新型骨質(zhì)疏松癥治療藥物唑來膦酸及其臨床地位

中圖分類號(hào)：R97

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：D

文章編號(hào)：1006-1533(2009)02-0088-02

骨質(zhì)疏松癥作為最常見的代謝性骨病，會(huì)使骨變得脆、弱，進(jìn)而提高骨折，尤其是椎骨、髖部、腕部、骨盆和上臂的骨折風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所估計(jì)，每2個(gè)50歲以上婦女中就將有1人在其余生中至少遭遇1次骨質(zhì)疏松性骨折，由此大大提高損傷率、病殘率甚至死亡率。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在全球影響到2億多人，而髖部骨折的后果要較其它位置的骨質(zhì)疏松性骨折更為嚴(yán)重。有統(tǒng)計(jì)表明，在曾發(fā)生過1次髖部骨折人群中，85%的人在6個(gè)月后仍需幫助才能行走，近20%個(gè)體在可行走前需更長(zhǎng)期護(hù)理；他們都還處于發(fā)生進(jìn)一步骨折的高風(fēng)險(xiǎn)中，且約1/4的50歲以上患者可能在此后1年內(nèi)死于骨折相關(guān)并發(fā)癥。

骨質(zhì)疏松癥也是影響老年男子健康的高發(fā)疾病，估計(jì)1/5的50歲以上男子會(huì)至少經(jīng)歷1次骨質(zhì)疏松性骨折，其中髖部骨折足可危及生命，不僅可使患者此后發(fā)病率和死亡率提高，且骨折后死亡率比女性還高：在同等年齡條件下，髖部骨折男子在骨折后6個(gè)月內(nèi)的死亡率幾乎是女性患者的2倍。盡管骨質(zhì)疏松癥后果嚴(yán)重，但其可以雙膦酸鹽類藥物等療法給予治療，由此有效減少骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1 藥物概況

雙膦酸鹽類藥物能通過改變破骨細(xì)胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨礦物密度，其中Novartis公司開發(fā)的唑來膦酸(zoledronic acid/Aclasta，Reclast)除可在給藥后迅速分布到骨組織之外，還因具對(duì)法呢基焦磷酸鹽合成酶的高度親和力及對(duì)骨礦物的強(qiáng)力親和性，表現(xiàn)出作用強(qiáng)、顯效快且作用時(shí)間長(zhǎng)的重要特性^[1]?；颊咭缽男允请p膦酸鹽類藥物治療成功的關(guān)鍵^[2]，但目前口服雙膦酸鹽類藥物治療的1年持續(xù)用藥率僅在18%～78%^[3]，故新近獲得歐美藥政當(dāng)局批準(zhǔn)的以一年1次不少于15 min 靜脈內(nèi)推注方式給藥的唑來膦酸，在確保依從性、由此減少骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)方面具有相當(dāng)優(yōu)勢(shì)。

唑來膦酸為5 mg/100 mL溶液制劑，2007年8月首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，目前在歐美的獲準(zhǔn)適應(yīng)證已擴(kuò)展到治療絕經(jīng)后婦女和處在骨折風(fēng)險(xiǎn)中的男子骨質(zhì)疏松癥，包括用于減少近期已發(fā)生過一次髖部骨折的絕經(jīng)后婦女和男子的新臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)。患者在接受唑來膦酸靜脈內(nèi)推注時(shí)應(yīng)適當(dāng)水化，尤其在當(dāng)其還聯(lián)用可能影響腎功能或引致脫水的藥物時(shí)更需如此。接受治療者也可按需服用鈣劑和維生素D。唑來膦酸用于老年或肝功能受損人群時(shí)不需劑量調(diào)整，但禁用于呈嚴(yán)重腎功能衰退(肌酸酐廓清率<4 mL/min)或伴低血鈣癥患者。

2 臨床研究

一項(xiàng)名為“唑來膦酸一年1次治療的健康預(yù)后和發(fā)生率降低關(guān)鍵性骨折試驗(yàn)(the Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial，HORIZON)”的重要研究^[4]提供了唑來膦酸用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的重要療效數(shù)據(jù)。該大型研究共包括7 765例平均年齡為73歲(65～89歲)、T得分≤-2.5或雖T得分≤-1.5，但曾發(fā)生椎骨骨折的絕經(jīng)后婦女，她們?cè)诿咳昭a(bǔ)充鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)上再經(jīng)隨機(jī)指定分別在第0、12和24個(gè)月時(shí)各接受1次唑來膦酸5 mg或安慰劑的治療。

研究的主要終點(diǎn)是3年間由臨床和X射線放射學(xué)圖像評(píng)價(jià)的新椎骨骨折和髖部骨折次數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸和安慰劑兩組在第1年、第2年和第3年底止的新形態(tài)學(xué)椎骨骨折發(fā)生率分別為1.5%∶3.7%、2.2%∶7.7%和3.3%∶10.9%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別是0.40、0.29和0.30，P均<0.001)。唑來膦酸和安慰劑兩組在3年間的髖部骨折發(fā)生率分別為1.4%和2.5%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.59，P=0.002)，即唑來膦酸治療3年間能較安慰劑減少骨質(zhì)疏松癥婦女70%的椎骨骨折和41%的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。

研究還發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸治療3年間顯著提高了受試者的髖部、腰椎和股骨頸處的骨礦物密度，具體數(shù)值分別是提高6.0%、6.7%和5.1%。研究結(jié)果還顯示，唑來膦酸治療可顯著降低非椎骨骨折、任何臨床骨折、多次椎骨骨折和身高降低的發(fā)生率。唑來膦酸的耐受性很好，其治療組患者在研究結(jié)束前中止治療的比例(16%)與安慰劑組相當(dāng)(15%)。

另一項(xiàng)在2 127例發(fā)生髖部骨折后拒絕繼續(xù)使用口服雙膦酸鹽類藥物的50歲以上男子(占全部受試者的24%)和女性患者中進(jìn)行的名為“再發(fā)生骨折試驗(yàn)(Recurrent Fracture Trial)”^[5]也表明，唑來膦酸一年1次給藥能夠提高骨礦物密度并降低新總骨折發(fā)生率和死亡率。

這項(xiàng)中值隨訪期為1.9年的研究結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑，唑來膦酸治療能顯著減少35%的新臨床骨折發(fā)生率(8.6%∶13.9%，P=0.001)，其中新椎骨和新非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)分別降低46%(1.7%∶3.8%，P=0.02)和27%(7.6%∶10.7%，P=0.03)。新髖部骨折發(fā)生率亦見下降(2.0%∶3.5%)，但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。唑來膦酸和安慰劑兩組的全原因死亡率分別為9.6%和13.3%(風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，P=0.01)，即唑來膦酸治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較接受安慰劑者減少28%。

3 副反應(yīng)和安全性

在HORIZON研究中，唑來膦酸的給藥后癥狀(發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛和關(guān)節(jié)痛)發(fā)生率較安慰劑組顯著更高，其中患者在接受該藥和安慰劑第1、2和3次靜脈內(nèi)推注后的副反應(yīng)發(fā)生率分別為31.6%∶6.2%、5.6%∶2.1%和2.8%∶1.1%，但這些癥狀通常發(fā)生于給藥后的3 d內(nèi)并大多會(huì)在隨后3～4 d內(nèi)自行緩解。唑來膦酸治療也與心房纖維性顫動(dòng)有關(guān)(1.3%，安慰劑組是0.5%)，且這些病例多發(fā)生在給藥30 d后。不過，在“再發(fā)生骨折試驗(yàn)”和其它唑來膦酸研究中，唑來膦酸和安慰劑兩組間的心房纖維性顫動(dòng)發(fā)生率卻無差異。

接受唑來膦酸治療者的腎功能改變更常見，但此現(xiàn)象呈一過性并在3年后與安慰劑組沒有差異。唑來膦酸和安慰劑兩組中因副反應(yīng)而中止治療患者比例沒有顯著差異(分別為2.1%和1.8%)。HORIZON研究還報(bào)告出現(xiàn)2例頜骨壞死病例，其中唑來膦酸和安慰劑兩組各有1例，但在“再發(fā)生骨折試驗(yàn)”中未見此類病例。

4 臨床地位

依從性是雙膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松癥臨床成功的關(guān)鍵。一項(xiàng)研究提示，口服雙膦酸鹽類藥物治療在1年后的患者依從性不到50%。為提高依從性，確保療效，制藥企業(yè)已開發(fā)出可每周甚至每月1次用藥的口服雙膦酸鹽類藥物給藥方案。靜脈內(nèi)推注給藥的唑來膦酸因能以一年1次頻率方便用藥，故有望獲得更好的依從性。唑來膦酸一年1次靜脈內(nèi)推注治療也已被臨床證實(shí)對(duì)降低椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)均高度有效，它尤其適用于不能耐受或不能依從口服雙膦酸鹽類藥物治療，包括存在明顯胃腸道副反應(yīng)、難以記住用藥時(shí)間、難以吞咽固體制劑和(或)不能在用藥后直立30～60 min的那些骨質(zhì)疏松癥人群。

唑來膦酸不僅是迄今世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的第一個(gè)和唯一一個(gè)一年1次用藥物，而且也是目前已獲歐美藥政當(dāng)局許可能在產(chǎn)品標(biāo)簽中標(biāo)明能夠提高所有骨質(zhì)疏松癥最常影響部位，包括髖部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等處骨強(qiáng)度，并減少這些部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防近期已發(fā)生過1次髖部骨折患者再發(fā)生新的臨床骨折的第一個(gè)骨質(zhì)疏松癥治療藥物。當(dāng)然，唑來膦酸治療也存在一些安全性顧慮，其中之一就是在HORIZON研究中意外發(fā)現(xiàn)它會(huì)顯著提高心房纖維性顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。需指出的是，唑來膦酸和心房纖維性顫動(dòng)間的因果關(guān)系目前并未得到臨床確認(rèn)，同時(shí)在唑來膦酸的其它主要研究中也未觀察到有此嚴(yán)重副反應(yīng)。唑來膦酸治療的另一潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)是頜骨壞死。后者作為一種罕見事件，在唑來膦酸用于惡性腫瘤人群(治療高血鈣癥等)時(shí)相對(duì)常見，但在用于治療骨質(zhì)疏松癥的兩項(xiàng)重要研究中卻未見此副反應(yīng)發(fā)生率提高。唑來膦酸治療還可致持續(xù)1～3 d的輕度流感樣癥狀。對(duì)此，可用對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)或布洛芬(ibuprofen)進(jìn)行對(duì)癥處理。

5 結(jié)語

總之，唑來膦酸一年1次靜脈內(nèi)推注給藥是一種安全、高效的骨質(zhì)疏松癥治療新選擇^[6]，將因給藥方案簡(jiǎn)便而受到廣大患者的歡迎，臨床應(yīng)用前景很好。另外，唑來膦酸亦已在歐美等世界主要國(guó)家獲準(zhǔn)單劑治療佩吉特氏骨疾，并在臨床研究中被證實(shí)其療效顯著優(yōu)于需每日服藥、連服6個(gè)月的口服雙膦酸鹽類藥物利塞膦酸鈉(risedronate sodium/Actonel)^[7]。佩吉特氏骨疾是第二常見代謝性骨病，它在全球影響到近400萬人。唑來膦酸也具用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥、治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的男、女骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防低骨質(zhì)人群骨質(zhì)丟失等用途的深厚潛力，有關(guān)臨床研究正在進(jìn)行之中。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期：2008-12-18)