全球２００８年批準(zhǔn)新藥及２００９年可望批準(zhǔn)的重要新藥（上）

中圖分類號(hào)：R97

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：D

文章編號(hào)：1006-1533(2009)02-0084-04

2008年，全球批準(zhǔn)新分子實(shí)體22個(gè)(見表1)，新生物制劑5個(gè)(見表2)，共27個(gè)新藥。其中，影響血液及造血系統(tǒng)藥物5個(gè)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物5個(gè)，抗感染藥3個(gè)，消化系統(tǒng)藥物3個(gè)，抗癌藥2個(gè)，心血管系統(tǒng)藥物2個(gè)，遺傳病治療藥2個(gè)，造影劑2個(gè)，泌尿系統(tǒng)藥物1個(gè)，外科用藥1個(gè)和眼科用藥1個(gè)。

1 抗腫瘤藥

1.1 地加瑞克(degarelix)注射劑

Ferring制藥公司產(chǎn)品(商品名：Tradename)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規(guī)格：地加瑞克80 mg/瓶和120 mg/瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對(duì)前列腺癌持續(xù)生長至關(guān)重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以往激素療法治療前列腺癌在降低睪酮濃度的初期會(huì)造成睪酮濃度激增，這種方法可暫時(shí)促進(jìn)腫瘤生長而不是抑制它，而地加瑞克則不會(huì)造成暫時(shí)性的睪酮濃度增加。

1.2 腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)

美國Antigenics公司產(chǎn)品(商品名：Oncophage)，俄羅斯批準(zhǔn)，用于治療中間復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的腎癌患者。Oncophage代表了治療中間復(fù)發(fā)危險(xiǎn)腎癌患者的重大進(jìn)步，是全球批準(zhǔn)的第一個(gè)個(gè)體化腎癌疫苗。

目前，對(duì)非轉(zhuǎn)移性腎癌的常規(guī)治療方法是切除患腎，隨后觀察。事實(shí)上，這些手術(shù)后患者常需預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。腎癌疫苗維特斯朋的獲準(zhǔn)上市意味著在腎癌的早期階段即可使用本品治療。

2 抗感染藥

2.1 依曲韋林(etravirine)片

Tibotec制藥公司開發(fā)的首個(gè)新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)抗HIV藥品(商品名：Intelence)，用于治療耐NNRTI和其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥的HIV成人感染患者。

依曲韋林是近10年來首個(gè)獲準(zhǔn)上市的新NNRTI，也是首個(gè)對(duì)攜帶抗NNRTI病毒患者顯示有抗病毒活性的NNRTI。依曲韋林能與逆轉(zhuǎn)錄酶直接結(jié)合，通過破壞該酶催化部位抑制RNA依賴性和DNA依賴性DNA聚合酶活性。依曲韋林不抑制人RNA聚合酶α、β和γ。本品應(yīng)與其它抗HIV藥物聯(lián)合用藥，患者在治療過程中可能發(fā)生對(duì)依曲韋林的耐藥性。

2.2 西他沙星水合物(sitafloxacin hydrate)片劑和細(xì)粒劑

第一-三共公司的廣譜抗生素，有50 mg片劑和10%細(xì)粒劑(商品名：Gracevit)，用于治療難治的嚴(yán)重細(xì)菌感染。

西他沙星系新型N-1-氟環(huán)丙基喹諾酮類化合物，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厭氧菌(包括脆弱擬桿菌)以及支原體、衣原體等均具較強(qiáng)的抗菌活性。西他沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一順式(1R，5R)-2-氟環(huán)丙胺基團(tuán)，這使其顯示良好的藥動(dòng)學(xué)特性，且可減少不良反應(yīng)。

對(duì)西他沙星體外抗菌活性的研究表明，它具廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽性菌以及許多臨床常見耐氟喹諾酮菌株也有良好殺菌作用。本品口服吸收好，生物利用度大于70%，組織分布廣，在除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等細(xì)菌感染的重要藥物。

2.3 頭孢托羅(Ceftobiprole)凍干粉針

Basilea制藥公司的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)廣譜抗生素(商品名：Zeftera)，用于治療包括糖尿病足在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

頭孢特羅上市是包括抗由MRSA在內(nèi)的潛在致死菌引起感染治療領(lǐng)域的一大重要進(jìn)步。本品說明書提示，頭孢托羅是一新型廣譜抗生素，在檢測出引起感染的確切細(xì)菌前即可作為一線治療藥使用。

頭孢托羅被專門設(shè)計(jì)成能與許多革蘭陽性球菌上的耐青霉素靶點(diǎn)結(jié)合的藥物。頭孢托羅為靜脈注射劑，對(duì)許多常致社區(qū)和醫(yī)院感染的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣譜抗菌活性。

3 心血管藥物

3.1 復(fù)方煙酸/拉羅皮蘭(laropiprant)控釋片

默沙東公司的復(fù)方煙酸/拉羅皮蘭控釋片1 g/ 20 mg(商品名：Tredaptive)，用于改善血脂紊亂和原發(fā)性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯濃度。本品為雙層片：上層為含拉羅皮蘭的速釋層，下層為煙酸控釋層。

Tredaptive含有煙酸和抑制潮紅的藥拉羅皮蘭。對(duì)4 700多例患者進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示，本品降低LDL-C、升高HDL-C，還可降低甘油三酯的濃度。高LDL-C、低HDL-C和高甘油三酯濃度都是心臟病發(fā)作和休克的危險(xiǎn)因素。

3.2 丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)靜脈注射用乳劑

Medicines公司產(chǎn)品(商品名：Cleviprex)，用于降低不宜口服治療的高血壓。

丁酸氯維地平靜脈注射用乳劑系新型靜脈注射用抗高血壓藥品，為重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生提供了一種快速、精確控制血壓的新手段。新近臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，血壓緊急升高和不良后果之間存在著重要的相關(guān)性。

Cleviprex起效快，作用消除也快，故便于精確控制血壓。與目前許多經(jīng)腎和(或)肝代謝的靜脈注射抗高血壓藥不同，Cleviprex在血液和組織中代謝，不會(huì)在體內(nèi)蓄積。

4 影響血液及造血系統(tǒng)的藥物

4.1 利伐沙班(rivaroxaban)片

拜耳公司產(chǎn)品(商品名：Xarelto)，一日1次口服1片預(yù)防選擇性髖或膝全置換術(shù)患者靜脈栓塞發(fā)生。

利伐沙班是新一類口服抗凝藥中的第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的藥物，臨床研究顯示療效優(yōu)于常規(guī)治療藥依諾肝素。據(jù)預(yù)測，本品未來的年銷售額峰值可達(dá)20億美元。

4.2 艾曲波帕(eltrombopag)片

葛蘭素史克公司產(chǎn)品(商品名：Promacta)，用于經(jīng)用皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或脾切除術(shù)治療無效的慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。

艾曲波帕是首個(gè)獲準(zhǔn)治療成人慢性ITP患者的口服非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑。臨床前和臨床研究顯示，本品可刺激升高血小板的骨髓巨核細(xì)胞的增生和分化。

艾曲波帕還在進(jìn)行治療丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板減少癥和腫瘤相關(guān)血小板減少癥的研究。

4.3 達(dá)比加群(dabigatran etexilate)膠囊

勃林格殷格翰公司的新型口服凝血酶直接抑制劑(商品名：Pradaxa)，率先在德國和英國銷售。劑量規(guī)格：達(dá)比加群75 mg/粒、110 mg/粒和150 mg/粒。本品獲準(zhǔn)用于預(yù)防選擇性全髖或全膝置換手術(shù)成人患者的靜脈血栓。

達(dá)比加群通過選擇性地抑制凝血酶來防止血栓形成，具有起效快和抗凝血作用可預(yù)測而不需監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)。本品與食物無相互作用，與其它藥物的相互作用發(fā)生率低。

4.4 普樂沙福(plerixafor)注射液

Genzyme公司產(chǎn)品(商品名：Mozobil)，與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)合用可促進(jìn)非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)入血流，以供收集、隨后自體移植。劑量規(guī)格：普樂沙福20 mg/mL。

普樂沙福系新型小分子CXCR4趨化因子受體拮抗劑。多項(xiàng)早期研究顯示，本品可快速有效地增加NHL和MM患者血液循環(huán)中的干細(xì)胞數(shù)。普樂沙福是需干細(xì)胞移植的某些類型癌癥治療領(lǐng)域的一大進(jìn)展。由于本品有益于患者、醫(yī)生和移植中心，故將成為干細(xì)胞移植治療方案的組成部分。

普樂沙福調(diào)動(dòng)造血干細(xì)胞從骨髓進(jìn)入血流，可用于需干細(xì)胞移植的某些類型癌癥患者移植。以往，移植前患者需接受處方藥的化療和(或)生長因子類藥物來幫助調(diào)動(dòng)造血干細(xì)胞進(jìn)入血流。

Mozobil除有益于NHL和MM患者造血干細(xì)胞調(diào)動(dòng)外，還可減少行單采術(shù)的天數(shù)，向移植中心提供可預(yù)測的結(jié)果和更有效地利用單采術(shù)中心。Mozobil還可減少原先單用G-CSF不能調(diào)動(dòng)足夠干細(xì)胞數(shù)的患者人數(shù)。

4.5 羅米司亭(romiplostim)凍干粉針

安進(jìn)公司產(chǎn)品(商品名：Nplate)，是首個(gè)治療脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板減少性紫癜(ITP)成人患者的血小板生成藥。Nplate是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)肽體(peptibody)蛋白，能通過升高和維持血小板水平發(fā)揮作用，開創(chuàng)了長期治療此種慢性疾病的新途徑。

羅米司亭是經(jīng)采用肽和抗體為原料，通過新型生物融合技術(shù)制成的蛋白類藥物，其作用與體內(nèi)自身蛋白血小板生成素(TPO)相似。羅米司亭能興奮TPO受體，后者對(duì)產(chǎn)生血小板的骨髓細(xì)胞的生長和成熟非常重要。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

5.1 他噴他多(tapentadol)速釋片

強(qiáng)生藥物研究與開發(fā)公司產(chǎn)品(商品名：TBA)，用于解除成人中度至嚴(yán)重急性疼痛。他噴他多系中樞作用的口服鎮(zhèn)痛藥，通過激動(dòng)μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取兩種作用機(jī)制發(fā)揮療效。劑量規(guī)格：他噴他多50 mg/片、75 mg/片和100 mg/片。

μ型阿片受體激動(dòng)劑可結(jié)合于并激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ型阿片受體，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接收區(qū)的活動(dòng)。去甲腎上腺素再攝取抑制劑則可通過抑制去甲腎上腺素被再吸收入神經(jīng)細(xì)胞來增加腦內(nèi)的去甲腎上腺素濃度。這兩種化合物均具有鎮(zhèn)痛作用。

他噴他多的藥理作用與曲馬多相似，但后者是含左旋、右旋異構(gòu)體的消旋體，激動(dòng)μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再吸收作用分別源自曲馬多的不同異構(gòu)體及其代謝產(chǎn)物。而他噴他多激動(dòng)μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再吸收作用則都源自同一分子構(gòu)型且不需經(jīng)過中間代謝途徑，故其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于曲馬多。

5.2 拉考沙胺(lacosamide)片/糖漿/供配制輸液用濃縮液

UCB公司產(chǎn)品(商品名：Vimpat)，用于輔助治療≥16歲有或無繼發(fā)性癲癇大發(fā)作患者的癲癇部分發(fā)作。Vimpat有3種劑型：口服片(50 mg/片、100 mg/片、150 mg/片和200 mg/片)、糖漿(15 mg/mL)和供配制輸液用濃縮液(10 mg/mL)，當(dāng)患者不宜口服時(shí)可采用靜脈滴注給藥。

拉考沙胺是近3年來批準(zhǔn)的首個(gè)治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥，為未獲控制的癲癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。拉考沙胺的作用模式不同于目前其它所有已市售的抗癲癇藥：本品調(diào)節(jié)鈉通道活性，而其它市售抗癲癇藥則是阻滯鈉通道。鈉通道在調(diào)節(jié)有助于神經(jīng)細(xì)胞通訊的神經(jīng)系統(tǒng)活性方面起著至關(guān)重要的作用。鈉通道活性異常高可引起癲癇發(fā)作。拉考沙胺的作用模式被認(rèn)為是減少鈉通道的過高活性，由此最終控制癲癇發(fā)作。臨床前研究還顯示，拉考沙胺會(huì)與虛脫反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(CRMP-2，主要分布在控制神經(jīng)元分化和軸索過度生長的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的磷蛋白)結(jié)合。拉考沙胺與CRMP-2間相互作用的性質(zhì)尚不完全清晰。拉考沙胺是唯一與CRMP-2有相互作用的抗癲癇藥。

5.3 琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate)口服控釋片

惠氏制藥公司產(chǎn)品，系一日1次用的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴(yán)重抑郁(MDD)。

Pristiq是鹽酸文拉法辛(商品名：Effexor XR)的主要活性代謝物，不通過CYP 2D6途徑代謝，這有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯(lián)合用藥。Effexor XR也是惠氏公司產(chǎn)品，曾是美國FDA批準(zhǔn)治療MDD的首個(gè)SNRI，是目前全球處方用藥最廣泛的抗抑郁藥。據(jù)預(yù)測，琥珀酸去甲文拉法辛2010年的年銷售額可達(dá)12億～15億美元。

Pristiq獲準(zhǔn)用藥方案為一日1次口服50 mg，醫(yī)生可以此固定推薦劑量治療患者，而不需逐漸調(diào)節(jié)用藥劑量。2007年7月，美國FDA還曾對(duì)惠氏公司發(fā)出了Pristiq治療婦女絕經(jīng)引起的中度至嚴(yán)重血管舒縮癥狀(如熱潮紅和夜盜汗等)的可批準(zhǔn)函。

5.4 磷丙泊福鈉(fospropofol disodium)注射液

Eisa公司產(chǎn)品(商品名：Lusedra)，用于正在診斷或治療的成人在監(jiān)控下靜脈注射麻醉。劑量規(guī)格：磷丙泊福鈉35 mg/mL、30 mL/瓶。

磷丙泊福鈉注射劑系丙泊酚的水溶性專利前體藥物，靜脈注射后在體內(nèi)經(jīng)堿性硫酸酯酶作用轉(zhuǎn)換成丙泊酚(1.86mg磷丙泊福鈉產(chǎn)生1 mg丙泊酚)。美國FDA要求，使用Lusedra的醫(yī)務(wù)人員需接受過全身麻醉培訓(xùn)，所有用藥患者在用藥期間需處于持續(xù)監(jiān)控之中。

5.5 舒更葡糖(sugammadex)注射液

先靈葆雅公司產(chǎn)品(商品名：Bridion)，系首個(gè)和迄今唯一一個(gè)選擇性松弛劑結(jié)合劑(selective relaxant binding agent)，是麻醉藥領(lǐng)域20年來取得的第一個(gè)重大進(jìn)步。Bridion適用于逆轉(zhuǎn)常規(guī)使用的神經(jīng)肌肉阻斷藥羅庫溴銨或維庫溴銨作用，可立即逆轉(zhuǎn)成人使用的羅庫溴銨、常規(guī)逆轉(zhuǎn)兒童和青少年(2～17歲)使用的羅庫溴銨的作用。

舒更葡糖系環(huán)糊精的化學(xué)修飾物，以全新方式發(fā)揮作用：包裹肌肉松弛藥分子而使之無效。本品被專門設(shè)計(jì)成能在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)全身麻醉時(shí)由羅庫溴銨或維庫溴銨誘導(dǎo)的中度和深度肌肉松弛作用。Bridion起效快，除常規(guī)逆轉(zhuǎn)麻醉作用外，還可用于需立即逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨作用的關(guān)鍵時(shí)刻。在臨床研究中，Bridion逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨作用的平均時(shí)間約為3 min。

(收稿日期：2009-01-05)