ＨＢＶ感染合并原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀及思考

太永日　吳春華

[摘要]原發(fā)性肝癌治療效果差。原發(fā)性肝癌的治療上關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,爭(zhēng)取手術(shù)治療為主,結(jié)合化療和栓塞治療,要重視抗病毒治療,提高治愈率。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎病毒(HBV);原發(fā)性肝癌;治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]1004-8650(2009)10-148-03

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤,預(yù)后較差,是世界上流行率最高的10種惡性腫瘤之一,每年約發(fā)病26萬(wàn)例(占惡性腫瘤的4%),其中42.5%發(fā)生在中國(guó)[1]。其治療方法很多,但療效理想的很少。

1 癌的病因

1.1 肝炎病毒

肝炎病毒可能為肝癌的主要病因。原發(fā)性肝癌常發(fā)生在HBV流行區(qū)。晚近資料表明,發(fā)展中國(guó)家肝癌患者的血清HBsAg陽(yáng)性率大于50%,中國(guó)肝癌病例90%以上感染過(guò)HBV[1,2],HBV-DNA滴度在基線(xiàn)水平與HCC發(fā)生率之間呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系。HBV-DNA水平達(dá)104-105/ml以上者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)比高達(dá)2.6[2]。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為肝細(xì)胞不典型增生是一種癌前病變。我國(guó)肝癌病理協(xié)作組研究表明,肝癌病人HBsAg陽(yáng)性組肝細(xì)胞不典型增生率為33.7%,陰性組為19.8%(P<0.01)[1,3]。

1.2 遺傳因素

肝癌的發(fā)病存在地區(qū)性、種族性、家族性、性別等特點(diǎn)。我國(guó)肝癌地區(qū)分布,沿海高于內(nèi)地;東南和東北部高于西北、華北和西南部,男性高于女性。

1.3 環(huán)境因素

大量流行病學(xué)核實(shí)驗(yàn)研究表明,HBV感染與水污染、酗酒、吸煙、亞硝胺、口服避孕藥、微量元素等有協(xié)同致癌作用。

目前認(rèn)為肝癌發(fā)病主要以病毒因素和環(huán)境因素為主。移民流行病學(xué)提示,肝癌的環(huán)境因素遠(yuǎn)較遺傳因素重要。無(wú)論非洲黑人遷移到美國(guó),還是中國(guó)人移居美國(guó)或新加坡,第二代或以后的幾代人肝癌的發(fā)病率均低于第一代,低于遷居前出生地居民的發(fā)病率。

2 HBV致癌機(jī)理

國(guó)內(nèi)顧健人提出兩種可能的假說(shuō)[1,4]:①HBV宮內(nèi)感染,以后暴露于化學(xué)致癌物。實(shí)驗(yàn)證明,HBsAg陽(yáng)性母親的胎肝中存在HBV-DNA整合(約占5%),提示胎兒不僅能感染HBV,而且肝細(xì)胞已有損傷,推測(cè)某些原癌基因有可能被激活,使細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性遭到破壞,同時(shí)對(duì)化學(xué)致癌物敏感。以后若接觸化學(xué)致癌物(取決于計(jì)量和時(shí)間),可引起另一些基因激活,最終導(dǎo)致癌變。②幼年期接觸大量化學(xué)致癌物,以后再發(fā)生HBV感染。這種模式接近于經(jīng)典的化學(xué)致癌物啟始和促進(jìn)的“兩期模式”?；瘜W(xué)致癌物引起原癌基因的突變和激活,以后HBV感染引起肝細(xì)胞增生,類(lèi)似于促癌過(guò)程,是突變細(xì)胞經(jīng)過(guò)優(yōu)化選擇而擴(kuò)增成癌灶。

3 原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀

3.1 肝癌的外科治療

肝部分切除仍是目前唯一可以治愈原發(fā)性肝細(xì)胞癌的方法,包括根治性肝切除術(shù)和姑息性肝部分切除。門(mén)靜脈和腔靜脈癌栓的取栓,合并膽管癌栓的切除和取拴加上肝部分切除術(shù)或術(shù)中進(jìn)行肝動(dòng)脈插管化療、冷凍或射頻治療,術(shù)前門(mén)靜脈栓塞術(shù)(PVE),二期手術(shù)切除肝癌等。近年來(lái)對(duì)單發(fā)癌灶,但無(wú)法切除,或癌灶在5個(gè)以?xún)?nèi),單個(gè)腫瘤直徑小于5cm,肝硬化嚴(yán)重,全肝體積明顯縮小者,進(jìn)行局部消融(射頻、冷凍及微波)治療,與肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合治療不斷可以提高效果,而且彌補(bǔ)了各自的不足。此外,符合意大利MIian標(biāo)準(zhǔn)[3]或美國(guó)舊金山大學(xué)UCSF標(biāo)準(zhǔn)[4]的肝癌病人可進(jìn)行肝移植術(shù)。另外,無(wú)法做手術(shù)或肝移植的病人,如無(wú)心、肺、腎等臟器器質(zhì)性病變,肝功能A級(jí)或B級(jí),體積小于全肝50%,健側(cè)肝內(nèi)無(wú)癌栓,或雖有癌栓,但門(mén)靜脈仍有血流通過(guò),肝內(nèi)外膽管無(wú)癌栓者可進(jìn)行肝動(dòng)脈化療(HACE);一般狀態(tài)較好,無(wú)心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變,肝功能明顯損害,不能做肝切除術(shù),單個(gè)瘤直徑小于3cm,肝切除后近期復(fù)發(fā)的可做X刀或Y刀。隨著治療方法和水平的提高,大約1/4的病人有望存活5年以上。盡管如此,大多數(shù)病人入院時(shí)仍已失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì),爭(zhēng)取選擇其他綜合治療方法是改善病人生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間的關(guān)鍵。

3.2 肝癌的內(nèi)科治療

目前手術(shù)治療在早期中期肝癌的治療中仍占主要地位,但由于其適應(yīng)證選擇嚴(yán)格,技術(shù)要求高,費(fèi)用多,手術(shù)成功率及遠(yuǎn)期存活率不高,而且,大多數(shù)肝癌患者就診時(shí)已失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì),對(duì)這些不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者,內(nèi)科綜合治療是最主要的治療方法。由于患者的一般體力較差,對(duì)介入治療的反應(yīng)耐受性差,化療藥物的作用容易引起免疫功能下降、骨髓抑制、肝腎功能損傷,屬于:“攻邪而傷正”。因此,中西醫(yī)辯證配合中藥治療,對(duì)提高肝癌的總體療效是不可缺少的[5]。

3.3 肝癌治療中的抗病毒治療

肝炎病毒感染是原發(fā)性肝癌的最主要的病因。HBV與肝癌存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。Muir估計(jì)HBsAg攜帶者,發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性至少大100倍。全國(guó)肝癌病例協(xié)作組用地衣紅染色檢測(cè)764例肝癌標(biāo)本,癌旁肝組織HBsAg陽(yáng)性率為80.2%,顯著高于對(duì)照組4.7%(P<0.01),提示我國(guó)肝癌發(fā)病與HBV密切相關(guān)。HBV可以在肝臟長(zhǎng)期保持“沉默”的情況下引起HCC;這提示對(duì)HBV-DNA高水平的病毒攜帶者應(yīng)當(dāng)給予抗病毒治療,不論其ALT狀態(tài)如何[6]。肝癌不是獨(dú)立的疾病,是病毒性肝炎發(fā)展到一定階段后的臨床特殊類(lèi)型。但目前普遍存在肝癌的治療上忽視最主要的病因及啟動(dòng)因素,這是HBV抗病毒治療范圍中的一個(gè)認(rèn)識(shí)誤區(qū)。對(duì)HBV的抗病毒治療,有人把目前對(duì)肝癌的非手術(shù)治療歸納為:①支持療法;②免疫療法;③化學(xué)治療;④放射治療;⑤肝動(dòng)脈化療和栓塞治療。慢性乙型肝炎治療的目的是明確的,就是要永久的抑制或清除乙肝病毒,原發(fā)性肝癌抗病毒治療是慢性乙型肝炎抗病毒治療的延續(xù),是阻斷肝炎、肝癌發(fā)展的必要手段。在病毒性肝炎慢性化的情況下,抗病毒治療可有效的預(yù)防HCC發(fā)生或至少降低HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。干擾素和核苷類(lèi)似物是目前國(guó)際上公認(rèn)的抗HBV藥物,核苷類(lèi)似物類(lèi)抗病毒藥具有HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率較高,副作用低,適應(yīng)證廣等特點(diǎn),更適合應(yīng)用于合并肝硬化或化療后白細(xì)胞低下的肝癌病人的抗病毒治療。

總而言之,原發(fā)性肝癌是HBV感染的臨床特殊表現(xiàn),治療上關(guān)鍵在于,貫徹”三早原則“,即早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,爭(zhēng)取手術(shù)治療為主,結(jié)合化療和栓塞治療,不能忽視抗病毒治療的重要性,實(shí)現(xiàn)“因果同治”,提高肝癌的治療效果。

參考文獻(xiàn):

[1] 池肇春,葉維法.新編使用肝病學(xué).中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,1994,2,386.

[2] Chen CJ,Yang HI,Su j,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA.2006,295:65-73.

[3] Mazzaferro V,Regalia E,Doci R,et al.Liver transplantion for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med,1996,334(11):693-699.

[4] Yal F Y,Ferrell I,Bass N M,et al.Liver transplantion for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor sise limits does not adversely impact survival[J]. Hepatology,2001,33(6):1394-1403.

[5] 李金昌,梁洪江,嵇玉峰等.晚期原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結(jié)合姑息治療療效觀(guān)察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(1):30.

[6] Lok AS.HBV treatment stragegies should based on published data.AGA perspectives,2006,2:4,12.

(收稿日期2009-06-27)