急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及治療的研究現(xiàn)狀

欒 靜 韓樹海

[摘要] 急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)一直是基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn),深入研究AP的發(fā)病機(jī)制,認(rèn)識參與其復(fù)雜病變進(jìn)程的各個因素,不斷提高該病的治療效果極為重要。本文就AP的發(fā)病機(jī)制、臨床治療方法的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 胰腺炎;發(fā)病機(jī)制;治療方法

[中圖分類號] R657.5+1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1004-8650(2009)12-104-02

急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是最常見的急腹癥之一,病情兇險,病死率一直居高不下,且發(fā)病機(jī)制始終未明確,因而尚無特別有效的藥物和治療手段[1、2]。隨著對其發(fā)病機(jī)制的不斷研究,AP的臨床治療得以推進(jìn)。

1胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

1.1傳統(tǒng)的胰酶自身消化理論

“自身消化學(xué)說”是人們對急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的初步認(rèn)識。其主要機(jī)制為:(1)各種病因?qū)е乱认傧倥輧?nèi)酶原如胰蛋白酶原、糜蛋白酶原及前磷脂酶等的激活,發(fā)生胰腺自身消化的連鎖反應(yīng);(2)胰腺導(dǎo)管內(nèi)通透性增加,使活性胰酶滲入胰腺組織,并刺激Oddi括約肌產(chǎn)生痙攣,加重胰腺炎癥,造成胰腺實(shí)質(zhì)及鄰近組織的病變。細(xì)胞的損傷和壞死又促進(jìn)消化酶釋出,形成惡性循環(huán)。各種消化酶、壞死產(chǎn)物又可通過血液循環(huán)和淋巴管途徑,輸送到全身,引起多臟器的損害。

1.2腸道細(xì)菌易位

腸道細(xì)菌易位是AP感染的主要原因之一,而感染是影響 AP 疾病嚴(yán)重程度甚至病死率的重要因素。發(fā)生AP后,腸道細(xì)菌易于穿越黏膜屏障進(jìn)入組織而發(fā)生定植并刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子,引起循環(huán)中第二次細(xì)胞因子高峰,從而過度激活中性粒細(xì)胞,引發(fā)多臟器損傷。

1.3細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的釋放

細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)與靶細(xì)胞之間具有多相性和網(wǎng)絡(luò)性的特點(diǎn),構(gòu)成一個細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)和控制著免疫應(yīng)答過程。當(dāng)機(jī)體受到一定程度的物理、化學(xué)和微生物等損害性侵襲時,將引起機(jī)體的應(yīng)激性反應(yīng),可以直接或間接通過釋放干擾素、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)等刺激巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),引發(fā)免疫應(yīng)答,最終導(dǎo)致瀑布樣炎性損害。

1.4胰腺微循環(huán)障礙

近年來,胰腺炎早期微循環(huán)障礙所致的胰腺持續(xù)性損害,越發(fā)受到人們的重視,雖然急性胰腺炎的病理生理機(jī)制尚未明確,但發(fā)病過程中胰腺微循環(huán)改變是可以肯定的。微循環(huán)異常主要表現(xiàn)在缺血而造成的血管收縮、小葉內(nèi)微動脈痙攣栓塞、缺血再灌注損傷及靜脈回流受阻血流速度減慢。其它因素還包括血液濃縮、血液高凝狀態(tài)及微血管的通透性的增加、白細(xì)胞在毛細(xì)血管后小靜脈壁上粘附及大量血管性物質(zhì)如緩激肽的釋放等 [3]。對于胰腺微循環(huán)改變的深入了解將引領(lǐng)人們走向AP治療的新領(lǐng)域。

2非手術(shù)治療

近年來的研究表明,不僅胰酶的自身消化參與了急性胰腺炎的發(fā)病, 且微循環(huán)障礙和炎性介質(zhì)的釋放也參與了急性胰腺炎的發(fā)病,而且后者是造成重癥急性胰腺炎內(nèi)環(huán)境紊亂和器官功能衰竭的主要因素。因此,糾正內(nèi)環(huán)境紊亂和糾正器官功能損害是非手術(shù)治療的關(guān)鍵[4、5]。

2.1抑制胰酶活性藥物的應(yīng)用

目前應(yīng)用于臨床的主要有5- FU可抑抑制胰蛋白酶的合成,有助于血尿淀粉酶下降及癥狀緩解; 加貝酯是一種合成胰酶抑制劑, 對胰蛋白酶、緩激肽、纖維蛋白溶酶、磷酯酶A2等多種酶具有抑制作用,并可抑制氧自由基,松馳Oddi 括約肌。烏司他丁對胰蛋白酶、α- 糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等有抑制作用,具有穩(wěn)定溶酶體膜,清除氧自由基等作用。

2.2抗生素的應(yīng)用

對于輕癥非膽源性急性胰腺炎不推薦常規(guī)使用抗生素。對于膽源性輕癥急性胰腺炎,或重癥急性胰腺炎應(yīng)常規(guī)使用抗生素。胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌等腸道常駐菌。抗生素的應(yīng)用應(yīng)遵循抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、有效通過血胰屏障三大原則。故推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮類藥物為一線用藥,療效不佳時改用伊木匹能或根據(jù)藥敏結(jié)果,療程一般為7～14d,特殊情況下可延長應(yīng)用。且要注意胰外器官繼發(fā)細(xì)菌感染及真菌感染的診斷,并根據(jù)藥敏給藥。

2.3阻斷細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的惡性循環(huán),爭取第一期治愈胰腺炎

血管活化因子拮抗劑的應(yīng)用已被醫(yī)務(wù)人員熟知。近年來血液濾過及腹腔灌洗已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn),其對阻止病情發(fā)展,減少并發(fā)癥,降低病死率具有重要意義。方法為經(jīng)臍下作小切口,向上腹部和盆腔分別置入進(jìn)水管和出水管,用平衡液灌注。腹腔灌洗要求:(1)應(yīng)在確診48h內(nèi)進(jìn)行;(2)灌洗要充分,沖洗凈腹腔內(nèi)的滲出液及壞死組織碎屑;(3)灌洗時間一般不少于5天。

2.4麻醉與AP的治療

AP患者有劇烈的內(nèi)臟疼痛,與胰蛋白酶的激活和組織壞死后炎性介質(zhì)釋放在局部發(fā)揮作用有關(guān)[6]。這些炎性介質(zhì)加重炎癥反應(yīng),能直接刺激腹腔神經(jīng)叢( T5-T9),引起內(nèi)臟疼痛,為此臨床上廣泛使用非甾體類抗炎藥和中樞鎮(zhèn)痛藥。

近來有研究報道,硬膜外麻醉對于急性胰腺炎的治療具有極積作用。人們一直認(rèn)為硬膜外麻醉只可迅速緩解疼痛減少對阿片制劑的依賴性,并預(yù)防腸梗阻特別是低位腸梗阻的發(fā)生。近期有文獻(xiàn)報道提及硬膜外麻醉通過對交感神經(jīng)的阻滯而增加靜脈血管的容量及動脈血管的血流量,改善由AP引起的胰腺灌注不足,從而減輕代謝性酸中毒并降低組織破壞[7]。

除上述所陳述的治療方法外,禁食及胃腸減壓、早期的液體復(fù)蘇糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡、合理的營養(yǎng)支持及中藥治療等治療手段在AP的治療過程中也占有重要地位。

3手術(shù)治療

90年代中后期提出了“個體化治療”和“延期手術(shù)”,人們逐漸認(rèn)識到早期手術(shù)并不能有效降低壞死性胰腺炎的死亡率,反而使病情復(fù)雜化、增加感染機(jī)會、 延長病程和增加治療費(fèi)用,選擇適當(dāng)?shù)牟∪俗魍饪剖中g(shù)治療更為重要。因此凡滿足以下手術(shù)指征者可進(jìn)行手術(shù)治療:

(1)凡伴有膽道梗阻并經(jīng)影像學(xué)檢查確診者;(2)嚴(yán)重彌漫性腹膜炎,伴全身嚴(yán)重感染及血性腹水;(3)壞死性胰腺炎合并感染,經(jīng) CT檢查或細(xì)胞穿刺,找細(xì)菌者;(4)發(fā)生多器官功能衰竭(ARDS);(5)過去非手術(shù)治療不夠合理,經(jīng)24h加強(qiáng)治療病情繼續(xù)惡化者;(6)正規(guī)非手術(shù)治療已超過24h病情無好轉(zhuǎn)。

手術(shù)的原則是[8]:(1)盡量保存有活力的胰腺組織;(2)既要盡量清除胰腺和胰外壞死組織,又要盡量減少術(shù)中和術(shù)后出血;(3)要保證術(shù)后腹膜后壞死組織和滲出最大限度的排出和引流。

傳統(tǒng)的手術(shù)途徑大致可分3種主要方法:(1)開腹清除壞死組織聯(lián)合傳統(tǒng)導(dǎo)管引流;(2)開腹清除壞死組織聯(lián)合閉式腹膜后持續(xù)灌洗;(3)開腹清除壞死組織,計劃性再手術(shù),根據(jù)需要選擇延期縫合、引流方式和再次剖腹[9、10]?；谏鲜?種方法上,有多種技術(shù)上的改良方法的報道。但是傳統(tǒng)開腹入路在術(shù)后很易引起大量出血、胰漏、大腸缺血壞死并易使屏障破壞導(dǎo)致感染擴(kuò)散而增加并發(fā)癥和死亡率。而哪一種開腹方法較好亦不清楚。

近年,通過微創(chuàng)技術(shù)來清除壞死組織能夠提供一個兩全其美的方法。以往由于胰腺解剖位置和毗鄰關(guān)系的復(fù)雜性,開腹手術(shù)所造成的負(fù)損傷以通過微創(chuàng)手術(shù)得到改善,因此微創(chuàng)技術(shù)在胰腺科中的應(yīng)用也受到重視,并已有初步成效[11]。

4結(jié)語

綜上所述,AP是由多種因素參與的復(fù)雜的病理生理過程,各因素之間既相互獨(dú)立又相互滲透,共同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。而急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制一直未明確,因此并沒有可以治愈療法。對于AP微循環(huán)變化的深入研究為胰腺炎的治療提供了新的契機(jī)。改善胰腺的微循環(huán),必將大大提高AP的治療效果,使急性胰腺炎的治療進(jìn)入新階段。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Vona-Davis LC,McFadden DW.NPY family of hormones:clinical relevance and potential use in gastrointestinal disease.Curr Top Med Chem,2007,7(17):1710-1720.

[2]Zhang XP,Shi Y,Zhang L.Progress in the study of therapeutic effects of traditional Chinese medicine and extracts in treating severe acute pancreatitis.JOP,2007,8(6):704-714.

[3]張彥。早期急性胰腺炎患者胰腺微循環(huán)紊亂的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制[J].山東醫(yī)藥,2009,49(27):02.

[4]李寶華, 花天放, 裘正軍, 等。 急性出血性壞死性胰腺炎治療的研究[J] ,中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 1994, 11 (1) : 23 .

[5]徐克成, 江石湖. 消化病現(xiàn)代治療[M] . 上海: 上海科技教育出版社, 2001: 5662579 .

[6]Bernhardt A , Kortgen A , Niesel HC , et al . Using epidural anes2 thesia in patient s wit h acute pancreatitis2prospective study of 121 patient s [J ] . Anaest hesiol Reanim , 2002 , 27 (1) : 16 - 22.

[7] Alp Demirag,CatherineMPastor,PhilippeMore,NilgunGuvener,et al. Epidural anaesthesia restores pancreatic microcirculation and decreases the severity of acute pancreatitis[J].World Journal of Gastronenterology,2006,12(6):915-920.

[8]雷若慶,張圣道. 胰腺壞死感染的手術(shù)指征、 時機(jī)和方式選擇[J] .中國實(shí)用外科雜志,2003 ,23 (9) :518 - 520.

[9]Sarr MG, Nagorney DM, Mucha P J r, et al . Acute necr otizing pancreatitis : management by p lanned, staged pancreatic necrosect omy/debridement and delayed p rimary wound cl osure ove

drains . Br J Surg, 1991, 78: 576 - 581.

[10] Branum G, Galloway J, HirchowitzW, et al . Pancreatic necrosis :

results of necr osectomy, packing, and ultimate closure over drains .

[11] 劉允怡,賴俊雄,劉曉欣,急性胰腺炎的治療展望,中國微創(chuàng)外科學(xué)雜志,2009(9):4.

[12] Okabayashi T,Nishimori I,Kobayashi M,et al,Xanthogranulomatous pancreatic abscess secomdary to acute pancreatitis:two case reports[J].Hepatogastroenterology,2007,54(78):1648-1651.Ann Surg, 1998, 227 (6) : 870 - 877.

(收稿日期:2009-10-4)