缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展

，

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)2007級博士研究生，北京 100029；延邊大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

缺血性腦血管病(ICVD)，是指腦的主要供血動脈發(fā)生狹窄或閉塞，引起相應(yīng)部位腦組織的缺血或壞死，發(fā)病率高，危害性大[1-4]。近年來，不僅西醫(yī)對ICVD進(jìn)行著更深入的研究，而且中醫(yī)也在病因病機(jī)、診斷和治療等方面進(jìn)行更完善的研究。現(xiàn)就對其發(fā)病機(jī)制作一簡要概述。

1 病理變化

腦的耗氧量約為總耗氧量的20%,故腦組織缺血缺氧是ICVD的根本機(jī)制。腦組織缺血缺氧將會引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死、凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞腫脹、增生等一系列繼發(fā)反應(yīng)。腦血流阻斷1 min后神經(jīng)元活動停止，缺血缺氧4 min即可造成神經(jīng)元死亡。腦缺血的程度不同而神經(jīng)元損傷的程度也不同。腦神經(jīng)元損傷導(dǎo)致局部腦組織及其功能的損害。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 氧自由基損傷 腦缺血時氧供應(yīng)下降和ATP減少,導(dǎo)致過氧化氫、羥自由基以及起主要作用的過氧化物等氧自由基的過度產(chǎn)生[5]和超氧化物歧化酶等清除自由基的動態(tài)平衡狀態(tài)遭到破壞，攻擊膜結(jié)構(gòu)和DNA，破壞內(nèi)皮細(xì)胞膜,使離子轉(zhuǎn)運(yùn)、生物能的產(chǎn)生和細(xì)胞器的功能發(fā)生一系列病理生理改變，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血腦屏障通透性。自由基損傷可加重腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞損傷。

2.2 鈣離子超載 研究認(rèn)為，Ca2+超載及其一系列有害代謝反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載有多種原因:(1)蛋白激酶C等的作用下，EAA、內(nèi)皮素和NO等物質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致受體依賴性鈣通道開放使大量Ca2+內(nèi)流。(2)胞內(nèi)Ca2+濃度升高可激活磷脂酶、三磷酸脂醇等物質(zhì)，使細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2+釋放，導(dǎo)致Ca2+超載。(3)ATP合成減少，Na+，K+-ATP酶功能降低而不能維持正常的離子梯度,大量Na+內(nèi)流和K+外流，細(xì)胞膜電位下降產(chǎn)生去極化，導(dǎo)致電壓依賴性鈣通道開放，大量Ca2+內(nèi)流。(4)自由基使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng),細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變和離子運(yùn)轉(zhuǎn)，引起Ca2+內(nèi)流使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常升高。(5)多巴胺、5-羥色胺和乙酰膽堿等水平升高，使Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)Ca2+的釋放。Ca2+內(nèi)流進(jìn)一步干擾了線粒體氧化磷酸化過程，且大量激活鈣依賴性酶類，如磷酯酶、核酸酶及蛋白酶、自由基形成、能量耗竭等一系列生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2.3 一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶的作用 有研究發(fā)現(xiàn)[6],NO作為生物體內(nèi)重要的信使分子和效應(yīng)分子，具有神經(jīng)毒性和腦保護(hù)雙重作用，即低濃度NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平升高，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集、白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的聚集和黏附，阻斷NMDA受體減弱它介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用起保護(hù)作用；而高濃度NO與超氧自由基作用形成過氧亞硝酸鹽或者氧化產(chǎn)生亞硝酸陰離子，加強(qiáng)脂質(zhì)過氧化，ATP酶活性降低,細(xì)胞蛋白質(zhì)損傷，且能使各種含鐵硫的酶失活，從而阻斷DNA復(fù)制及靶細(xì)胞內(nèi)能量合成和能量衰竭,亦可通過抑制線粒體呼吸功能實(shí)現(xiàn)其毒性作用而加重缺血腦組織的損害。

2.4 興奮性氨基酸(EAA)毒性作用 EAA是廣泛存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與傳遞興奮性信息，同時又是一種神經(jīng)毒素，以谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)為代表。腦缺血使物質(zhì)轉(zhuǎn)化(尤其是氧和葡萄糖)發(fā)生障礙，使維持離子梯度所必需的能量衰竭和生成障礙。因?yàn)槟芰咳狈?，膜電位消失，?xì)胞外液中谷氨酸異常增高導(dǎo)致神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)去極化，并有谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放。膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取一般均需耗能，神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)和再攝取障礙，導(dǎo)致細(xì)胞間隙EAA異常堆積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。EAA毒性可以直接導(dǎo)致急性細(xì)胞死亡，也可通過其它途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2.5 炎癥細(xì)胞因子損害 腦缺血后炎癥級聯(lián)反應(yīng)是一種缺血區(qū)內(nèi)各種細(xì)胞相互作用的動態(tài)過程，是造成腦缺血后第二次損傷。在腦缺血后，由于缺氧及自由基增加等因素均可通過誘導(dǎo)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子合成,淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞等一些具有免疫活性的細(xì)胞均能產(chǎn)生細(xì)胞因子，如腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)-α、血小板活化因子(PAF)、白細(xì)胞介素(IL)系列、轉(zhuǎn)變生長因子(TGF)-β1等，細(xì)胞因子對白細(xì)胞又有趨化作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、P-選擇素等黏附分子，白細(xì)胞通過其毒性產(chǎn)物、巨噬細(xì)胞作用和免疫反應(yīng)加重缺血性損傷[7]。

2.6 凋亡調(diào)控基因的激活 細(xì)胞凋亡是由體內(nèi)外某種信號觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞DNA早期降解為特征的主動性自殺過程。細(xì)胞凋亡在形態(tài)學(xué)和生化特征上表現(xiàn)為細(xì)胞皺縮，細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮，DNA片斷化，而細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器仍完整[8]。腦缺血后，神經(jīng)元生存的內(nèi)外環(huán)境均發(fā)生變化，多種因素如過量的谷氨酸受體的激活、氧自由基釋放和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等，最終通過凋亡相關(guān)基因的激活與調(diào)控、啟動細(xì)胞死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程。缺血性腦損傷所致的細(xì)胞凋亡可分3個階段:信號傳遞階段、中央調(diào)控階段和結(jié)構(gòu)改變階段。

I2.7 缺血半暗帶功能障礙 缺血半暗帶(IP)：缺血半暗帶區(qū)是無灌注的中心(壞死區(qū))和正常組織間的移行區(qū)，IP是不完全梗死，該區(qū)組織結(jié)構(gòu)存在，但有選擇性神經(jīng)元損傷。圍繞腦梗死中心的缺血性腦組織，這部分腦組織電活動中止，但保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)上的完整。假如再適當(dāng)增加局部腦血流量，至少在急性階段突觸傳遞能完全恢復(fù)，即IP內(nèi)缺血性腦組織的功能是可以恢復(fù)的[9]。半暗帶區(qū)是興奮性細(xì)胞毒性、梗死周圍去極化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡起作用的地方，使該區(qū)迅速發(fā)展成梗塞灶。缺血半暗區(qū)最初損害表現(xiàn)為功能障礙，有獨(dú)特的代謝紊亂。主要表現(xiàn)在葡萄糖代謝和腦氧代謝這兩方面:(1)當(dāng)血流速度下降時,蛋白質(zhì)合成抑制，繼為厭氧糖酵解、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和能量代謝紊亂。(2)急性腦缺血缺氧時，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞由于能量缺乏、K+釋放和谷氨酸在細(xì)胞外積聚而去極化，缺血中心區(qū)的細(xì)胞只去極化而不復(fù)極[10]。而半暗帶區(qū)的細(xì)胞以能量消耗為代價可復(fù)極，如果細(xì)胞外的K+和谷氨酸增加，這些細(xì)胞也只去極化，隨著去極化細(xì)胞數(shù)量的增大，梗塞灶范圍也在不斷擴(kuò)大[11]。

3 問題和展望

CVD的發(fā)病是多方面而且相當(dāng)復(fù)雜的過程，腦缺血損害也是一個漸進(jìn)的過程，神經(jīng)功能障礙隨缺血時間的延長而加重。本文從氧自由基的形成、鈣超載、NO和NO合成酶的作用、興奮性氨基酸毒性作用、炎癥細(xì)胞因子損害、凋亡調(diào)控基因的激活、缺血半暗帶功能障礙等方面闡述其發(fā)生機(jī)制。這些機(jī)制作用于多種生理、病理過程的不同環(huán)節(jié)，對腦功能演變和細(xì)胞凋亡給予調(diào)節(jié)，同時也受到多種基因的調(diào)節(jié)和制約，構(gòu)成一種復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)與制約的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。盡管對ICVD一直進(jìn)行著研究，但對其病理生理機(jī)制尚不夠深入，希望隨著中醫(yī)藥對缺血性腦損傷的治療進(jìn)展，其發(fā)病機(jī)制也隨之會更深入地闡明，從而更好地為臨床和理論研究服務(wù)。

[1]徐振華,許能貴,靳 瑞.針灸治療缺血性腦血管病的時效性研究現(xiàn)狀[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,25(1):59.

[2]陳 東.缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué):神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊,2001,28(1):32-34.

[3]董 靜,魏義臣.青年人缺血性腦卒中病因分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2004,24(6):16.

[4]趙 軍,王翔宇,汪香君,等.缺血性腦血管病的危險因素分析[J].中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志,2007,4(1):51-52.

[5]Kontos HA.Oxygen radicals in cerebral ischemia:the 200l WiilisLecture.Stroke,2001,32(11);2712-2716.

[6]Kilic E,Kilic U,Matter CM,et al. Aggravation of Focal Cerebral Ischemia by Tissue Plasminogen Activator Is Reversed by 32Hy2 droxy232Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitor but Does Not Depend on Endothelial NO Synthase[J]1Stroke,2005,36(2):332-336

[7]任 麗,孫善全.缺血性腦水腫的病理生理研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué):神經(jīng)外科學(xué)分冊,2003,30(5):423-427.

[8]MacManus JP,Linnik MD.Gene expression induced by cerebral ischemia:anapoptotic perspective[J].Cereb Blood Flow Metab,1997,17(8):815-832.26(7);1252-1258.

[9]Sharp FR,Lu A,Tang Y,et al.Multiple molecular penumbras after focal cerebral ischemia[J].J Cereb Blood FlowMetab,2000,20:1011.

[10]Hossmann,KA.Periin farct depolarizations.Cerebrovasc[J].Brain Metab.Rev,1996(8):195-208.

[11]Mies G,Iijima T,Hossmann KA.Correlation between peri-infarct DC shifts and ischaemic neuronal damage in rat[J].Neuroreport,1993,(4):709-711.