腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在海馬學(xué)習(xí)記憶中的作用

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(浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053)

學(xué)習(xí)記憶是指人或者動(dòng)物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息，并將所獲取的信息在腦內(nèi)儲存再現(xiàn)的神經(jīng)活動(dòng)過程，這一過程的實(shí)現(xiàn)離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些神經(jīng)遞質(zhì)參與。目前由于阿爾茨海默病(AD)，血管性癡呆(VD)等學(xué)習(xí)記憶障礙疾病的出現(xiàn)，嚴(yán)重危害了人類健康，影響人類的生活質(zhì)量，對于學(xué)習(xí)記憶的研究也引起了廣泛關(guān)注，而且主要集中在對海馬的研究。BDNF作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，在活性依賴的突觸修飾、聯(lián)系和效能中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，這些與空間記憶的形成、維持以及與記憶相關(guān)的智力的發(fā)展密切相關(guān)。

1 BDNF的分布，生化特性及生理功能

BDNF是1982年由德國神經(jīng)生物學(xué)家Barde及其同事首次從豬腦中純化并發(fā)現(xiàn)具有防止神經(jīng)元死亡功能的一種蛋白質(zhì)。BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，主要分布在海馬、杏仁核和皮質(zhì)，在腦組織中BDNF的分布與含量均比NGF更廣泛和豐富,BDNF可通過靶源性、自分泌、旁分泌方式與神經(jīng)細(xì)胞上高親和力的酪氨酸蛋白激酶B(TrkB)受體或低親和力受體p75結(jié)合，激發(fā)各種信號傳導(dǎo)通路而發(fā)揮其特殊的生物作用[1]。 BDNF對感覺神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元、小腦顆粒神經(jīng)元等均有作用[2]。BDNF還具有維持多類神經(jīng)元存活并直接促進(jìn)軸突生長的作用。另外，BDNF還可以增強(qiáng)突觸間經(jīng)典遞質(zhì)的釋放，如增強(qiáng)突觸前神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，從而加強(qiáng)突觸聯(lián)系，影響神經(jīng)元的可塑性。

2 海馬學(xué)習(xí)記憶的機(jī)理[3]

2.1 海馬中的LTP及其與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系 1973年，Bliss和Lomo首先在海馬回皮層發(fā)現(xiàn)了突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)，LTP是突觸活動(dòng)的易化現(xiàn)象，被視為突觸可塑性的一個(gè)模式，習(xí)慣上把具有這種性質(zhì)的突觸稱為可塑性突觸。ThomPson(1983)直接在動(dòng)物的行為學(xué)習(xí)中進(jìn)行研究，最先提出家兔海馬齒狀回顆粒細(xì)胞(DGC)有與條件性行為建立相關(guān)的LTP出現(xiàn)。

LTP具有時(shí)程長和聯(lián)合的性質(zhì),因此不少學(xué)者把LTP與學(xué)習(xí)和記憶聯(lián)系起來,認(rèn)為它是研究學(xué)習(xí)、記憶的分子模型,并試圖用試驗(yàn)證明它們之間的聯(lián)系。目前,大量的實(shí)驗(yàn)研究證明[4]:①改變突觸可塑性形成機(jī)制，可影響學(xué)習(xí)與記憶；②在學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)腦區(qū)可見突觸可塑性的形成；③在特定環(huán)境中，誘導(dǎo)或增強(qiáng)突觸可塑性，同樣可促進(jìn)或易化學(xué)習(xí)與記憶。

2.2 海馬中與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的物質(zhì) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)也參與了海馬學(xué)習(xí)記憶，如乙酰膽堿，去甲腎上腺素和多巴胺，γ-氨基丁酸(GABA)。應(yīng)用擬膽堿藥可顯著增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，相反，中樞膽堿受體阻斷劑——東莨菪堿可阻抑習(xí)得性LTP的形成，促進(jìn)已形成的LTP的消退，從而引起記憶、識別能力明顯減弱[5]。據(jù)報(bào)道,腦內(nèi)兒茶酚胺能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。已知背側(cè)海馬接受去甲腎上腺素和多巴胺能纖維支配，將6-羥多巴胺注入大鼠背側(cè)海馬，阻斷其中去甲腎上腺素能和多巴胺能纖維的作用，大鼠條件性回避行為的學(xué)習(xí)和記憶不能進(jìn)行[6]。γ-氨基丁酸是海馬主要的抑制性遞質(zhì)，用GABA受體阻斷劑可易化LTP的形成[7]，從而提高記憶力。

3 BDNF對海馬學(xué)習(xí)記憶的影響

BDNF能夠調(diào)節(jié)突觸傳遞易化LTP。BDNF在海馬的LTP中起關(guān)鍵作用。BDNF可強(qiáng)化腦缺氧對海馬早期LTP(E-LTP)的抑制[8]。在大鼠獎(jiǎng)賞和情緒反應(yīng)中樞，以氟哌叮醇阻斷多巴胺受體所導(dǎo)致的BDNF的改變可影響突觸活動(dòng)強(qiáng)度及可塑性[9]。研究表明,BDNF以活性依賴方式在突觸局部快速釋放，為BDNF參與突觸可塑性提供了有力的證據(jù)[10]。BDNF能促進(jìn)突觸的可塑性，改變腦內(nèi)神經(jīng)元的形態(tài)，增加突觸終末的密度和促進(jìn)樹突和軸突的生長[11]；BDNF還參與了學(xué)習(xí)的可塑性機(jī)制和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)[12]，對學(xué)習(xí)記憶功能起重要作用。Dragunow證實(shí)BDNF和其受體trkB誘導(dǎo)海馬顆粒細(xì)胞產(chǎn)生持久的LTP，表明它們在記憶形成中起著重要作用[13]。突觸可塑性需要局部蛋白的合成，在海馬神經(jīng)元培養(yǎng)系中，BDNF可刺激樹突中的一些蛋白合成，未用BDNF處理的神經(jīng)元中無此作用[14]。已知前腦膽堿能神經(jīng)元的退變以及皮質(zhì)和海馬乙酰膽堿的減少是老年性認(rèn)知功能障礙的重要原因，BDNF能支持膽堿能細(xì)胞的生存和上調(diào)這些細(xì)胞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)。為了弄清大鼠海馬BDNF基因表達(dá)與記憶保持及LTP關(guān)系，采用被動(dòng)回避行為測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)良好的大鼠訓(xùn)練1，3，6 h后，其齒狀回BDNF mRNA水平較表現(xiàn)差的大鼠明顯提高。將BDNF反義寡核苷酸直接注入海馬齒狀回后，大鼠的記憶明顯受損，齒狀回的BDNF mRNA水平也明顯下降，而且興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)也顯著減弱，這些結(jié)果表明海馬的BDNF基因表達(dá)也在加強(qiáng)記憶過程和LTP中起著重要的作用[15]。新近實(shí)驗(yàn)表明，腦室內(nèi)注射BDNF抗體阻斷了內(nèi)源性BDNF的功能作用，導(dǎo)致大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降[16]。Sarah J等[17]發(fā)現(xiàn)BDNF能加強(qiáng)大鼠海馬突觸體乙酰膽堿的釋放，從而對認(rèn)知功能有保護(hù)作用。

4 小結(jié)

BDNF是一種作用廣泛而有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病及急性損傷具有治療潛能。隨著對BDNF的進(jìn)一步深入研究，對BDNF的功能和生理機(jī)制將得到進(jìn)一步闡述。但BDNF是蛋白質(zhì)，不能通過血-腦脊液屏障，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)BDNF腦室給藥會帶來體重減輕、飲水減少、活動(dòng)過度等不良反應(yīng)[18]，如何使其進(jìn)入腦內(nèi)是今后亟待解決的課題。本文重點(diǎn)論述了BDNF在學(xué)習(xí)記憶方面的作用。BDNF能夠調(diào)節(jié)海馬的突觸可塑性和前腦膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，繼而影響學(xué)習(xí)記憶。進(jìn)一步深入研究BDNF對學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制將有利于對AD，VD等學(xué)習(xí)記憶功能障礙的疾病的治療方法的研究，為AD，VD等患者帶來福音。

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