得力生注射液治療胃癌的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

喻建華

【摘要】 胃癌在我國是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居我國惡性腫瘤首位^[1]。由于我國胃癌患者確診時約75%為晚期，已無法進(jìn)行根治性切除，而根治性手術(shù)2年內(nèi)仍有50%~60%發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移^[2]。因此，化療與術(shù)前和術(shù)后化療是目前主要的治療手段，但化療所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)及耐藥性，使臨床治療效果不盡人意。近年來，以中西醫(yī)結(jié)合為主的綜合治療受到了國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覀兊年P(guān)注。特別是得力生注射液治療胃癌的臨床效果更是受到了廣大臨床醫(yī)生們的關(guān)注。本文就得力生注射液治療胃癌方面的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】得力生；胃癌；研究

腫瘤是全身疾病的局部體現(xiàn)。人體組織細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境在受到內(nèi)外界致癌因素影響后，細(xì)胞過度增殖形成了腫瘤。其中胃癌是高發(fā)惡性腫瘤之一。目前，手術(shù)依然是胃癌可能治愈的手段之一。由于多數(shù)胃癌患者確診時已處于中晚期，所以，大多失去了手術(shù)的最佳時期。在外科學(xué)界有關(guān)胃癌的標(biāo)準(zhǔn)操作模式世界還未達(dá)成共識，如以美國為代表的西方國家主要采取D0、D1術(shù)式，而日本等亞洲國家則采取D2術(shù)式；世界腫瘤領(lǐng)域?qū)ξ赴┻€尚缺乏一個關(guān)于最佳術(shù)式的共識。并且，單純性外科手術(shù)目前還無法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治，即便擴(kuò)大切除和淋巴結(jié)清掃范圍，結(jié)果依然如此。為此，化療及術(shù)前和術(shù)后的化療在胃癌的治療中依然發(fā)揮重要作用。近年來，世界各地腫瘤領(lǐng)域的臨床專家們經(jīng)過學(xué)術(shù)研討，利用循證醫(yī)學(xué)理論共同制定出了包括個體化治療、靶向治療、規(guī)范化治療、綜合治療等方案，推動了胃癌等腫瘤治療的進(jìn)展。其中，中西醫(yī)結(jié)合治療所具有的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高腫瘤患者的免疫功能、延長腫瘤患者的生命周期、提高腫瘤患者生活質(zhì)量、增敏增效、降低化療藥物的耐藥性及抗轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等諸多優(yōu)勢，正在得到我國及世界腫瘤臨床醫(yī)生們的重視和認(rèn)可。

得力生注射液（步長集團(tuán)北京正邦制藥生產(chǎn)）是將紅參、黃芪、斑蝥、蟾酥四味中藥，運(yùn)用現(xiàn)代藥物生產(chǎn)工藝加工制成的復(fù)方純中藥腫瘤治療藥，是我國第一個獲得中藥二類新藥證書的復(fù)方抗癌中藥注射劑。它具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、保護(hù)骨髓功能及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、提高生存質(zhì)量、延長生存期等作用?；A(chǔ)與臨床研究證明，得力生注射液組方合理，用藥精湛，藥物主要活性成分作用機(jī)理明晰 ，迄今為止，依然是臨床醫(yī)師實(shí)踐和研究的重點(diǎn)。為此，筆者結(jié)合已發(fā)表的得力生注射液治療胃癌的臨床研究報(bào)告及進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 得力生治療胃癌的作用機(jī)理研究

基礎(chǔ)研究證明，得力生注射液中所含的有效成分蟾毒靈bufalin、脂蟾毒配基(RBG)等具有抑制胃癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)其調(diào)亡等作用。

1．1 蟾毒靈抗胃癌的研究 蟾毒靈是我國傳統(tǒng)中藥蟾酥中的主要 成分之一 。陳小義等^[3][4]采用臺盼藍(lán)染色法、噻唑藍(lán)還原法和光鏡觀察蟾毒靈（bufalin）對人低分化胃腺癌細(xì)胞系 MGc-803 的生長抑制作用 。結(jié)果顯示0．01μmol/L及以上濃度的蟾蜍靈，對MGc-803 細(xì)胞具有顯著的抑制作用 。IC50值約為0．01μmol/L。蟾毒靈作用胃癌MGc-803細(xì)胞后，貼壁細(xì)胞逐步變圓進(jìn)而脫離瓶壁。吖啶橙染色顯示，細(xì)胞核碎裂,細(xì)胞中分布著很多微核樣的結(jié)構(gòu)。可見蟾毒靈損傷了細(xì)胞染色質(zhì),影響了DNA基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，胞漿中含 RNA量下降，標(biāo)志著細(xì)胞的活力降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蟾毒靈抑制 MGc -803生長的機(jī)制是致使細(xì)胞核染色質(zhì)凝縮、碎裂 ，DNA損傷, 胞漿RNA 含量下降 ,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡 。經(jīng)流式細(xì)胞技術(shù)等證實(shí) , 凋亡主要發(fā)生在 G1 / G0期 , 細(xì)胞凋亡率隨藥物濃度和作用時間的增加而增高。

1．2 脂蟾毒配基抗胃癌的研究 脂蟾毒配基(RBG)是蟾酥中主要活性成分之一 ，具有廣譜的細(xì)胞毒效應(yīng)，存在著廣泛的生物學(xué)活性 ，在腫瘤治療方面日益受到關(guān)注。

孟書聰?shù)?sup>[5]利用酸性磷酸酶法檢測脂蟾毒配基對胃癌 BGC-823細(xì)胞增殖的活性 ，并用鹽酸阿克拉霉素作為陽性藥物對照 。結(jié)果顯示： ① 經(jīng)0．1，1，10 umol／L脂蟾毒配基分別作用 24，48，72 h后，細(xì)胞生長顯著抑制，脂蟾毒配基對胃癌細(xì)胞的生長抑制百分率與劑量、時間呈正相關(guān)，其 TC50分別為3．9，2．0，1．5 umol／L。② 隨脂蟾毒配基作用濃度和時間的延長，胃癌細(xì)胞核熒光強(qiáng)度減弱，細(xì)胞核 DNA含量明顯降低。③ 0．1．1 umol／L脂螗毒配基作用24~48 h后胃癌細(xì)胞阻滯在S期，5 umol／L 脂蟾毒配基作用 72 h時，細(xì)胞阻滯在 G2+M期 。④ 脂蟾毒配基作用后，細(xì)胞凋亡率明顯高于對照組。⑤ 脂蟾毒配基引起細(xì)胞線粒體膜電位下降，釋放人胞質(zhì)中的細(xì)胞色素 C增多，促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3蛋白活化，抑制 Bcl一2蚤白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂蟾毒配基具有抑制 胃癌BGC一823細(xì)胞生長并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用。

1．3 得力生注射液對胃癌細(xì)胞株 SGC-7901、P-gp、GST-π表達(dá)的影響

腫瘤耐藥MDR是導(dǎo)致化療失敗的重要原因之一。尋找與開發(fā)對化療減少耐藥、增強(qiáng)療效的藥物是當(dāng)前腫瘤研究中的熱點(diǎn)。近年來基礎(chǔ)研究表明, P- 糖蛋白(P-gp) 、胎盤型谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 (GST-π)等是惡性腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）的物質(zhì)基礎(chǔ)^[1-2]。對于中藥增效劑的研究則是這一領(lǐng)域中的主線，但其減少耐藥、增強(qiáng)療效的作用機(jī)制仍不清楚。

朱麗波等^[6]用濃度分別為0μl/ml、1．25μl/ml、2．5μl/ml、5．0μl/ml的得力生注射液處理胃癌SGC-7901細(xì)胞 ，且采用免疫熒光結(jié)合激光掃描共聚焦顯微鏡技術(shù)觀察胃癌細(xì)胞株SGC-7901 P-gp、GST-π表達(dá)。結(jié)果顯示，胃癌SGC-7901細(xì)胞P-gp的表達(dá)逐漸減低 。并且，處理的胃癌細(xì)胞中P-gp、GST-π的表達(dá)隨著得力生的濃度增加而減少，表明得力生可以降低細(xì)胞內(nèi) P-gp、GST-π的表達(dá)。結(jié)果顯示，得力生注射液具有下調(diào)惡性腫瘤產(chǎn)生MDR，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增加療效，提高藥物的敏感性。

2 得力生治療胃癌的臨床研究

胃癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，在我國占惡性腫瘤發(fā)病的首位。并且以進(jìn)展期為主約占90%，早期胃癌的診斷率僅10%。絕大多數(shù)患者首次診斷時已是中晚期。因此，化療、新輔助化療（術(shù)前化療）、術(shù)后輔助化療是目前臨床治療胃癌的主要方法之一。然而，由于目前臨床應(yīng)用的化療藥物大多存在骨髓抑制、神經(jīng)毒性、靜脈炎等不良反應(yīng)及耐藥性，限制了化療方案的正常應(yīng)用?；A(chǔ)研究證明，得力生注射液配合化療等方案治療胃癌，可以展示該藥特有的提高患者生活質(zhì)量、降低化療期間的毒副作用、提高機(jī)體免疫力、增敏增效等優(yōu)勢和臨床應(yīng)用前景 。

2．1 得力生聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療晚期胃癌的臨床研究 何肇晴等^[7]將123例中晚期胃癌住院患者隨機(jī)分為單純性FOLFOX4方案對照組和得力生加FOLFOX4方案實(shí)驗(yàn)組，分別給與相應(yīng)治療，觀察兩組近期臨床療效、生活質(zhì)量、免疫指標(biāo)、毒副作用等方面的不同。結(jié)果顯示：FOLFOX4聯(lián)合得力生注射液治療晚期胃癌療效確切，其血液學(xué)毒性反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)毒性以及脫發(fā)等不良反應(yīng)均顯著低于單純性FOLFOX4方案對照組，患者的生活質(zhì)量明顯改善，治療耐受能力增強(qiáng)。結(jié)過證實(shí)：FOLFOX4化療方案聯(lián)合得力生注射液治療晚期胃癌，能夠改善患者生活質(zhì)量，降低化療期間的毒副作用，提高免疫力，可使患者病情進(jìn)展延緩，中位生存期延長。

2．2 得力生聯(lián)合TPLF新輔助化療方案治療局部進(jìn)展胃癌療效觀察 吳建華等^[8]將32例局部進(jìn)展期胃癌，術(shù)前予中藥得力生注射液，泰素帝，順鉑，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶，每3周為1個周期，共2周期，化療2周左右行手術(shù)治療。觀察新輔助化療原發(fā)腫瘤的臨床療效，術(shù)后病理結(jié)果及毒副作用。結(jié)果顯示：新輔助化療臨床有效率 RR(CR+PR)為 75 %(24／32)，其中CR15．6% (5／32)，PR59．3% (19／32)，病理有效率為71．8% (24／32)，其中3例達(dá)病理完全緩解(PCR)占9．4 % (3／32)。毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少，惡心嘔吐脫發(fā)及黏膜炎，其中Ⅲ0～Ⅳ0白細(xì)胞減少為 12．5(4／32)，1年生存率達(dá) 87．5(28／32)。結(jié)果證實(shí) ：得力生聯(lián)合 TPLF新輔助化療方案治療局部進(jìn)展期胃癌療效明顯，毒副反應(yīng)輕微。

3 討論

得力生注射液組方、基礎(chǔ)研究以及臨床應(yīng)用資料表明，該藥治療腫瘤可分兩個部分：其一是利用補(bǔ)益中藥紅參、黃芪以改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期；其二是利用蟾酥、斑蝥的抗癌活性成分抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制新血管生成、鎮(zhèn)痛止痛等作用，以達(dá)到縮小瘤體、緩解癌痛的治療目標(biāo)。得力生注射液多機(jī)制、多靶點(diǎn)、綜合效應(yīng)的抗腫瘤特點(diǎn)和優(yōu)勢決定了其臨床應(yīng)用范圍和潛在的應(yīng)用前景。通過臨床實(shí)踐我們認(rèn)為，得力生注射液配合化療治療胃癌，其近期有效率雖然與單純化療無明顯差別，但有利于減輕化療的毒副反應(yīng)，能夠改善生活質(zhì)量，充分顯示了祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

［1］ 孫秀娣,牧人,周有尚，等.中國1990 - 1992 年胃癌死亡調(diào)查分析. 中華腫瘤雜志，2002,24(1) ：4-8.

［2］ 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社, 1999,471-479.

［3］ 陳小義, 徐瑞成, 陳莉. 蟾蜍靈對人胃癌細(xì)胞系 MGc～803的細(xì)胞毒作用 .中草藥, 2000 , 31（ 2） : 920-922.

［4］ 陳小義, 徐瑞成, 張敏.蟾蜍靈誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究 .基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2000 , 20 （5） : 50-53.

［5］ 孟書聰 ，董曉敏，肖軍軍,等.脂蟾毒配基對人胃癌BGC-823細(xì)胞系細(xì)胞生長的干預(yù)效應(yīng)術(shù)。中國臨床康復(fù)，2006，10（43）；138-141.

［6］ 朱麗波，王艷麗，白雪蕾,等.利用CLSM技術(shù)觀察得力生注射液對胃癌細(xì)胞株SGC-7901P-gp、GST-π表達(dá)的影響.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14（6）；14-17.

［7］ 何肇晴， 程冬英，龔皓,等.FOLFOX4化療方案聯(lián)合得力生注射液治療晚期胃癌的臨床研究?，F(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2008,16(3):408-411.

［8］ 吳建華,田聲望,朱雅俊,等.得力生聯(lián)合 TPLF新輔助化療方案治療局部進(jìn)展胃癌療效觀察。工企醫(yī)刊 2007，（02）.