糖尿病腎病的治療研究進(jìn)展

陳　明　李　珺

【摘要】 糖尿病腎病的治療是綜合的治療過(guò)程。目前,臨床上糖尿病腎病治療主要包括早期診斷，理想的降血糖、降血壓，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的應(yīng)用，脂代謝異常的調(diào)節(jié)和低蛋白飲食等，當(dāng)糖尿病腎病發(fā)展至終末期時(shí)血液透析和腎移植是主要的有效治療手段。隨著對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，新的治療措施將不斷浮現(xiàn)。本文簡(jiǎn)述了糖尿病腎病治療的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；糖尿病腎病；終末期腎病

Therapeutic study of diabetic nephropathy

CHEN Ming,LI Jun.YangFangdian Hospital of Beijing 100038,China

【Abstract】 Therapy for diabetic nephropathy is a general process.At present，the treatments for diabetic nephropathy mainly include early diagnosis，lowering blood sugar in ideal level，antihypertension，application of ACEI and ARB，regulation of lipid metabolic disorder，and low protein diets.Once this disease developed into advanced stage，the hematodialysis and renal transplantation is its main effective therapeutic methods.With the development of pathogenesis of diabetic nephropathy，new treatments will emerge.In this article，therapeuticstudy of diabetic nephropathy is introduced.

【Key words】Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)始于糖尿病發(fā)病之初，也就是血糖達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)后DN就開(kāi)始了^[1]。因此DN的治療是早期、綜合、終生的治療過(guò)程。DN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，至今仍未完全明確，但普遍認(rèn)為持續(xù)的高血糖引起的腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、糖代謝異常伴蛋白質(zhì)及脂肪代謝異常是DN病變的基礎(chǔ)，眾多細(xì)胞因子被激活是DN病變的直接機(jī)制，而以上各種機(jī)制中氧化應(yīng)激是DN發(fā)病的共同機(jī)制^[2]。在DN的治療研究中，針對(duì)DN發(fā)病機(jī)制各個(gè)主要環(huán)節(jié)所做過(guò)的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，如醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C受體阻滯劑、針對(duì)導(dǎo)致DN發(fā)病的細(xì)胞因子阻滯劑等，雖然大多在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得理想的效果，但在人類DN的驗(yàn)證中或結(jié)果不滿意或副作用過(guò)大，大多未能實(shí)際應(yīng)用^[3]。因此在實(shí)際的臨床DN治療仍主要包括以下幾個(gè)方面。

1 控制血糖

糖尿病早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率增高及腎臟增大，當(dāng)血糖得到及時(shí)有效的控制時(shí)，這種改變可以恢復(fù)，此外控制高血糖可減少糖基化終末產(chǎn)物生成，減少糖基化終末產(chǎn)物對(duì)腎臟損害^[4]。英國(guó)糖尿病前瞻性研究顯示，強(qiáng)化治療控制血糖可以明顯減少糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿和臨床DN的危險(xiǎn)^[5]。最近研究顯示，血糖控制與嚴(yán)格的血壓控制一樣能改善DN進(jìn)程，提高患者生存率。血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)目前推薦是：空腹血糖<6．0 mmol/L，餐后2 h血糖<8．0 mmol/L，糖化血紅蛋白<6．2%。但過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制將增加低血糖的發(fā)生危險(xiǎn)，尤其是老年和腎功能嚴(yán)重受損患者，因此糖化血紅蛋白控制在<7．0%即可。對(duì)于降糖藥物的選擇，并發(fā)有DN的糖尿病患者，胰島素應(yīng)盡早使用，可以有效控制血糖且無(wú)肝腎損害，在腎功能不全時(shí)，宜選用短效胰島素，以防止胰島素在體內(nèi)潴積發(fā)生低血糖。其他口服降糖藥物：α糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類相對(duì)安全。促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應(yīng)盡量避免使用。由于雙胍類藥物以原形由腎臟排出，在體內(nèi)潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因

此腎損害達(dá)臨床DN以上者不宜使用。近來(lái)對(duì)噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，減慢DN進(jìn)程，其機(jī)制可能是：噻唑烷二酮類減少糖尿病患者腎系膜區(qū)基質(zhì)擴(kuò)張，噻唑烷二酮類激活系膜細(xì)胞的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)發(fā)揮局部的基因調(diào)控作用，同時(shí)噻唑烷二酮類還能降低動(dòng)物的三酰甘油和游離脂肪酸，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用^[6]。

2 控制血壓

大量的研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態(tài)，可明顯減少DN的發(fā)生和發(fā)展，減少終末期腎病的發(fā)生^[5]。血壓控制的目標(biāo)：成年人控制在<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0．133 KPa），對(duì)于尿蛋白定量>1．0 g/d的嚴(yán)重DN，血壓應(yīng)控制在<125/75 mm Hg。對(duì)于降壓藥物的選擇，大量循證醫(yī)學(xué)已證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進(jìn)展速度。其主要通過(guò)以下途徑：①血壓依賴性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，降低系統(tǒng)高血壓而間接降低腎小球內(nèi)“三高”(高血壓、高灌注、高通透)；②非血壓依賴性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈而直接降低腎小球內(nèi)“三高”；③非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性及減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護(hù)腎臟功能達(dá)到保護(hù)DN作用^[7]。美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)2004年年會(huì)報(bào)道,對(duì)伴有大量蛋白尿的DN聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB療法，結(jié)果證實(shí)，兩藥合用較雙倍劑量單藥能顯著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，兩藥聯(lián)合使用可以降低致纖維化生長(zhǎng)因子的水平。除了合并有高血壓的DN患者應(yīng)首選ACEI和ARB治療外，血壓正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌證后，這兩類藥物應(yīng)作為DN預(yù)防和延緩發(fā)展的常規(guī)治療，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前認(rèn)為ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，如果血清肌酐升高35%以上應(yīng)停用。如果ACEI和ARB仍沒(méi)能理想的血壓控制，應(yīng)聯(lián)合使用鈣離子阻抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

3 低蛋白欽食

高蛋白飲食使體內(nèi)含氮產(chǎn)物增加，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，加重腎臟損害。對(duì)已發(fā)展致DN患者ADA建議：早期DN的患者蛋白攝入為0．8~1．0 g/(kg?d)，進(jìn)入臨床DN為0．8 g/(kg?d)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降者蛋白質(zhì)的量為0．6g/(kg?d)，蛋白質(zhì)占總熱量不超過(guò)10%，并以優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白為主，并可適當(dāng)補(bǔ)充α酮酸制劑。限制蛋白質(zhì)后有可能引起營(yíng)養(yǎng)不良，應(yīng)增加熱卡建議125．5~146 kJ/(kg?d)。

4 調(diào)整異常的脂代謝

糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常。高血脂除引起動(dòng)脈硬化外，還可直接損傷腎，低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學(xué)趨化作用，它被巨噬細(xì)胞攝取后可刺激其產(chǎn)生生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，可促進(jìn)腎細(xì)胞間質(zhì)纖維化改變。同時(shí)，氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球內(nèi)過(guò)氧化物陰離子的生成，加快DN的進(jìn)展^[8]。血脂控制的目標(biāo)為：總膽固醇<4．5 mmol/L，低密度脂蛋白<2．5 mmol/L，高密度脂蛋白>1．1 mmol/L，三酰甘油<1．5 mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調(diào)脂藥，以三酰甘油升高為主宜選貝特類。他汀類調(diào)脂藥除有調(diào)脂作用外，還可抑制單核細(xì)胞趨化因子基因的表達(dá)，減少纖維化因子的產(chǎn)生，從而延緩DN進(jìn)程^[9]。

5 終末期腎病的治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)1型糖尿病從診斷到臨床DN平均約19年，持續(xù)蛋白尿到死亡平均6年，總病程25年左右，2型糖尿病有時(shí)診斷時(shí)已發(fā)展至Ⅳ期或Ⅴ期DN。此外，V期DN常并發(fā)有心、肺功能的受損，因此，Ⅴ期DN的治療除了更加嚴(yán)格的血壓控制和低蛋白攝入外，透析是延長(zhǎng)壽命改善生活質(zhì)量的重要手段，并傾向于早期透析。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降至15 ml/min時(shí)應(yīng)開(kāi)始選擇腹膜或血液透析治療。DN腎衰竭患者經(jīng)透析5年的存活率可達(dá)28%左右。腎移植也是腎病Ⅴ期治療的重要手段之一。

6 生活方式的改變

包括限制蛋白質(zhì)的攝如量，禁止吸煙和加強(qiáng)體育鍛煉。吸煙不僅是心血管疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，而且是DN的危險(xiǎn)因素。2001年的糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對(duì)DN損害更大。禁煙可以減少DN進(jìn)展的危險(xiǎn)性達(dá)30%^[10]。運(yùn)動(dòng)不僅可以減少體內(nèi)脂肪的含量,還可以增加胰島素的敏感性。

綜上所述，糖尿病腎病是由于長(zhǎng)期高血糖為主要原因,多種因素參與而發(fā)生的。大多數(shù)的國(guó)家發(fā)展到終末期腎疾病的糖尿病患者的數(shù)量持續(xù)上升，嚴(yán)格地控制血糖與血壓能降低糖尿病腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病腎病的治療是綜合的防治過(guò)程，許多新的治療方法正在被研究，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)糖尿病腎病可以得到更好的控制。

參 考 文 獻(xiàn)

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