再生醫(yī)學(xué)三部曲

王　平

干細(xì)胞是可以分化為各種組織和器官的寶貴資源，利用干細(xì)胞生成人體的各種組織器官以治療各種疾病一直是醫(yī)學(xué)界探索的重點(diǎn)之一，而這種研究和實(shí)踐也稱(chēng)為再生醫(yī)學(xué)。由于人體胚胎干細(xì)胞的來(lái)源受到倫理限制以及干細(xì)胞研究的復(fù)雜性，迄今再生醫(yī)學(xué)還處于實(shí)驗(yàn)探索階段，但也有一些突破。這些突破表現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)的三部曲：從細(xì)胞到細(xì)胞，從細(xì)胞到組織，從細(xì)胞到器官。

從細(xì)胞到細(xì)胞

細(xì)胞是組成人體器官的最基本要素，利用干細(xì)胞生成各種不同類(lèi)型和功能的細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，是再生醫(yī)學(xué)的第一步。在這個(gè)第一部曲中，已經(jīng)譜出了較多樂(lè)曲。

早就有許多研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是動(dòng)物還是人體的干細(xì)胞都可以簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)化為某種類(lèi)型的細(xì)胞，以修復(fù)病變組織，恢復(fù)某種生理功能。

韓國(guó)一個(gè)研究小組最近宣布，他們利用人體干細(xì)胞部分恢復(fù)了天竺鼠受損的聽(tīng)覺(jué)。韓國(guó)全羅南道大學(xué)的研究人員從人類(lèi)骨髓中提取了脊髓間質(zhì)干細(xì)胞，并把這些干細(xì)胞分化培養(yǎng)成神經(jīng)樣細(xì)胞，然后再把它們移植到天竺鼠的內(nèi)耳。

這些天竺鼠因?yàn)槭艿交瘜W(xué)藥物的損害而失去聽(tīng)覺(jué)。但移植了人的干細(xì)胞培養(yǎng)成的神經(jīng)樣細(xì)胞后3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)鼠恢復(fù)了部分聽(tīng)覺(jué)。這一結(jié)果表明，干細(xì)胞可能修復(fù)耳蝸毛細(xì)胞以恢復(fù)動(dòng)物的聽(tīng)力，但干細(xì)胞的具體作用機(jī)理還有待探索。而且，這一試驗(yàn)成果還不能應(yīng)用于臨床治療，但人類(lèi)能夠從中獲益，以探索治療聽(tīng)覺(jué)的方法。例如，人類(lèi)以及其他哺乳動(dòng)物的聽(tīng)覺(jué)器官會(huì)在高分貝噪音、免疫障礙、毒性物質(zhì)或者衰老等因素下失去部分功能，甚至永久失去聽(tīng)力，而且這一過(guò)程目前不可逆轉(zhuǎn)。但利用干細(xì)胞將有可能修復(fù)聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞，恢復(fù)聽(tīng)力。

干細(xì)胞不僅能修復(fù)聽(tīng)力，而且能修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞。日本研究人員發(fā)現(xiàn)，把來(lái)自骨髓的人類(lèi)干細(xì)胞直接注射到小鼠的大腦中可以減少卒中導(dǎo)致的損傷，原因在于注入的干細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)新神經(jīng)元(神經(jīng)細(xì)胞)的生長(zhǎng)。對(duì)小鼠的大腦注射了人類(lèi)的干細(xì)胞后，干細(xì)胞可以觸發(fā)大腦中現(xiàn)有的小膠質(zhì)細(xì)胞(神經(jīng)細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞(免疫細(xì)胞)產(chǎn)生保護(hù)神經(jīng)元和減輕炎癥的生化物質(zhì)，從而對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。表現(xiàn)為，注射干細(xì)胞后，可以減少小鼠神經(jīng)細(xì)胞的死亡或損傷數(shù)量。盡管這種結(jié)果并非是干細(xì)胞直接演變成神經(jīng)細(xì)胞而產(chǎn)生康復(fù)治療的結(jié)果，但通過(guò)干細(xì)胞的間接作用，也促進(jìn)了對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。

不過(guò)，在干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成各種功能的細(xì)胞研究方面，德國(guó)研究人員的成果更為明顯。德國(guó)杜賓根再生生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中心教授史庫(kù)特拉等人繞過(guò)有爭(zhēng)議的人類(lèi)胚胎干細(xì)胞，提取了22名男性的睪丸活體切片，擷取個(gè)別睪丸細(xì)胞，放在培養(yǎng)器皿中繁殖。大約3周后，有些細(xì)胞形成類(lèi)似胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞群。

隨后，研究人員把8名男性的睪丸細(xì)胞培養(yǎng)出來(lái)的干細(xì)胞注射到老鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它們能分化成各種細(xì)胞甚至組織。例如，可以分化成軟骨，肌肉和神經(jīng)的細(xì)胞，還能分化成其他腺體和器官的基本組織。而且，這些睪丸干細(xì)胞理論上優(yōu)于傳統(tǒng)的胚胎干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兡軌蛑苯訌哪行圆∪松砩先〉茫源藖?lái)培養(yǎng)不會(huì)受到他們免疫系統(tǒng)排斥的組織，后者則可以修復(fù)或替代各種病損的組織。

盡管這一研究還處于初級(jí)階段，但也讓人們看到了希望。如果能從睪丸干細(xì)胞培養(yǎng)出各種類(lèi)型的細(xì)胞甚至組織，例如分化成正常的胰島細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，就能治療糖尿病和老年性癡呆等疾病。

從細(xì)胞到組織

許多同類(lèi)細(xì)胞集合在一起可以構(gòu)成某類(lèi)組織，如肌組織、腺體組織，再由這些組織構(gòu)成某種器官，如心臟、前列腺等。所以，再生醫(yī)學(xué)的第二部曲是將干細(xì)胞轉(zhuǎn)變或生成組織。在這方面令人心動(dòng)的成果是與飛人劉翔的肌腱損傷有關(guān)。

劉翔于2008年12月6日在美國(guó)休斯頓接受跟腱手術(shù)，取出3個(gè)鈣化物和1個(gè)骨刺，而手術(shù)共用時(shí)1小時(shí)20分鐘，手術(shù)創(chuàng)口2.5公分。正是這些鈣化物和骨刺影響了劉翔的運(yùn)動(dòng)生涯，讓其在2008年北京奧運(yùn)會(huì)中退賽。然而，如果再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展更為迅速的話(huà)，未來(lái)劉翔完全可以不用手術(shù)，而是直接用干細(xì)胞來(lái)修復(fù)受損的肌腱或生成新的肌腱，而且比手術(shù)的效果更好。

肌腱是連接骨骼和肌肉的特殊組織，它們由強(qiáng)壯的膠原纖維組成，能強(qiáng)有力地傳遞力量從而完成身體各部位和全身的多種運(yùn)動(dòng)。而肌腱損傷又是常見(jiàn)的臨床疾病，而且損傷的肌腱組織愈合緩慢，很少能恢復(fù)到正常肌腱的狀態(tài)和力量。因此，劉翔的手術(shù)成功只是治療的第一步，將來(lái)其腳跟肌腱能否恢復(fù)到以前未受損的水平還很難說(shuō)。

但是，美國(guó)南加州大學(xué)牙科學(xué)院的華裔學(xué)者施頌濤領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究組在成熟的肌腱中找到一類(lèi)特殊的具有干細(xì)胞特質(zhì)的細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠增殖和自我更新。研究人員已經(jīng)分離出了這些細(xì)胞并且在動(dòng)物模型中再生出了類(lèi)似肌腱的組織。這一研究結(jié)果無(wú)疑為治療類(lèi)似劉翔的跟腱過(guò)度使用和外傷導(dǎo)致的損傷提供了一種全新的方法。正如施頌濤所表示的那樣，“肌腱損傷在臨床上難以治療，對(duì)于運(yùn)動(dòng)員和患肌腱撕裂及骨化的普通人而言都是如此。而研究發(fā)現(xiàn)能利用干細(xì)胞修復(fù)它們，我們現(xiàn)在已經(jīng)知道如何從組織中收集這些細(xì)胞，并使它們形成肌腱細(xì)胞?！?/p>

這種肌腱中的干細(xì)胞稱(chēng)為肌腱干細(xì)胞或源細(xì)胞(TSPC)，研究人員在人類(lèi)和老鼠中都發(fā)現(xiàn)了它們。如果能在今后研發(fā)出一種在臨床上將肌腱干細(xì)胞注射到受傷肌腱部位并成功修復(fù)受傷肌腱的方法，劉翔和類(lèi)似的肌腱受傷的運(yùn)動(dòng)員就可以不再受手術(shù)之苦，也不用耗費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間來(lái)恢復(fù)了。但是，這種療法現(xiàn)在只是一種希望，還需要大量的研究才有可能進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

與此同時(shí)，研究人員并非只是僅僅發(fā)現(xiàn)了可以修復(fù)和轉(zhuǎn)化為肌腱組織的干細(xì)胞，而且還發(fā)現(xiàn)了能生成骨骼組織和皮膚組織的干細(xì)胞。施頌濤等人還發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠再生出老鼠和豬面部的骨骼和皮膚組織，因而將在整容領(lǐng)域大顯身手，用于修復(fù)嚴(yán)重的面部毀容乃至祛除皺紋。

在研究中，研究人員使用了兩種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。其中一種來(lái)自于人體骨髓。施頌濤和其同事先將這些間充質(zhì)干細(xì)胞移植到實(shí)驗(yàn)小鼠的前額中。8周后，小鼠前額明顯擴(kuò)展。而觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠前額形成的新組織很健康并且完全能同現(xiàn)存的骨骼融合。更讓人驚喜的是，新的骨骼組織能夠達(dá)到自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，這種動(dòng)態(tài)平衡是生產(chǎn)紅細(xì)胞和白細(xì)胞不可或缺的過(guò)程。因此，這樣的再生醫(yī)學(xué)并非只是植入干細(xì)胞修復(fù)受損的機(jī)體組織和恢復(fù)功能，而是能讓干細(xì)胞融入體內(nèi)的細(xì)胞和組織，并協(xié)調(diào)其作用，有機(jī)地恢復(fù)生理功能。

研究人員在研究中使用的另外一種間充質(zhì)干細(xì)胞是從牙周韌帶中提取的。他們用這些

干細(xì)胞給老鼠面部除皺，結(jié)果表明，牙周韌帶的間充質(zhì)干細(xì)胞能通過(guò)產(chǎn)生新的膠原纖維而消除皺紋。這無(wú)疑也是從干細(xì)胞到組織轉(zhuǎn)化的一大成果，顯示了再生醫(yī)學(xué)的巨大潛力。

與此同時(shí)，再生醫(yī)學(xué)也已經(jīng)能從干細(xì)胞培育出軟骨組織了，這也是一種了不起的突破。在此之前，醫(yī)學(xué)界都清楚，自然的軟骨組織是不能夠自我痊愈的，所以研究人員長(zhǎng)期以來(lái)都在尋找培養(yǎng)替代軟骨的方法。但是，美國(guó)萊斯大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師發(fā)現(xiàn)，可以用人類(lèi)干細(xì)胞生長(zhǎng)出軟骨。研究人員是利用一系列刺激物讓干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成軟骨，因而能培養(yǎng)膝蓋、下巴、臀部和其他關(guān)節(jié)的軟骨，以替換這些部位受損的軟骨組織。這也是用胚胎干細(xì)胞制造軟骨組織的一種全新的方法。當(dāng)然，這項(xiàng)研究結(jié)果在應(yīng)用于人類(lèi)之前，還有許多工作要做。

從細(xì)胞到器官

利用干細(xì)胞生成一種形態(tài)完整和功能健全的器官是再生醫(yī)學(xué)最難也是最成功的一步。因?yàn)?，只要能用干?xì)胞生成各種器官，也就意味著徹底解決了供體器官供不應(yīng)求和排異反應(yīng)的困難，而且能在受損的器官原部位長(zhǎng)出一個(gè)功能完備的新器官。所以，這是再生醫(yī)學(xué)最后最復(fù)雜也是最精彩的第三部曲。而在這最精彩的部分，現(xiàn)在也譜出了一些音符和部分旋律。

早在2006年，研究人員就利用小鼠的乳腺干細(xì)胞再生出了乳腺。到了2007年，美國(guó)研究人員又利用單個(gè)干細(xì)胞，建造了小鼠完整的前列腺。在此之前，研究人員發(fā)現(xiàn)，最接近尿道的前列腺區(qū)可能含有豐富的干細(xì)胞。美國(guó)遺傳技術(shù)生物公司的研究人員對(duì)小鼠殺傷部分前。列腺，并注射睪丸激素以刺激再生。然后，研究人員利用聚合酶鏈反應(yīng)分析掃描細(xì)胞，尋找多種標(biāo)記蛋白，以圖找到可以再生的干細(xì)胞。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帶有CD117+蛋白標(biāo)記的細(xì)胞(先前并不與前列腺干細(xì)胞相關(guān))在前列腺受損和注射睪丸激素后發(fā)生了增殖。當(dāng)向小鼠腎臟中植入97個(gè)帶有特殊標(biāo)記的細(xì)胞后，其中14個(gè)形成了幾乎實(shí)際大小的前列腺。而且這些干細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺與正常前列腺一樣分泌相同的蛋白。與此同時(shí)，對(duì)人類(lèi)前列腺的蛋白分析也檢測(cè)到了CD117+蛋白。這提示，如果這一蛋白在人體中也是前列腺干細(xì)胞標(biāo)記的話(huà)，它標(biāo)志著邁向器官再生目標(biāo)的重要一步。不過(guò)，還需要進(jìn)行更多的研究才能確保再生器官中的細(xì)胞“知道”何時(shí)停止生長(zhǎng)以及形成怎樣的形狀。而且，這也有助于研究人員發(fā)現(xiàn)，前列腺癌是否起源于干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)生錯(cuò)誤。

如果14個(gè)干細(xì)胞就能增殖形成完整的前列腺的話(huà)，這對(duì)于前列腺損傷或老化的治療是一種新的希望，可以用干細(xì)胞生成新的前列腺，以恢復(fù)前列腺的功能。也就能讓人重新獲得生殖和泌尿方面的功能，或改善泌尿生殖功能。

當(dāng)然，眼下用干細(xì)胞生成前列腺還只是在動(dòng)物身上的試驗(yàn)，要在臨床上使用還有很長(zhǎng)的路要走。但另一個(gè)干細(xì)胞生成器官的研究則證明臨床再造器官已基本上是一種現(xiàn)實(shí)了。由西班牙、英國(guó)和意大利等國(guó)組成的一個(gè)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)首次利用患者自身的干細(xì)胞培育出一個(gè)再生氣管(組織工程氣管)，并成功地移植到該名氣道損壞的年輕女性肺內(nèi)。而這一由干細(xì)胞再生的氣管立即為患者提供了正常功能的氣道，從而挽救了她的生命。

患者是一名30歲、有2個(gè)孩子的母親，叫克勞迪婭·卡斯蒂略，曾患肺結(jié)核，使左胸支氣管受損，呼吸道塌陷，常常呼吸困難，影響正常生活和工作。2008年3月，卡斯蒂略因急性呼吸窘迫連簡(jiǎn)單的家務(wù)也不能做，也不能照顧她的孩子，不得不住院治療。醫(yī)院對(duì)她的治療選擇似乎只有一種，進(jìn)行傳統(tǒng)的大手術(shù)，切除她的左肺。然而這種手術(shù)又有高并發(fā)癥和高死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。在此情況下，有研究人員提議可用組織工程定性培養(yǎng)干細(xì)胞的方式，再生成一截氣管，以替代她的左肺的受損部分氣管，從而讓她恢復(fù)正常的呼吸功能。

要完成這一治療設(shè)想，首先是要有干細(xì)胞，然后有讓干細(xì)胞生長(zhǎng)成氣管形狀的模型，生成的氣管必須要有氣管的功能，最后是能把這種再生的氣管成功移植到卡斯蒂略的肺部氣管的相同部位。實(shí)踐證明，歐洲醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的治療方案獲得了成功。

首先是，一位死于腦出血的51歲的供者捐獻(xiàn)了一段7厘米長(zhǎng)的氣管。利用帕多瓦大學(xué)研發(fā)的一種新技術(shù)，用強(qiáng)力化學(xué)劑和酵素對(duì)該氣管進(jìn)行了6個(gè)多星期去細(xì)胞處理，只剩下一個(gè)由纖維蛋白膠原組成的細(xì)胞支架，目的是不會(huì)殘留供者的細(xì)胞，以免以后發(fā)生排異反應(yīng)。

第二步是從卡斯蒂略的骨髓取出一些干細(xì)胞，在英國(guó)布里斯托爾大學(xué)馬丁·伯查爾教授的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞的大量增長(zhǎng)，再應(yīng)用英國(guó)布里斯托爾大學(xué)安東尼·霍蘭德教授從治療骨關(guān)節(jié)炎中改進(jìn)的方法使干細(xì)胞分化成熟為軟骨細(xì)胞。

然后應(yīng)用意大利米蘭理工大學(xué)研發(fā)的一種培養(yǎng)細(xì)胞的新型生物反應(yīng)器，在捐贈(zèng)的氣管的外面種植上軟骨細(xì)胞，新型生物反應(yīng)器可以讓這些軟骨細(xì)胞順著氣管的模式生長(zhǎng)。同時(shí)，為了復(fù)制出氣管的襯里，也從卡斯蒂略的體內(nèi)獲取了一些氣管內(nèi)的上皮細(xì)胞。應(yīng)用同一生物反應(yīng)器將這些上皮細(xì)胞種植進(jìn)氣管內(nèi)部表面。

最后，于2008年6月由西班牙巴塞羅那的外科醫(yī)生馬基亞里尼做手術(shù)，把生物反應(yīng)器內(nèi)生長(zhǎng)成型的氣管取出來(lái)，植入卡斯蒂略左肺的氣管。手術(shù)后4天，新氣管與相連的原有氣管部分幾乎看不出有什么差別。而且，由于是利用卡斯蒂略的干細(xì)胞和上皮細(xì)胞生成的氣管，卡斯蒂略體內(nèi)的免疫系統(tǒng)不會(huì)對(duì)這截移植的氣管進(jìn)行排斥。而且，術(shù)后也不用對(duì)卡斯蒂略使用任何免疫抑制藥物。

手術(shù)后兩個(gè)月的肺功能測(cè)試以及卡斯蒂略的所有指標(biāo)都顯示肺功能處于最佳水平?，F(xiàn)在，卡斯蒂略已經(jīng)恢復(fù)正常生活，能夠照顧兩個(gè)孩子，可以爬兩段樓梯也不會(huì)氣喘。用干細(xì)胞再生的氣管移植成功所體現(xiàn)的意義正如伯查爾教授所言，20年后，這項(xiàng)技術(shù)幾乎可以應(yīng)用到所有的器官移植手術(shù)上。

當(dāng)然，這一時(shí)間也許靠前，也許靠后，完全取決于再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展速度。到時(shí)，再生醫(yī)學(xué)的三部曲也將順利譜寫(xiě)完畢，從而能演奏出人間治病救人最美妙的樂(lè)章。(文章代碼：0202)

責(zé)任編輯張?zhí)锟?/p>