臨床決策中如何科學(xué)運用cNCCN治療指南

張園園， 江澤飛

內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中具有重要地位[1]，毒副反應(yīng)較輕，有利于長期治療，中國乳腺癌臨床實踐指南(cNCCN)對可切除早期乳腺癌術(shù)后輔助治療原則有詳細闡述，但臨床使用中還會面臨某些具體問題。本文結(jié)合臨床實踐中乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療所面臨的實際問題和治療決策，分析在臨床實踐中如何科學(xué)運用指南和解決某些重要的指南內(nèi)外的具體問題。

患者，女性，56歲，自然絕經(jīng)4年。2006年6月5日行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)前分期T2N0M0，術(shù)后病理：浸潤性導(dǎo)管癌，中分化，LNM 0/16，ER(+)、PR(+)、Her-2(++)，F(xiàn)ISH(-)。術(shù)后在院外接受非標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療，包括環(huán)磷酰胺600 mg/m2，脂質(zhì)體紫杉醇120 mg/m2，希羅達1 500 mg/m2，每3周為1周期，共6周期?；熀罂诜舴?TAM)10 mg，每日2次，3個月后，出現(xiàn)少量陰道出血，B超提示子宮內(nèi)膜增厚，服藥前內(nèi)膜厚度0.2 cm，服藥后厚度0.4 cm。于2006年12月停用TAM，改服來曲唑，2.5 mg，每日1次，半年后患者自覺心臟不適，活動后心悸，并進行性加重。ECG示竇性心動過速，室性期前收縮，左心室高電壓。于2007年9月停用來曲唑，改回TAM 20 mg，每日1次。2008年10月再次出現(xiàn)少量陰道出血，外院B超示內(nèi)膜厚0.7 cm，E2<10pg/mL；FSH21.67mlu/mL。于2008年12月15日改用瑞寧得1 mg，每日1次，未再有陰道出血。2009年7月2日患者因骨關(guān)節(jié)疼痛就診，查骨密度(BMD)T評分為-2.9，開始使用唑來膦酸4 mg， 6個月1次。目前患者狀況良好。

問題1激素依賴型中度危險絕經(jīng)后的患者，化療是否必需

在通常的臨床實踐中，多數(shù)乳腺癌患者的治療方案是手術(shù)加術(shù)后化療?；颊吆图覍俣加写艘庠?，而一般情況下醫(yī)生也會隨從這樣的思路。但根據(jù)cNCCN治療指南的乳腺癌治療原則，面對早期患者的術(shù)后治療，首先要確定其是否為激素依賴型，需要進行標(biāo)準(zhǔn)的ER、PR、Her-2的檢測。對于明確為激素依賴型的患者，低度危險可以不化療；中度危險沒有必要做6周期的化療，可以選擇AC或TC 4周期。改善這類患者預(yù)后的主要治療手段是內(nèi)分泌治療，而化療非必需。

問題2如何選擇內(nèi)分泌治療，TAM還是AI

目前，指南建議對于絕經(jīng)后激素依賴型患者，首選的內(nèi)分泌治療藥物是芳香化酶抑制劑(AI)[2-3]。因為，三大臨床試驗——ATAC、BIG1-98、TEAM試驗證實，在初始治療時，使用AI優(yōu)于TAM。但有不少學(xué)者認為，對于低度危險患者宜先選TAM，高度危險患者才首選 AI。這種策略在臨床實踐中如基于患者經(jīng)費原因或許可以理解和接受，但的確可能存在一些理念上的誤區(qū)，因高?；颊呤褂肁I較TAM好這種觀點的證據(jù)并不充分。仔細閱讀輔助內(nèi)分泌治療的大型研究設(shè)計，如ATAC中有80%是不需要化療的低?；颊?，而在BIG1-98里，也有相當(dāng)比例的患者沒有化療，也就是說這些患者并不是真正的中高危患者而是低?；颊?。而正是ATAC這樣的臨床試驗證明了在低?；颊咧?，初始使用AI較TAM有治療優(yōu)勢。如果患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很多，則須先考慮化療。再比如，美國腫瘤輔助治療組(USON)9 735研究的入組病例多為中低?；颊?，雖然結(jié)果顯示TC方案優(yōu)于AC方案，但由于AC僅是低危患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此，TC不能替代那些針對中高?；颊叩暮飙h(huán)類和紫杉類藥物的方案。而危險度更高的患者中可能需要AC→T，或FEC→T，甚至TAC化療。

AI序貫臨床研究或換藥臨床研究和后續(xù)強化治療的研究背景，是在AI輔助治療的同步開發(fā)中，不同的企業(yè)為不同的產(chǎn)品找定位。因為，ATAC已經(jīng)奠定了阿那曲唑初始治療的優(yōu)勢，那么來曲唑則尋求后續(xù)強化治療的成功，而依西美坦就設(shè)法取得換藥試驗的地位。所以在臨床實際工作中，不要因為有不同的臨床試驗結(jié)果而影響臨床思維。事實上，AI作為首選治療是沒問題的，那些已經(jīng)在使用TAM的患者當(dāng)然可以換藥，而那些已經(jīng)用了5年TAM的患者而又沒有失敗的，當(dāng)然有機會進行后續(xù)的強化[3]。但是，同一患者不可享受這3個臨床設(shè)計所帶來的收益。所以，對于絕經(jīng)后的受體陽性的患者應(yīng)該首選AI而非TAM。

問題3正在接受TAM治療的絕經(jīng)后患者，何時換成AI

實際上隨時都可以換[4]。因為AI已是絕經(jīng)后標(biāo)準(zhǔn)的輔助內(nèi)分泌治療藥物，所以TAM用過1、2、4、5年的患者都可以換。本例患者來診是因為在TAM使用中出現(xiàn)了陰道出血、子宮內(nèi)膜增厚，所以考慮換藥，此時的換藥也理所當(dāng)然，因為本來就可以首選AI，而不是等到TAM出現(xiàn)毒性時再換。但患者換成來曲唑以后，出現(xiàn)了心臟的不適癥狀，原因不明。有文獻報道在BIG1-98試驗中，長期使用來曲唑有心血管事件的增加。在此患者使用來曲唑出現(xiàn)癥狀的時候，即使我們無法完全肯定與其有關(guān)，但鑒于患者在用藥期間出現(xiàn)癥狀，從安全性和心理需求來考慮，應(yīng)該停用來曲唑，換成其他藥物?；颊咴诟挠冒⒛乔蚝螅呐K癥狀有明顯改善。

問題4長期使用AI的安全性和患者管理

文獻報道，長期使用AI的患者可能會有骨丟失。此患者在使用AI時出現(xiàn)了骨關(guān)節(jié)疼痛，首先應(yīng)該確定是否有骨轉(zhuǎn)移，在排除骨轉(zhuǎn)移的同時確定是否有骨丟失，因為單純骨痛和關(guān)節(jié)不舒服并不一定是骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，此時只需要對癥處理[5]。當(dāng)檢查骨密度有骨質(zhì)疏松時，我們應(yīng)該進行何種臨床處理呢？在《中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)事件臨床診療專家共識》中已經(jīng)明確界定，對于檢查骨密度值低于-2.5的患者，要聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸進行骨保護。Zo-FAST臨床試驗，一組是先使用弗隆5年，當(dāng)出現(xiàn)某些指標(biāo)的時候，使用唑來膦酸治療骨丟失，另一組是一開始就預(yù)防性使用唑來膦酸，研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用唑來膦酸組可以很好地預(yù)防骨丟失。所以，當(dāng)出現(xiàn)骨密度下降的時候，可以考慮使用唑來膦酸，為了預(yù)防來曲唑的骨丟失，也可以考慮用唑來膦酸，用法為每6個月1次。ABCSG-12臨床研究，在卵巢功能抑制下，TAM和阿那曲唑一組加用唑來膦酸，另一組不加，結(jié)果顯示，加唑來膦酸，無論是在TAM還是在阿那曲唑組，都有明顯的骨保護作用，并意外看到復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的下降。所以對于本例患者，當(dāng)出現(xiàn)骨密度下降時，建議唑來膦酸1年2次治療。臨床隨訪，患者在使用唑來膦酸后骨痛癥狀得到緩解，目前仍在治療隨訪中。

綜上所述，根據(jù)已經(jīng)頒布的cNCCN，此患者的推薦治療是：術(shù)后不需要三藥聯(lián)合的輔助化療，輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)首選芳香化酶抑制劑(AI)，AI治療的過程中，需要定期檢測BMD，當(dāng)T評分低于-2.5時，使用唑來膦酸治療AI引起的骨丟失。在臨床實踐中，我們應(yīng)嚴格遵循治療指南，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗，充分尊重患者及其家人意愿，科學(xué)制定治療方案，以人文精神服務(wù)患者。根據(jù)定期隨訪，密切監(jiān)控治療過程中的情況，合理及時地調(diào)整治療方案，確保患者完成安全有效的治療。

[1] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J]. Lancet ,2005, 365(9472):1687-1717.

[2] Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer[J]. Lancet, 2005, 365(9453): 60-62.

[3] Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus lamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer;results of the ATAC(Arimidex,Tamoxifen Alone or in combination)trial efficacy and safety update analyses[J]. Cancer, 2003,98(9):1802-1810.

[4] Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial[J]. Ann Oncol, 2006, 17(Suppl 7):vii10-vii14.

[5] Althuis MD, Dozier JM, Anderson WF, et al. Global trends in breast cancer incidence and mortality 1973-1997 [ J ]. Int J Epidemiol, 2005, 34(2) : 405-412.