乳腺癌腋淋巴結(jié)抽樣和亞甲藍(lán)示蹤前哨淋巴結(jié)活檢的對照研究

范忠林， 耿翠芝， 齊義新， 李云濤， 周 濤

腋淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況是乳腺癌正確分期、判斷預(yù)后以及指導(dǎo)手術(shù)后輔助治療的主要依據(jù)。然而，腋淋巴結(jié)清掃對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者無任何治療價值，只能增加患者手術(shù)后的并發(fā)癥，如患側(cè)上肢水腫，肩關(guān)節(jié)活動障礙，局部和上臂麻木、疼痛等。為提高患者的生存質(zhì)量，減少手術(shù)后并發(fā)癥，近年來國內(nèi)外學(xué)者圍繞著臨床腋淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌進(jìn)行了大量的研究。迄今，判定腋淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移主要有3種方式，即腋淋巴結(jié)切除(axillary lymph node dissection, ALND)，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)和腋淋巴結(jié)抽樣檢查(axillary node sampling，ANS)[1，2]。為了解早期乳腺癌腋淋巴結(jié)抽樣檢查和前哨淋巴結(jié)活檢的臨床價值，我們采用腋淋巴結(jié)抽樣檢查、亞甲藍(lán)示蹤前哨淋巴結(jié)活檢和腋淋巴結(jié)切除相結(jié)合的方法，并進(jìn)行對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2008年1月至2008年8月，選擇臨床腋淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者100例，全部為女性，年齡20～72歲，中位年齡49歲。病理類型包括：浸潤性導(dǎo)管癌60例，浸潤性小葉癌19例，腺上皮增生癌變7例，腺樣囊性癌和髓樣癌各2例，導(dǎo)管小葉混合型癌、雙灶性浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性導(dǎo)管癌合并增生癌變、乳頭狀腺癌、小細(xì)胞癌、大導(dǎo)管癌伴Paget病、腺癌伴化生性骨肉瘤、黏液腺癌、化生性癌和管狀腺癌各1例。腫瘤最大直徑均在4 cm以下。手術(shù)方式包括改良根治術(shù)(Auchincloss術(shù)式)86例，保乳術(shù)11例，乳房切除加腋淋巴結(jié)切除術(shù)3例。

1.2 研究方法 手術(shù)前10 min左右，于腫瘤表面的皮下脂肪組織內(nèi)注射2%亞甲藍(lán)2～4 mL，活檢術(shù)后的患者亞甲藍(lán)注射于切口旁。注射后輕輕按揉局部。手術(shù)時常規(guī)游離皮瓣，至腋下區(qū)域時放射狀切開乳腺組織，于胸大肌和背闊肌之間，肋間臂神經(jīng)周圍及下方的胸外側(cè)靜脈周圍的脂肪組織內(nèi)尋找淋巴結(jié)。若發(fā)現(xiàn)藍(lán)染淋巴結(jié)即將其及周圍可觸及的淋巴結(jié)切除，若未發(fā)現(xiàn)藍(lán)染淋巴結(jié)則靠觸摸法切除數(shù)枚淋巴結(jié)。這些淋巴結(jié)均視為抽樣檢查的淋巴結(jié)，將其中藍(lán)染的淋巴結(jié)視為前哨淋巴結(jié)。然后常規(guī)清除第1、2水平淋巴脂肪組織，解剖淋巴結(jié)后分別送常規(guī)病理檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用卡方檢驗(yàn)和fisher精確概率法分析數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料 本組100例，共切取淋巴結(jié)17 199枚(7～35枚/例)，人均17.2枚。病理證實(shí)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者28例，共有51枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中1、2、3和4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別為14、7、5和2例。99例淋巴結(jié)抽樣成功，切取淋巴結(jié)430枚(1～8枚/例)，人均4.3枚；25例抽樣淋巴結(jié)陽性，假陰性3例，其中1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例，2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例。84例發(fā)現(xiàn)藍(lán)染淋巴結(jié)，共188枚，人均2.2枚，16例發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，假陰性4例，其中5例于抽樣區(qū)域以外發(fā)現(xiàn)了10枚藍(lán)染淋巴結(jié)，均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。16例未發(fā)現(xiàn)藍(lán)染淋巴結(jié)的患者中4例有轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)抽樣失敗的1例，手術(shù)后解剖出12枚淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。局部注射亞甲藍(lán)，除部分病例發(fā)現(xiàn)尿液顏色有改變外，未發(fā)現(xiàn)過敏及其他不良反應(yīng)。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 腋淋巴結(jié)抽樣檢查的檢出率為99%(99/100)，前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率為84%(84/100)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.46，P<0.001)。兩者的正確率和假陰性率分別為97%(96/99)和94%(79/84)，10.7%(3/28)和16.7%(4/24)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

腋淋巴結(jié)的抽樣檢查開始于20世紀(jì)60年代，主要是靠觸摸法切取下腋區(qū)淋巴結(jié)，或稱腋尾淋巴結(jié)(axillary tail node)或胸壁淋巴結(jié)(pectoral node)。此淋巴結(jié)位于胸外側(cè)靜脈周圍的脂肪組織內(nèi)[2]。1995年Forrest等[3]報(bào)道，1980年1月至1983年10月將臨床診斷的417例乳腺癌患者(T1、T2、T3、N0、N1、M0)隨機(jī)分為腋區(qū)淋巴結(jié)抽樣(若淋巴結(jié)陽性追加放射治療)和全腋淋巴結(jié)清掃(Patey手術(shù))兩組，排除不符合實(shí)驗(yàn)要求病例，如良性疾病、淋巴瘤、多發(fā)病灶、骨轉(zhuǎn)移及失訪者，每組各203例完成實(shí)驗(yàn)。結(jié)果，淋巴結(jié)抽樣和清掃兩組患者淋巴結(jié)陽性率、存活率、腋淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率及局部復(fù)發(fā)率分別為：43.3%和39.4%，65.0%和62.6%，5.4%和3.0%，12%和21%，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腋淋巴結(jié)清掃組的術(shù)后并發(fā)癥卻明顯增多。作者認(rèn)為，腋淋巴結(jié)清掃組局部復(fù)發(fā)率稍高，可能與未行放射治療有關(guān)，并指出如果適當(dāng)抽樣檢查腋淋巴結(jié)陰性，術(shù)后無須常規(guī)放療。2000年Chetty等[4]報(bào)道了第3水平淋巴結(jié)清掃232例，腋淋巴結(jié)抽樣234例。前54例淋巴結(jié)抽樣患者術(shù)后均行放射治療，此后僅對淋巴結(jié)陽性者行放射治療。結(jié)果，局部復(fù)發(fā)分別為14例和15例，腋下復(fù)發(fā)8例和7例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各29例；5年存活率和無病生存率分別為82.1%和88.6%，76%和79.1%。2006年Tanaka等[5]報(bào)道了237例Ⅰ、Ⅱ期原發(fā)性乳腺癌，4枚腋淋巴結(jié)抽樣和腋淋巴結(jié)清掃的結(jié)果，Ⅰ、Ⅱ期患者分別為65例和172例，其敏感性、特異性和正確率分別為92.9%和93.8%，100%和100%，98.5%和98.3%；總的假陰性率為6.5%。作者認(rèn)為，4枚腋淋巴結(jié)抽樣和腋淋巴結(jié)清掃一樣，是評價腋淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的一種正確方法。然而，早在1982年Kissin等[6]報(bào)道了50例腋淋巴結(jié)抽樣和全腋淋巴結(jié)清掃的對照研究，結(jié)果錯誤率達(dá)24%。認(rèn)為腋淋巴結(jié)抽樣不可靠?？傊?，腋淋巴結(jié)抽樣檢查尚存有爭議，需要進(jìn)一步研究。

目前，前哨淋巴結(jié)仍是乳腺癌臨床研究的熱點(diǎn)問題之一，在西方一些國家已成為標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。迄今，大多數(shù)有關(guān)前哨淋巴結(jié)活檢的研究均證實(shí)，應(yīng)用放射性核素或藍(lán)染料的正確率相似，應(yīng)用藍(lán)染料主要是于下腋區(qū)尋找淋巴結(jié)。國內(nèi)學(xué)者黃曉燕等[7]報(bào)道了101例應(yīng)用亞甲藍(lán)作為前哨淋巴結(jié)活檢示蹤劑，結(jié)果前哨淋巴結(jié)的檢出率為96.04%。而本組前哨淋巴結(jié)的檢出率只有84%，明顯低于抽樣檢查的成功率。在前哨淋巴結(jié)檢出失敗的16例中，13例手術(shù)前切取活檢送冰凍切片病理檢查，3例為近期活檢術(shù)后患者。我們認(rèn)為，術(shù)前活檢導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)活檢失敗率增高的主要原因包括：(1)亞甲藍(lán)的注射部位不當(dāng)，使大部分藥物進(jìn)入活檢殘腔，影響了藥物的吸收和淋巴結(jié)著色；(2)術(shù)前活檢會引起一些大分子物質(zhì)滲出，以及局部的炎癥反應(yīng)會阻塞淋巴管，從而影響到前哨淋巴結(jié)檢出率。然而，腋淋巴結(jié)抽樣和前哨淋巴結(jié)活檢的正確率和假陰性率卻無明顯差別。通常文獻(xiàn)報(bào)道前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率在5%～10%之間。Zavagno等[8]報(bào)道前哨淋巴結(jié)的檢出率為95.0%(662/697)，假陰性率為16.7%，其中T1腫瘤的假陰性率為23.4%。本組的假陰性率高達(dá)20%，可能與病例數(shù)較少，技術(shù)不夠嫻熟有關(guān)。

腋淋巴結(jié)抽樣通常僅須通過觸摸切除數(shù)枚腫大的淋巴結(jié)，不需要特殊的設(shè)備或藥物，簡便易行，而且不易受術(shù)中或術(shù)前活檢等因素的影響,成功率較高，本組抽樣失敗1例發(fā)生于實(shí)驗(yàn)的初始階段。隨著研究的進(jìn)展，抽樣檢查的假陰性率或有望下降，我們認(rèn)為此方法具有臨床研究和應(yīng)用價值。我們同意Purdie[9]所提出的觀點(diǎn)，即結(jié)合藍(lán)染料和核素示蹤的方法，可以保證抽樣的淋巴結(jié)內(nèi)有前哨淋巴結(jié)，同時也有助于淋巴結(jié)的抽樣檢查。

[1] Singh RG,Mokbel K.The evolving role of sentinel lymph node biopsy for breast cancer[J]. Eur J Surg Oncol, 2003,29(5):423-427.

[2] Forrest AP，Stewart HJ,Roberts MM,et al.Simple mastectomy and axillary node sampling (pectoral node biopsy)in the management of primary breast cancer[J].Ann Surg,1982,196(3):371-378.

[3] Forrest AP,Everington D,McDonald CC,et al. The Edingburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy[J]. Br J Surg, 1995, 82(11):1504-1508.

[4] Chetty U,Jack W,Prescott RJ,et al.Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial Edinburgh Breast Unit[J]. Br J Surg, 2000, 87(2):163-169.

[5] Tanaka K,Yamamoto D,Kanematsu S,et al.Afour node axillary sampling tril on breast cancer patients[J]. Breast, 2006,15(2):203-209.

[6] Kissin MW,Thompson EM,Price AB,et al.The inadequacy of axillary sampling in breast cancer[J].Lancet,1982, 1(8283):1210-1212.

[7] 黃曉燕，邵志敏，吳炅，等.亞甲藍(lán)示蹤劑在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用及影響因素[J].癌癥，2007，26(10)：1133-1137.

[8] Zavagno G, Del Bianco P,Koussis H,et al.Clinical impact of false-negative sentinel lymph node in breast cancer[J]. Eur J Surg Oncol,2008，34(6):620-625.

[9] Purdie CA.Sentinel lymph node biopsy: review of the literature and guidelines for pathological handing and reporting[J]. Current Diagnostic Pathology，2007，13(2):106-115.