納米技術(shù)在肝癌診治的應(yīng)用進(jìn)展與技術(shù)前景

劉 輝， 李愛軍， 周偉平

目前在肝癌治療上存在的問題是：肝癌的診斷與預(yù)后分類是建立在臨床癥狀與病理因素基礎(chǔ)上的，不足以反映肝癌個(gè)體患者臨床全部的動(dòng)態(tài)過程，且不能夠完全預(yù)測肝癌診斷與治療效果[1-4]。臨床絕大多數(shù)抗癌制劑仍不能夠區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致了系統(tǒng)性的毒性與嚴(yán)重副作用[5]?，F(xiàn)有的肝癌探測與療效評(píng)價(jià)方法存在嚴(yán)重缺陷。

納米材料具有獨(dú)特的聲、光、電、熱、磁、力學(xué)性能，為肝癌的預(yù)警與個(gè)性化治療帶來了新的機(jī)遇[6-8]?；诩{米粒子的早期腫瘤標(biāo)志物檢測技術(shù)，活體動(dòng)態(tài)多模式影像診斷技術(shù)，以及納米緩釋藥物、納米藥物支架與納米藥物遞送器件已成為研究熱點(diǎn)。美國、日本和歐盟等都集中多學(xué)科的力量，對這一問題開展綜合、交叉研究，可行性已得到臨床初步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，納米材料基礎(chǔ)上的肝癌診斷治療技術(shù)，有望成為攻克肝癌的有效手段[9，10]。我國在這方面的研究處于機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的階段。這里，介紹我國近5年來，肝癌納米診斷治療領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展，目的是引起臨床與基礎(chǔ)研究工作者的高度重視。

1 肝癌診治新觀點(diǎn)——癌的納米分型,單細(xì)胞、單分子檢測與個(gè)性化治療

肝癌是多種基因參與、多階段多途徑協(xié)同作用的結(jié)果，也是一種分子信息疾病[11，12]。肝癌干細(xì)胞是腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源。由于早期診斷技術(shù)的發(fā)展，早期腫瘤患者的5年存活率上升為66.1%，但中晚期患者的5年存活率幾乎沒有提高[13]。臨床上，早期診斷率每增加1%，全球就有約76萬人免于死亡，中國約有16萬人可獲得新生。

分子譜的研究已經(jīng)揭示分子信號(hào)與肝癌行為之間的關(guān)系，每個(gè)腫瘤患者的特異性分子圖譜與預(yù)后密切相關(guān)，而且具有特征性。肝癌的浸潤與轉(zhuǎn)移表型能夠用一套分子標(biāo)志物來預(yù)測與表征，即“nanotyping”的腫瘤納米分型概念[14]，這個(gè)獨(dú)一無二的分子譜能夠被用于預(yù)測腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移潛能，在缺氧與代謝應(yīng)激條件下腫瘤細(xì)胞生存與生長的能力，以及對抗宿主免疫反應(yīng)而生存的能力[15，16]。因此，利用腫瘤的納米分型譜，可以預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移、對治療的反應(yīng)以及治療效果。

近年研究表明，腫瘤發(fā)生早期，生物活性脂類分子代謝的異?？梢詮娜说捏w液(血清/血漿)中直接檢測到。例如，LPA(Lysophosphatidic Acid)被發(fā)現(xiàn)在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用，可以誘導(dǎo)上述多種癌細(xì)胞的增殖和遷移[19，20]。除LPA以外，S1P(Sphingosine-1-phosphate)和SPC(Sphingosylphosphorylcholine)也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中血管的生成等有關(guān)[21-23]。建立生物活性脂類分子代謝與腫瘤發(fā)生之間的劑量效應(yīng)關(guān)系，可為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤提供新的手段。

對腫瘤患者的治療必須考慮到患者的個(gè)體差異，只有根據(jù)患者獨(dú)特的分子遺傳信息，根據(jù)相應(yīng)腫瘤干細(xì)胞的靶點(diǎn)來篩選治療藥物，制訂綜合性治療方案，實(shí)行個(gè)性化治療，才能提高患者生存的質(zhì)量。納米技術(shù)為單細(xì)胞、單分子的檢測提供了支撐平臺(tái)[24]。建立與腫瘤不同發(fā)展階段密切相關(guān)的單個(gè)細(xì)胞的特征基因表達(dá)譜與蛋白質(zhì)譜，實(shí)現(xiàn)腫瘤的納米分型，實(shí)現(xiàn)活體單個(gè)細(xì)胞顯像與動(dòng)態(tài)追蹤，實(shí)現(xiàn)顯像診斷治療一體化是腫瘤納米診斷治療技術(shù)的目標(biāo)。

2 肝癌納米診斷技術(shù)的進(jìn)展

2.1 納米粒子增強(qiáng)體外檢測技術(shù)的靈敏度與特異性 腫瘤標(biāo)志物的檢測方法主要包括聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)與抗原抗體反應(yīng)基礎(chǔ)上的系列檢測方法，這些方法存在敏感性與特異性方面的問題。利用納米粒子的吸附、信號(hào)放大、催化以及特殊的熒光信號(hào)與增強(qiáng)光譜信號(hào)性能，把納米粒子與傳統(tǒng)檢測方法結(jié)合起來，可以顯著增強(qiáng)檢測的靈敏度與特異性[25]?？上驳氖俏覈鴮W(xué)者崔大祥利用納米碳管能顯著增強(qiáng)PCR反應(yīng)效率，量子點(diǎn)能顯著增強(qiáng)PCR特異性[23]。利用磁性納米粒子與金納米粒子標(biāo)記抗體，利用夾心法捕獲抗原，利用金納米粒子淬滅熒光分子特性，可實(shí)現(xiàn)血液中AFP定量檢測。此法靈敏度與特異性顯著優(yōu)于ELISA診斷方法[26]。同時(shí)免疫量子點(diǎn)快速層析的檢測試紙條與熒光磁性納米粒子試紙條，可用于血液中肝癌標(biāo)志物的快速檢測，具有顯著增強(qiáng)的靈敏度與特異性，利用金納米棒高比表面積，建立的金納米棒陣列與雜交檢測方法，可把血清中腫瘤標(biāo)志物的檢測提高10 000倍的檢測靈敏度[26]。 基于碳納米管與量子點(diǎn)自組裝原理的超敏感的DNA與抗原檢測方法[27，28]被認(rèn)為是一個(gè)重要的檢測技術(shù)原理的進(jìn)展。

2.2 納米粒子增強(qiáng)拉曼光譜的檢測范圍 自從Nieshuming等在1997年報(bào)道單分子與單納米粒子表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)以來[29]，一些組已經(jīng)證實(shí)這種納米粒子增強(qiáng)效率可達(dá)到1 014～1 015倍，導(dǎo)致拉曼散射穿越組織層，超過熒光有機(jī)染料。這種拉曼增強(qiáng)效應(yīng)可以容許在室溫下進(jìn)行單個(gè)納米粒子表面或2個(gè)粒子之間的單個(gè)分子的譜探測與識(shí)別。與熒光染料和量子點(diǎn)標(biāo)記相比，表面增強(qiáng)的拉曼散射激活的粒子包含信號(hào)增強(qiáng)的內(nèi)在機(jī)制，在室溫下可提供豐富的譜信息[30]。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為利用SERS作為單細(xì)胞與組織樣本的多個(gè)生物標(biāo)志物的譜標(biāo)記打開了方便之門。初步研究表明，利用這種方法，可以100%區(qū)分出癌與鄰近黏膜與遠(yuǎn)區(qū)黏膜，可以確定皮膚腫瘤實(shí)際范圍。這種技術(shù)可以用于組織病理研究，在腫瘤顯像與腫瘤分子譜研究方面，具有廣闊的應(yīng)用前景[31]。

2.3 多功能納米粒子基礎(chǔ)上的分子影像技術(shù)進(jìn)展 2000年P(guān)iwnica Worms 于Orlando第48屆放射科醫(yī)師年會(huì)上明確提出“molecular imaging ”的概念。2001年Weissleder 詳細(xì)介紹了分子影像學(xué)的定義并闡明與以往影像醫(yī)學(xué)的異同以及分子影像學(xué)的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)、作用等。隨后，掀起了一股研究熱潮。迄今用于分子影像學(xué)的成像方式包括核醫(yī)學(xué)同位素、核磁共振(MRI)、光學(xué)成像和超聲等。其中，MRI無創(chuàng)傷、無電離輻射，有極好的軟組織穿透力、很高的空間分辨力和軟組織分辨力，能三維成像且圖像直觀，適用于臨床并且方法簡單，同時(shí)能行解剖和功能成像，已經(jīng)成為分子影像學(xué)最重要的分支，但其缺點(diǎn)是敏感性較低，急需放大信號(hào)的造影劑，納米磁性粒子探針的應(yīng)用為解決此難題[32，33]帶來了機(jī)遇。

以超順磁氧化鐵(SPIOs)和細(xì)小超順磁性氧化鐵(USPIOs)為代表的超順磁性納米粒子造影劑，造福了人類[34]。這些造影劑通過明顯改變質(zhì)子從激發(fā)態(tài)到基態(tài)的衰減時(shí)間，包括縱向弛豫時(shí)間(T1)和橫向弛豫時(shí)間(T2)來提高M(jìn)RI成像對病變的檢出。但這些粒子由于沒有分子靶向的特異性且馳豫信號(hào)較弱，均不能用于MRI分子影像。僅能用于肝轉(zhuǎn)移癌、原發(fā)性肝癌、血管造影、淋巴造影等被動(dòng)靶向MRI造影。但隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到上述分子探針仍存在嚴(yán)重的缺陷，特別是由于采用的共沉淀法合成的納米氧化鐵顆粒在粒子尺寸晶型控制上的不足，使得這些粒子還不能提供足夠的信號(hào)對比強(qiáng)度[在粒子表面修飾的探針還不能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)作用的最佳特異性與最優(yōu)的生物分布[35]。因此，新型納米材料的制備與探針的表面修飾研究已成為分子影像探針新突破的關(guān)鍵。與傳統(tǒng)的通過共沉淀法合成MRI標(biāo)記粒子形成對比的是，近幾年來超順磁納米粒子的合成技術(shù)有了重大的突破，特別是高溫溶劑前驅(qū)體分解法已能合成出晶型十分完整、尺寸高度一致的粒子[36]。Jin-Suck Suh等2007年1月在Nature Medicine公布的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)這種新型的納米粒子具有比傳統(tǒng)共沉淀法合成的粒子強(qiáng)得多的T2信號(hào)對比,顯示作為MRI分子影像標(biāo)記探針的巨大潛力。

2.4 量子點(diǎn)基礎(chǔ)上的分子顯像技術(shù)進(jìn)展 熒光量子點(diǎn)(又稱納米晶體)是另一類重要的有望應(yīng)用于光學(xué)分子影像的納米材料。熒光量子點(diǎn)是一類非常重要的功能納米材料，其直徑約為1～10 nm。由于尺度量子效應(yīng)，它們表現(xiàn)出獨(dú)特的光致發(fā)光性能。主要表現(xiàn)為：發(fā)射波長范圍窄，斯托克斯(Stocks)位移大，量子產(chǎn)率高，熒光壽命長，化學(xué)和光學(xué)穩(wěn)定性好[37]。由于吸收光譜重疊范圍寬，可采用單一波長的激光為激發(fā)光源，實(shí)現(xiàn)多色標(biāo)記，特別適合于活體細(xì)胞成像和多組分同時(shí)檢測。研究發(fā)現(xiàn)這種熒光探針與最靈敏的有機(jī)熒光染料羅丹明(Rhodamin) 相比熒光強(qiáng)度提高20倍，漂白速率降低100倍，熒光光譜寬度減小3倍。目前熒光量子點(diǎn)已用于免疫分析、基因分析、活體及細(xì)胞熒光成像等領(lǐng)域，可能為某些腫瘤的早期診斷提供一種新型分子診斷手段。同時(shí)，它們可以作為一種新型的光敏化試劑用于某些腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療[38]。我國成功地制備了具有良好生物相容性的磁性熒光量子點(diǎn)復(fù)合納米材料，熒光磁性多功能納米材料，還在表面進(jìn)一步聯(lián)接了腫瘤單鏈抗體，成功實(shí)現(xiàn)腫瘤靶顯像治療一體化[39]。

2.5 納米粒子基礎(chǔ)上超聲成像診斷技術(shù)進(jìn)展 包含氣體分子納米顆?；A(chǔ)上的超聲成像與治療一體化技術(shù)快速發(fā)展[40]。這種方法成本低，方便，非侵入體內(nèi)，在優(yōu)越的造影劑條件下，能夠?qū)Π┙M織的功能、結(jié)構(gòu)、分子方面的特征進(jìn)行綜合評(píng)估。缺氧微環(huán)境與腫瘤起始血管形成能夠造成癌細(xì)胞在早期改變局部血管并產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物，如血管灌注與氧化方面存在差異等生理改變[41]。利用這些差異，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤診斷治療。

微氣泡(microbubble)是美國FDA批準(zhǔn)的造影劑，主要用于心功能評(píng)估。目前，微氣泡與納氣泡(nanobubble)已經(jīng)被用作人體癌組織與動(dòng)物腫瘤模型超聲的造影劑。微氣泡主要由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸[poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)]、蛋白質(zhì)、幾丁質(zhì)與脂質(zhì)組成。也可以把藥物或低溶解度的惰性氣體填充到氣泡中，增強(qiáng)在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。目前研究表明，微氣泡與納氣泡的生物安全性與生物兼容性都非常好，是多種模式成像、動(dòng)態(tài)成像系統(tǒng)的后選造影劑。美國Ohio State University合作伙伴Ronald Xu教授研究表明，把靛青綠ICG(Indocyanine green)包裹進(jìn)微氣泡與納氣泡，可以動(dòng)態(tài)顯出腫瘤圖像。這些進(jìn)展為進(jìn)一步研發(fā)多種模式分子影像技術(shù)奠定了基礎(chǔ)[42]。

多模式成像(multimodality imaging)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的方向，通過復(fù)合2種以上的成像技術(shù)，可獲得更完整的生物信息，對疾病可做出更準(zhǔn)確的診斷，目前以PET/CT為例的多模式成像在許多領(lǐng)域里發(fā)揮著重要的作用。能同步用于腫瘤結(jié)構(gòu)和功能成像的多模式學(xué)成像在美國等發(fā)達(dá)國家尚處于起步階段，國內(nèi)更是空白[43-45]。

現(xiàn)有的腫瘤氧合作用的檢測技術(shù)包括血氧水平依賴性(BOLD)MRI、電子順磁共振(EPR)、極譜氧電極法、熒光猝滅法、磷光猝滅法等。然而，由于這些技術(shù)內(nèi)在的局限性如空間分辨率低、診斷特異性差、可重復(fù)性不高，使得它們在臨床上難以推廣。近紅外漫射光學(xué)成像和光譜學(xué)分析(NIR-DOIS)有望提高檢測的空間分辨率和敏感性。另外600～900 nm之間的近紅外光對生物組織有很強(qiáng)的穿透性，可達(dá)到10 cm，能對深部的腫瘤組織進(jìn)行成像和斷層掃描[46，47]。

ICG封包聚乳酸-乙醇酸(PLGA)微球是一種新型的納米材料，具有體內(nèi)停留時(shí)間長、無毒、良好的生物相容性以及裝載藥物能力，且能同時(shí)為結(jié)構(gòu)成像模式(如超聲)和功能成像模式(如NIR)提供增強(qiáng)對比，有望成為多模式動(dòng)態(tài)成像的最理想的對比劑[48]。聚乙烯二醇修飾的金納米顆粒是另一個(gè)有廣泛應(yīng)用前景的對比劑，除了生物相容性和安全性外，它的光強(qiáng)度是半導(dǎo)體量子點(diǎn)的200倍，能檢測出很微弱的生物信號(hào)[49-51]。氧化鐵合成的MNPs磁性納米顆粒因?yàn)槟軐ι畈拷M織成像，也引起了大家廣泛的關(guān)注。

3 腫瘤納米治療技術(shù)的進(jìn)展

納米科技與現(xiàn)代腫瘤的研究成果結(jié)合起來，為腫瘤個(gè)性化治療提供了新的機(jī)遇與發(fā)展空間。近5年來，腫瘤納米治療領(lǐng)域出現(xiàn)一些獨(dú)特、高效的治療方法。特別是隨著納米探針的設(shè)計(jì)與微納加工技術(shù)手段的進(jìn)步，腫瘤顯像診斷治療一體化已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。針對腫瘤缺氧與腫瘤血管、腫瘤干細(xì)胞靶分子設(shè)計(jì)納米靶向探針，結(jié)合納米粒子的特殊效應(yīng)如磁性粒子熱效應(yīng)、碳納米管與金納米棒吸收近紅外熱效應(yīng)、納米靶向緩釋效應(yīng)等進(jìn)行多功能納米靶向治療已成為一個(gè)重要發(fā)展方向[52，53]。傳統(tǒng)的基因治療與細(xì)胞免疫治療，包括反義治療核酸、小干涉RNA、microRNA等與高效納米遞送載體結(jié)合起來，顯著增強(qiáng)了治療效果[54]，展示出誘人的技術(shù)前景。

3.1 磁性納米粒子基礎(chǔ)上的腫瘤顯像治療一體化 納米磁性粒子具有超順磁特性與高的磁飽和度，可受體外磁場操控。如磁性納米粒子已成功用于核磁共振造影劑，用于血液干細(xì)胞、細(xì)胞中的核酸與蛋白質(zhì)的分離。納米Fe3O4粒子表面可進(jìn)行改性，可隨帶治療核酸或蛋白，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，結(jié)合外在磁場，利用磁球的熱效應(yīng)，可快速殺滅腫瘤細(xì)胞[55]。如制備的超順磁性氧化鐵超微顆粒脂質(zhì)體，能夠發(fā)現(xiàn)直徑3 mm以下的肝腫瘤,這對肝癌的早期診斷有著十分重要的意義。已完成的磁性粒子介導(dǎo)的肝癌治療研究，顯示出比傳統(tǒng)的熱療具有明顯的優(yōu)勢。阿霉素包裹的磁納米粒子運(yùn)用到晚期肝癌治療，不僅大大提高了療效，而且較好地降低了毒副作用[56，57]。我國學(xué)者首次報(bào)道樹形分子修飾的磁性納米粒子顯著增強(qiáng)基因遞送效率。隨著樹形分子的代數(shù)增加，樹形分子可隨帶的基因或藥物也成倍增加，而且由于電荷作用，隨帶的基因或藥物的樹形分子被壓縮到磁性納米粒子表面，由于帶正電荷能夠與細(xì)胞膜結(jié)合，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高效內(nèi)吞。第5代樹形分子修飾的磁性納米粒子隨帶survivin反義核酸，可以在15 min內(nèi)高效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并能釋放出survivin反義核酸，展示出顯著的抑制腫瘤生長的功能。在外加磁場作用下，可顯著增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的協(xié)同功能，同時(shí)并不損傷正常細(xì)胞，更重要的是能夠利用核磁共振實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞示蹤功能[58]。

3.2 熒光碳納米管基礎(chǔ)上的腫瘤靶向治療 碳納米管，由于具有獨(dú)特的力學(xué)、物理與化學(xué)性能，作為一類高硬度、穩(wěn)定與中空的一維納米材料，在腫瘤的治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。碳納米管能夠被核酸或蛋白質(zhì)填充，表面也能夠被修飾，帶上治療核酸或蛋白質(zhì)等靶分子，快速進(jìn)入細(xì)胞漿與細(xì)胞核，達(dá)到治療疾病的目的[59]。例如，鏈親和素橋連的單壁碳納米管能夠經(jīng)內(nèi)吞途徑進(jìn)入人的白血病細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療功能[60]。

最近2年，熒光碳納米管被成功制備，既可載藥，又可成像，為腫瘤的顯像治療提供了一種新手段。熒光碳納米管，由于是長條管狀結(jié)構(gòu)，像納米彈簧一樣，以非能量依賴方式高效自由地進(jìn)出細(xì)胞，由于中空結(jié)構(gòu)，可以隨帶治療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中的各種離子的作用下，能夠從孔中釋放出來，發(fā)揮治療作用。由于碳納米管在近紅外區(qū)域具有吸收光而產(chǎn)熱的特性，在體外紅外線照射下，能夠特異性殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也增強(qiáng)治療藥物的協(xié)同效應(yīng)[50]。利用熒光信號(hào)，可以實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的示蹤，科學(xué)評(píng)價(jià)治療效果。

3.3 金納米棒基礎(chǔ)上的光熱效應(yīng) 金納米棒作為一種貴金屬材料，由于在腫瘤的光熱治療、生物傳感、分子影像與基因遞送方面獨(dú)特的性質(zhì)而吸引了相當(dāng)大的注意。金納米棒具有兩個(gè)吸收峰，一個(gè)位于可見光520 nm區(qū)域，另一個(gè)位于800 nm近紅外區(qū)域[61]。由于生物組織在近紅外區(qū)域是相對透明的，近紅外光能夠穿透進(jìn)入深部組織，這為利用金納米棒吸收近紅外光而產(chǎn)熱破壞腫瘤細(xì)胞提供了理論依據(jù)。El-Sayed等把金納米棒與抗EGFR單克隆抗體連接起來，高效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在近紅外光輻射后，可殺死腫瘤細(xì)胞[62]。類似的報(bào)道也證實(shí)葉酸橋連的金納米棒在近紅外光輻射后，可以破壞腫瘤細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致腫瘤死亡。我國利用樹形分子修飾的金納米棒隨帶光敏劑與抗癌藥物及單克隆抗體，既可以直接靶向肝癌組織，又可以在體外近紅外激光照射下，對腫瘤局部組織實(shí)行光動(dòng)力學(xué)治療與抗癌藥物協(xié)同治療[63]。這種消滅腫瘤細(xì)胞的方法與傳統(tǒng)的熱療是兩個(gè)概念。金納米棒基礎(chǔ)上的光熱治療為肝臟腫瘤的治療打開了一條新路。

3.4 納米藥物與納米藥物遞送系統(tǒng) 納米藥物實(shí)際上是納米復(fù)合材料，或稱納米組裝體系，是以納米顆粒及它們組成的納米絲、管和囊為基本單元在一維、二維和三維空間組裝排列成具有納米結(jié)構(gòu)的體系，是按照人的意志組裝合成的納米結(jié)構(gòu)系統(tǒng)。納米藥物具有很多優(yōu)點(diǎn)，如：穩(wěn)定性好、對胃腸刺激小、毒副作用小、藥物利用度高，可靶向給藥與透皮給藥，具有緩釋作用。納米藥物還包括藥物的納米化加工技術(shù)。藥物納米化的主要優(yōu)勢是：通過減小粒徑、控制粒徑分布來提高藥物的溶解性，使藥物易吸收；延長藥物的體內(nèi)半衰期，靶向與定位給藥；根據(jù)具體用藥情況，具有易于透皮吸收、易于穿過血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。例如，采用一種聚合膠囊包裹治療腫瘤的藥物，膠囊中混合有納米金粒子，同時(shí)組裝了腫瘤細(xì)胞的抗體，當(dāng)這種微型膠囊注入血管后，它們就會(huì)主動(dòng)聚集在腫瘤內(nèi)部，一旦數(shù)量足夠，醫(yī)務(wù)人員就可以在患者體外用近紅外激光束激射這些膠囊，當(dāng)膠囊外殼熔化后，內(nèi)部的藥物就會(huì)被釋放出來，殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最小化對附近組織的損傷，顯著提高了療效。脂質(zhì)體是一種常見的藥物遞送載體，具有的優(yōu)勢是：緩釋，生物降解，好的生物兼容性與藥物靶向性。最近幾年，一種新型脂質(zhì)體，即乙醇脂質(zhì)體具有非常強(qiáng)的透皮能力，能夠隨帶5-FU藥物透過皮膚直接進(jìn)入皮下組織血管。我國學(xué)者魏于全教授、陳俐娟教授、錢志勇教授等人在和厚樸酚的新劑型，包括納米藥物、可注射水凝膠制劑等方面進(jìn)行了大量的研究工作[64-66]，并探討了和厚樸酚新型制劑在腫瘤治療、放化療增敏中的應(yīng)用[67-69]，使藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)靶向緩釋治療。這為藥物進(jìn)入體內(nèi)提供了另外一條通路。

4 基于聚合物材料的微納加工技術(shù)為研制藥物遞送器件提供了新平臺(tái)

聚合物微球在藥物遞送與生物活性復(fù)合物制備中獲得廣泛應(yīng)用。例如，它們被注射進(jìn)入人體，用于長期藥物釋放；也可通過呼吸道把藥物吸入肺部，用于肝癌等腫瘤的化療；也可作為口服疫苗，進(jìn)入胃腸道；也可用于眼睛，克服藥物體內(nèi)快速消除。總之，聚合物可用于生物活性成分的保護(hù)，增強(qiáng)生物利用度。大量的方法如噴霧干燥、乳液溶劑蒸發(fā)、相分離、碾磨已經(jīng)被用于聚合物微球制備，但是，仍有體積不能控制、球形或不規(guī)則形狀、單一對稱性或核殼結(jié)構(gòu)等。為了研發(fā)多功能、智能化的下一代藥物遞送裝置，必須發(fā)展新的加工技術(shù)。

微制造技術(shù)已經(jīng)被用于制造顆粒形的藥物遞送裝置，可以控制形態(tài)、大小、甚至制備出不對稱結(jié)構(gòu)，提供了吸引人的特征[70，71]。

另外，很多低成本的技術(shù)已經(jīng)或正在發(fā)展。與基于硅的微制造技術(shù)相比，它們在材料選擇、處理過程方面更具有方便性。軟蝕刻(Soft Lithography)是一組利用帶有微納結(jié)構(gòu)特征的人造圖章來制造微納裝置的技術(shù)。包括McrioContact Printing, MicroTransfer Molding[72]，microFluid Contact Printing這些技術(shù)。在一個(gè)犧牲層上印刷，可以獲得微納結(jié)構(gòu)。Derk J.Hansford教授已經(jīng)發(fā)展了新技術(shù)，可以廣泛用于具有緩釋藥物遞送裝置的制造[73，74]。日本早稻田大學(xué)生命工學(xué)研究所Yi Qian教授，在藥物支架等制造方面，有20多年的經(jīng)驗(yàn)積累。所有這些，為我們可控制備粒徑均一、包藥的、具有緩釋功能的納米藥物及遞送裝置奠定了基礎(chǔ)。

5 面臨的挑戰(zhàn)與前景

納米科技為肝癌等腫瘤的早期探測、活體內(nèi)腫瘤顯像、個(gè)性化診斷與靶向治療提供了新的機(jī)遇與發(fā)展空間。納米技術(shù)作為一個(gè)高新技術(shù)手段，為腫瘤的基礎(chǔ)研究，細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移的基因調(diào)控的研究提供了強(qiáng)有力的工具與手段。特別是納米生物材料、藥物和轉(zhuǎn)基因納米載體、納米生物相容性人工器官、納米生物傳感器和納米成像技術(shù)、利用掃描探針顯微鏡分析蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)與功能以及微型智能化醫(yī)療器械等，已成為研究開發(fā)的焦點(diǎn)。

利用腫瘤干細(xì)胞的靶點(diǎn)及其特異的分子信號(hào)通路來設(shè)計(jì)治療納米探針，結(jié)合納米材料特性，進(jìn)行腫瘤干細(xì)胞示蹤與捕獲殺滅，應(yīng)該是一個(gè)新的研究方向和治療策略，為攻克腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)展示出誘人的美好前景。但是，如何科學(xué)合理地應(yīng)用納米科技，造福人類，也面臨著新的挑戰(zhàn)。

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