FOLFIRI方案對晚期胃癌二線治療的臨床觀察

朱梁軍， 李 晟， 馮繼鋒， 陳 嘉， 潘良熹

胃癌是全球死亡率居第二位的常見消化道惡性腫瘤[1]。目前，胃癌的早期診斷技術有了很大的提高，但仍有很多患者就診時已失去手術機會。即使是手術，仍有一半以上的術后患者會出現(xiàn)復發(fā)或遠處轉移。以化療為主的綜合治療能明顯延長晚期胃癌患者的生存期, 并改善其生活質量[2]。對晚期胃癌尚沒有標準治療方案，5-Fu和鉑類藥物的聯(lián)合化療是目前公認的一線治療方案。晚期胃癌一線方案治療失敗后，以CPT-11和5-Fu聯(lián)合為主的FOLFIRI 方案是美國NCCN目前推薦的二線方案。為進一步了解FOLFIRI方案對我國晚期胃癌患者的治療效果，我院腫瘤內科2004年5月至2008年12月采用FOLFIRI 方案二線治療晚期胃癌38例，取得了一定療效，現(xiàn)總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 38例患者為2004年5月至2008年12月經(jīng)組織學或細胞學證實的晚期胃癌患者，男性21例(55.3%)，女性17例(44.7%)；年齡29～70歲，中位年齡 52歲；全部為復治病例, 既往曾接受過草酸鉑或泰素蒂為主的聯(lián)合化療。所有患者均有經(jīng)CT檢查證實的可測量的病灶。ECOG評分0～1分者27例(71.1%)，2分者11例(28.9%)。預計生存期>3個月，治療前血常規(guī)、心電圖大致正常，肝腎功能≤正常值1.5倍。

1.2 一般資料 胃癌38例，包括低分化腺癌28例(73.7%)(其中黏液細胞癌22例，伴部分為印戒細胞癌17例)，中到高分化腺癌10例(26.3%)。所有患者均為復治病例， 其中11例(28.9%)曾接受FOLFOX方案作為一線治療，22例(57.9%)接受mDCF方案(草酸鉑、泰素蒂、5-Fu)為一線治療，5例(13.2%)接受EOX(表阿霉素、草酸鉑、希羅達)方案為一線治療。伴一個部位轉移的患者24例(63.2%)，2個及2個以上轉移部位的患者14例(36.8%)。最常見轉移部位為腹腔淋巴結(25例，65.8%)，其次為肝臟(21例，55.3%)、肺部(9例，23.7%)、其他(3例，7.9%)。

1.3 治療方法 FOLFIRI方案：CPT-11給藥劑量按180 mg/m2，第1天靜滴30 min；CF 200 mg/m2，第1～2天靜滴2 h；5-Fu 400 mg/m2，第1～2天靜脈推注；5-Fu 600 mg/m2，第1～2天持續(xù)靜滴22 h。每 2周為1個周期。阿托品不作為常規(guī)治療前用藥，每個患者在FOLFIRI方案治療前使用5TH3受體拮抗劑預防嘔吐，易蒙停作為預防腹瀉藥物備用。每3個周期后進行CT檢查評價客觀療效。

1.4 劑量調整 每個治療周期前進行仔細的體格檢查、血常規(guī)和生化檢查。按NCI-CTCv2.0版標準進行毒副反應評價，如果出現(xiàn)Ⅳ度血液學或Ⅲ度以上非血液學毒性(腹瀉)反應，則藥物劑量在下1周期減少25%。連續(xù)2個周期出現(xiàn)Ⅳ度血液學或非血液學毒性，則停止治療。

1.5 評價標準 近期療效按實體瘤療效評價標準(RECIST)統(tǒng)一評價，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，有效率RR=CR+PR，臨床獲益率CBR=CR+PR+SD。毒副反應按NCI-CTCv2.0版標準分為0～Ⅳ級。

1.6 統(tǒng)計方法 總生存期(OS)的計算：從開始治療至死亡或末次隨診時間。疾病進展時間(TTP)的計算：自開始治療至腫瘤復發(fā)或進展的時間。用SPSS10.0軟件包進行統(tǒng)計學處理，等級資料用秩和檢驗，分類資料均以百分率進行描述，用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 療效 全組患者共接受192個周期治療，平均每個患者治療5個周期。有9個患者進行治療劑量調整(41個周期)，38例患者均可評價療效和毒性反應。全組沒有完全緩解患者，有7個患者達到PR，總有效率達18.4%，10例患者達SD(26.3%)，總有效率DCR為44.7%，21例患者PD(55.3%)。中位隨訪時間為10.2(3～23)個月，中位疾病進展時間(TTP)為3.4個月，見圖1。在FOLFIRI方案治療失敗后，有36例患者接受了三線治療，其中18例給予XP方案(希羅達加順鉑)聯(lián)合化療；5例患者接受FOLFIRI+愛必妥進行靶向治療，13例患者單藥希羅達或S-1口服治療。至2008年6月為止，有31例(82%)患者死亡。中位總生存時間(OS)為 9.1個月，見圖2。

圖1 疾病進展時間(TTP)

圖2 總生存時間(OS)

2.2 毒副反應 本組38例患者未出現(xiàn)藥物毒性反應所致的死亡。常見副反應為血液學毒性和消化道反應。血液學毒性主要為貧血、中性粒細胞下降。尤以貧血較常見，但嚴重者并不多見(見表1)。

表1 38例患者化療的毒副反應

2.3 毒副反應的處理 開普拓的劑量限制性毒性為遲發(fā)性腹瀉和骨髓抑制。遲發(fā)性腹瀉常在用藥24 h后發(fā)生，于第 1次稀便發(fā)生后立即口服易蒙停4 mg，以后每2 h口服2 mg，直至腹瀉停止，一般口服不超過24 h。對Ⅲ～Ⅳ度腹瀉患者加用善得定皮下注射抑制腸道分泌，并及時補充水和電解質，防止出現(xiàn)水、電解質平衡紊亂。同時加用喹諾酮類抗生素，防止出現(xiàn)腸道菌群紊亂。對骨髓抑制患者及時應用細胞集落刺激因子(G-CSF)，如出現(xiàn)中性粒細胞下降引起發(fā)熱則須用抗生素對癥治療。

3 討論

晚期胃癌治療預后差，目前尚沒有標準的一線治療方案，常用的一線治療藥物有5-Fu、順鉑、泰素蒂和紫杉類等藥物，總有效率37%～51%，總生存期9～14個月[2]。如果一線治療失敗則需尋找與一線治療無交叉耐藥性的二線治療藥物。臨床研究表明，對身體功能狀態(tài)較好，轉移部位相對較少的患者，與最佳支持治療相比，二線治療能夠更好地改善患者的生存質量和延長患者的總生存期，給患者帶來生存受益[3]。

伊立替康(CPT-11)是一種新型的抗腫瘤藥物。該藥為特異性的 DNA拓撲異構酶Ⅰ(Topo-1)抑制劑，通過阻止DNA復制及抑制RNA的合成，從而引起細胞死亡達到抗腫瘤的目的[4]。CPT-11進入體內迅速被轉化為活性代謝產(chǎn)物 SN-38，SN-38抗腫瘤作用比CPT-11高100～1 000倍。早期研究發(fā)現(xiàn)，CPT-11單藥對胃癌治療有很高的療效，有效率達18%～43%[5-6]，與常用的一線胃癌治療藥物沒有交叉抗藥性。體外研究中也發(fā)現(xiàn)，CPT-11同時能下調腫瘤細胞TS酶的表達，與5-Fu有很好的協(xié)同作用[7]。在一些Ⅱ期臨床研究中，CPT-11與5-Fu及CF聯(lián)合組成的FOLFIRI方案對晚期胃癌的一線治療有效率可達40%，中位生存時間達10.7～12.6個月[8-9]。

FOLFIRI方案作為二線方案對晚期胃癌的治療，在英國和韓國均有報道，總有效率在21%～29%之間，雖然療效比一線治療為低，但臨床療效得到公認[10-11]，目前在美國NCCN指南中也被推薦為晚期胃癌治療的二線治療方案。

在本研究中，采用FOLFIRI方案作為二線方案治療晚期胃癌的總有效率為 18.4% ，疾病控制率為44.7%，中位PFS為3.4個月，中位OS為9.1個月，與近來國外報道相似[12]。進一步分析發(fā)現(xiàn)，對只有一個轉移病灶、體質情況較好的患者，療效較其他患者為好，生存時間也相對較長。7例達到PR的患者，均為單個轉移病灶的患者，其中3例為單純肝轉移，4例為單純腹腔淋巴結轉移。而有多處轉移病灶的患者疾病進展相對較快，生存期較短。相比既往研究[11]，本組患者的總生存期略長，可能與大部分患者在二線方案治療再次失敗后進一步接受三線治療及中醫(yī)藥治療有一定的關系。在本組研究中，有9例患者在治療過程中共進行了41個周期的藥物劑量調整，進行劑量調整的主要原因為Ⅳ度骨髓毒性和Ⅲ～Ⅳ度的腹瀉。毒性反應的大小與亞洲某些國家報道相似，可能與亞洲人UGT1A1酶具有相似的基因多態(tài)性有關[11]，目前我們正在開展這方面的檢測工作，以作為臨床治療的指導。

本研究的主要不良反應為血液學毒性和延遲性腹瀉。血液學毒性大多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞下降發(fā)生率為18.4%，較國外報道的26.4%為低[10]，需應用G-CSF對癥處理。其中有1例患者因中性粒細胞下降而引起發(fā)熱，結合靜脈使用有效抗生素后好轉。只有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，經(jīng)輸注血小板懸液和皮下注射TPO緩解。遲發(fā)性腹瀉為CPT-11的另一主要毒性反應，一般發(fā)生在用藥后的1周左右，主要表現(xiàn)為水樣腹瀉，但大部分為輕度腹瀉(55%)，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發(fā)生率僅7.9%，與國外報道相似[10]。經(jīng)口服易蒙停，補液，必要時使用腸道抗生素和生長抑素對癥處理都可以緩解。在本研究中沒有發(fā)生因嚴重骨髓毒性和腹瀉而導致的相關死亡，可能與5-Fu的持續(xù)輸注及CPT-11的劑量調整使毒性反應減輕有關。

本研究結果顯示，F(xiàn)OLFIRI方案對晚期胃癌患者二線治療的療效確切,能使部分患者在一線治療失敗后病情再次得到緩解，總的生存期得到延長。與國外研究結果相一致，嚴重毒副反應較輕，患者耐受性好，長期生存指標也與國際同類研究水平近似[12]，值得在臨床上進一步推廣應用。

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