艾司西酞普蘭的藥理及特性評價

摘要艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體(S-異構(gòu)體)，具有很強(qiáng)的活性，有較好的療效及較高的耐受性，因此在抗抑郁障礙及抗焦慮障礙癥狀中得到廣泛的應(yīng)用，筆者對其藥理作用、藥動力學(xué)特點(diǎn)與臨床應(yīng)用及安全性等方面做一綜述。

關(guān)鍵詞西酞普蘭憂郁障礙焦慮障礙藥理

中圖分類號:R96文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

目前，抑郁癥已位居世界10大疾病之四。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測，到2020年將躍至第二，排在心肌梗死之后癌癥之前，這將給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2000年英國由于抑郁癥帶來的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為90億英鎊，其中直接醫(yī)療成本為3.7億英鎊;估計(jì)美國抑郁癥的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)831億美元，其中直接醫(yī)療成本261億美元。

同樣，抑郁癥在我國的情況也不容樂觀。目前，在我國的發(fā)病率大約為3%～5%，超過3600萬人患有抑郁癥。根據(jù)新的疾病分類和診斷系統(tǒng)所進(jìn)行的部分地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查資料表明，我國抑郁癥患病率約為1%～1.5 %，已與發(fā)達(dá)國家統(tǒng)計(jì)結(jié)果相近。

抑郁癥是因大腦5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失調(diào)所致的心理障礙，以情緒低落、興趣或快感缺乏、持續(xù)性疲勞、精力不足為主要特征，常伴隨緊張不安、失眠、早醒等癥狀。目前，抑郁癥治療藥物主要有傳統(tǒng)抗抑郁藥和新型選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)兩大類。傳統(tǒng)抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑( MAGI )、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和雜環(huán)類抗抑郁藥。SSRI類抗抑郁藥主要包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭(citalopram)等，以其安全性和耐受性方面的優(yōu)勢，已占據(jù)抑郁癥治療的主導(dǎo)地位，是重癥抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者的一線藥物;并且對焦慮癥等精神類疾病也有很好治療作用。其中西酞普蘭相對選擇性較高，藥物相互作用與不良反應(yīng)較少。由浙江華海制藥有限公司開發(fā)的西酞普蘭異構(gòu)體艾司西酞普蘭(S-西酞普蘭，escitalopram，商品名:Lexapro，Cipralex)具有更佳的藥理特性和臨床應(yīng)用價值?，F(xiàn)就其藥理作用、藥動力學(xué)特點(diǎn)與臨床應(yīng)用及安全性等方面做一綜述。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體(S-異構(gòu)體)，其左旋體(R-異構(gòu)體)無實(shí)質(zhì)上的活性，臨床常用其草酸鹽，其化學(xué)名稱為(S)-(+)-1-[(3-二甲基-氨基)-丙基]-對氟苯基-5-異苯并呋喃氰草酸鹽。

2 藥理作用

活性及選擇性微滲析法研究表明，本品能升高大鼠額皮質(zhì)細(xì)胞外5-HT濃度，而R-西酞普蘭則無此活性。 Sancbez等分析本品和西酞普蘭對大鼠背縫神經(jīng)核(DRN)5-HT神經(jīng)元的影響時發(fā)現(xiàn)，盡管兩者都能劑量依賴性降低5-HT能神經(jīng)元的敏感性，但本品的活性至少是西酞普蘭的2倍，而R-西酞普蘭則未發(fā)現(xiàn)有活性。

本品主要是通過結(jié)合5-HT能神經(jīng)突觸前膜5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋自(serotonin transporters)而發(fā)揮抑制5-HT再攝取的功能。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白至少存在2個結(jié)合位點(diǎn):一個基本位點(diǎn)，親和力高，調(diào)節(jié)5-HT再攝取的抑制作用;另一個為異構(gòu)位點(diǎn)，親和力弱，調(diào)節(jié)配體與基本位點(diǎn)的結(jié)合。體外試驗(yàn)表明，R-西酞普蘭可結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的異構(gòu)位點(diǎn)，但效能僅為本品的1/3。放射性配體結(jié)合分析(radioactive ligand binding analysis)顯示，本品對5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力是對去甲腎上腺素(NA)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力的2600倍，是對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力的40000倍以上。因此，與其他SSRI比較，本品對5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性更好;對5-HT受體1-3、多巴胺受體D1-5，腎上腺素能受體€%Z1，€%Z2和€%[，組胺受體H1-3 ，毒覃堿受體M1-5和BZ受體沒有或僅有極低的親和力;且對Na+，K+， Cl-和Ca2+離子通道也無親和力。

3 藥物相互作用

本品與單胺氧化酶抑制劑，合用時會出現(xiàn)致命的5-羥色胺綜合征，因此禁止與MAGI并用，兩藥使用間隔應(yīng)在14d以上，與酒精和中樞神經(jīng)系統(tǒng)供藥物(如抗抑郁藥)并用時應(yīng)慎重。與阿司匹林、華法林等抗凝血藥合用時可能引起上消化道出血的危險，應(yīng)慎用，鋰鹽可能增加本品的作用，合用時應(yīng)慎用，酶誘導(dǎo)劑卡馬西平可能增加本品的代謝，兩者合用時應(yīng)增加后者的劑量，本品不宜與西酞普蘭合用。

4 安全性和耐受性

在715例MDD患者參與的安慰劑對照試驗(yàn)中，從停藥率來看，本品具有較好的耐受性。本品10mg·d-1不良事件導(dǎo)致的停藥率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。匯總分析表明，本品組(10-20mg·d-1)總停藥率6%，安慰劑組2.2%。本品總不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其中最常見的是惡心(>10%)，其次是失眠、射精障礙、腹瀉、嗜睡、口干(>5%)。一項(xiàng)429例MAD患者參與的安慰劑對照試驗(yàn)也顯示出類似的結(jié)果。

Layton等報(bào)道，本品可導(dǎo)致消化道出血和鼻出血，其可能的機(jī)制與血小板內(nèi)5-HT減少有關(guān)。因此，應(yīng)用本品時要注意避免合用NSAID等容易導(dǎo)致胃黏膜損傷的藥物或華法林等抗凝藥。Nahshpni等報(bào)道，本品在治療MDD時可發(fā)生低鈉血癥和抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH )。

另外，與所有精神類藥物一樣，本品有增加成人和兒童自殺意念和行為的趨勢，尤其是兒童(約1/50)，特別是用藥頭幾個月，故至今未被批準(zhǔn)用于兒童抑郁癥的治療。

5 臨床評價

研究表明，艾司西酞普蘭l0 mg·d-1或20 mg·d-1均耐受性良好，其10 mg·d-1的組的不良反應(yīng)停藥率和不良反應(yīng)的總發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，只有惡心的發(fā)生>10% (Lexapro組為15%，安慰劑組為7% )，臨床隨機(jī)對照研究表明，艾司西酞普蘭與文拉法辛的抗抑郁作用療效相當(dāng)，而副反應(yīng)明顯小于后者，且依從性好。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲與安慰劑對照，多中心臨床研究中，受試者為重癥抑郁癥患者，結(jié)果表明，艾司西酞普蘭組與安慰組比較，漢米爾頓抑郁量表均有明顯改善，另外患者的焦慮癥狀也有改善。

6 小結(jié)

艾司西酞普蘭作為SSRI類的新型抗抑郁藥，相較其他SSRI類抗抑郁藥有顯著優(yōu)勢:(1)臨床有效率約為70%，藥效高;(2)不良反應(yīng)很少，發(fā)生率僅為5%;(3)提高了患者服藥依從性好，平均消除半衰期長，每日一次用藥即顯效果。艾司西酞普蘭以其良好的療效和0耐受性及依從性、良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢將在臨床得到廣泛應(yīng)用。