胰島素抗體對糖尿病分型的臨床意義

劉麗雅　方躍亭　洪清楚

[摘要] 目的 探討胰島素抗體在I型糖尿?。═1DM）和2型糖尿?。═2DM）患者的臨床分型診斷中的價值。方法 選取該院于2015年6月—2017年6月收治的100例糖尿病患者作為研究對象，其中I型40例，2型60例。比較不同分型糖尿病患者的胰島素抗體水平以及相關(guān)生化指標(biāo)的狀態(tài)。結(jié)果 INS-Ab陽性組、陰性組患者餐后2 h的INS、CP水平均顯著增加，其中陽性組餐后2 h的INS顯著高于INS-Ab陰性組患者；I型糖尿病患者的胰島自身抗體（ IAA-Ab、ICA-Ab 以及GAD-Ab）陽性率均明顯高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3種抗體聯(lián)合檢測時的陽性率顯著高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 糖尿病患者血清中的胰島素抗體陽性率的檢測對T1DM與T2DM的臨床分型診斷有一定的指導(dǎo)價值，有利于對糖尿病的正確分型、早期預(yù)測，提供有效依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 胰島素抗體；I型糖尿??；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）02（a）-0027-03

Clinical Significance of Insulin Antibody on the Classification of Diabetes

LIU Li-ya， FANG Yue-ting， HONG Qing-chu

Department of Clinical Laboratory， Xiamen Fifth Hospital， Xiamen， Fujian Province， 361101 China

[Abstract] Objective To study the value of insulin antibody in the clinical typing diagnosis of T1DM and T2DM. Methods 100 cases of diabetes patients admitted and treated in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected and divided into two groups， including 40 cases with type I diabetes and 60 cases with type 2 diabetes， and the insulin antibody level and related biochemical indicators were compared between the two groups. Results The postprandial 2 hINS and CP levels in the INS-Ab positive group and negative group obviously increased， and the postprandial 2 hINS in the positive group was obviously higher than that of INS-Ab negative group， and the insulin antibody of patients with type I diabetes IAA-Ab， ICA-Ab and GAD-Ab was obviously higher than that of patients with type 2 diabetes， and the combined test positive rate of patients with type I diabetes was obviously higher than that of single test， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The test of insulin antibody positive rate in serum of diabetes patients has a certain guidance value in the clinical classification diagnosis of T1DM and T2DM， which is conductive to the accurate typing and early predication of diabetes， thus providing effective reference.

[Key words] Insulin antibody； Type I diabetes； Type 2 diabetes

糖尿?。╠iabetes mellitus） 是以高糖血癥、糖代謝紊亂為主要特征的慢性代謝性疾病[1]，臨床主要癥狀為“三多一少”，可分為T1DM、T2DM以及妊娠型糖尿病等類型，其中以T1DM、T2DM最為常見。T1DM是由于患者自身胰島β細(xì)胞損壞而導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足所致，需要終生使用胰島素維持正常血糖[2]。T2DM則是由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR）而導(dǎo)致胰島素分泌相對不足所致，通常不需要依賴胰島素維持正常血糖?；颊卟还苁窃陂L期使用外源性胰島素或者胰島素類似物治療過程中，還是血中自身胰島素的誘導(dǎo)，都可以產(chǎn)生胰島素抗體（ insulin antibody，IAb），引起IR，血糖大幅度波動，降低治療效率。而臨床上針對糖尿病患者胰島素抗體的治療，根據(jù)患者病程病況、生命體征、經(jīng)濟(jì)狀況以及臨床治療效果，選擇合適的治療方案至關(guān)重要，包括更換胰島素制劑，合理選用口服降糖藥（雙胍類、磺胺類、GLP-1受體激動劑等），使用類固醇激素或免疫抑制劑，或者進(jìn)行血漿置換等治療[3]。盡管多數(shù)胰島素抗體的糖尿病患者病情能得到有效控制，但可能因不能及時確定患者的糖尿病分型延長治療周期，延誤疾病的治療，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及降低生活質(zhì)量。因此早期或者治療過程中對胰島素抗體陽性率的檢測以便對糖尿病進(jìn)行分型，可以用于指導(dǎo)降糖藥物的使用和針對治療效率調(diào)整用藥方案，提高治療效率，改善患者生活質(zhì)量。該文選取2015年6月—2017年6月收治的100例患者為研究對象，通過實(shí)例對比研究，探討胰島素抗體陽性率在T1DM和T2DM患者的臨床分型診斷、治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的100例糖尿病患者作為研究對象，其中I型40例，2型60例。I型：男20例，女20例，年齡48～66歲，平均（57.32±6.25）歲；2型：男30例，女30例，年齡47～65歲，平均（56.13±6.23）歲。所有患者經(jīng)過嚴(yán)格的癥狀、體征、血糖等檢查，均符合1999年WHO制定的糖尿病分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴隨影響尿酸代謝的疾病，如糖尿病腎病及慢性腎炎等；心、肝等重要臟器功能異常（如冠心病、急慢性心衰、肝炎、肝硬化、脂肪肝等）。所有患者的性別、年齡均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，均簽署知情同意書，且該方案通過倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有研究對象入院時均檢測血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）等生命體征?；颊哂谌朐捍稳涨蹇崭共裳?，以穩(wěn)態(tài)模式評估法評價胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）/22.5。以該次實(shí)驗(yàn)的 HOMA-IR 50%位點(diǎn)作為判斷胰島素抵抗的切割點(diǎn)，大于切割點(diǎn)的個體判斷為有胰島素抵抗。

INS-Ab水平測定：采用放射免疫法，即BXS05-SN-6105γ放射免疫計數(shù)儀。具體操作過程如下：采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心10 min，3 000 r/min，取上層血清，用125I標(biāo)記的胰島素（125I-Ins）與血清中胰島素抗體進(jìn)行特異性結(jié)合反應(yīng)，從而形成125I-Ins-Ab復(fù)合物，通過測定復(fù)合物放射性強(qiáng)度來反應(yīng)血清中胰島素抗體的濃度，結(jié)合率≤10%為陰性，>10%為陽性。生化指標(biāo)的測定：血清中空腹胰島素（FINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 h胰島素（2 hINS）及餐后2 h C 肽（2 hCP）等采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測量（cobase601 羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）。胰島自身抗體檢測：采用深圳伯勞特公司免疫印跡法試劑盒檢測血清中抗胰島素自身抗體（ IAA-Ab） 、抗胰島細(xì)胞抗體（ ICA-Ab） 、抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）[4]。

1.3 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，其中獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 INS-Ab陽性組、陰性組患者臨床資料的比較

根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評估法判斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)此次所有患者中INS-Ab陽性率為23.0%（23例），INS-Ab陰性率為77.0%（77例），兩組患者的年齡、BMI、SBP以及DBP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），其中BMI、SBP以及DBP均在正常范圍內(nèi)，而INS-Ab陽性組患者病程（13.1±4.5）年，顯著長于INS-Ab陰性組患者（10.4±3.6）年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 INS-Ab陽性組、陰性組患者空腹、餐后2 h的INS、CP水平的比較

INS-Ab陽性組患者空腹時的INS水平顯著高于INS-Ab陰性組患者，餐后2 h的INS均顯著增加，但陽性組仍然高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。兩組患者空腹時的CP水平無顯著差異，餐后2 h的CP水平均顯著增加，但兩者相比無顯著差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 胰島自身抗體陽性患者的糖尿病分型比較

I型糖尿病患者的胰島自身抗體（IAA-Ab、ICA-Ab 以及 GAD-Ab）陽性率均明顯高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3三種抗體聯(lián)合檢測時的陽性率顯著高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

胰島素抗體的出現(xiàn)一方面是由于接受外源性胰島素治療時出現(xiàn)免疫性胰島素抵抗而引起，另一方面由于血中自身胰島素誘導(dǎo)而引起的，目前使用人胰島素的糖尿病患者中抗體的產(chǎn)生率高達(dá)80%[5]。INS-Ab是免疫性胰島素抵抗的危險因素，可使血糖達(dá)標(biāo)率降低，從而影響患者糖化血紅蛋白、血清膽紅素、尿酸等生化指標(biāo)水平[4，-6]，從而降低治療效果，威脅患者健康。例如：當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素抵抗時，容易引起高血糖癥（酮癥酸中毒和高滲性昏迷），導(dǎo)致對胰島素的需求量增加（200 U/d），而一旦當(dāng)大量胰島素分子和INS-Ab解離時，游離胰島素濃度迅速增加，從而引發(fā)低血糖癥。目前糖尿病最常見的類型為2型，臨床上主要根據(jù)患者體重、年齡、臨床癥狀等來分型T1DM和T2DM，但隨著糖尿病發(fā)病率逐年提升，導(dǎo)致臨床癥狀多樣化，增加了臨床診斷、治療的困難[7]。臨床上針對糖尿病患者產(chǎn)生胰島素抗體的治療，主要治療方法有停止使用胰島素，或合并口服降糖藥物，如磺脲類降糖藥可降低抗體與胰島素結(jié)合能力，雙胍類降糖藥在增強(qiáng)胰島素療效的同時并促進(jìn)胰島素-胰島素抗體復(fù)合物的解離等。換用純度高、抗原性低（人胰島素）的胰島素，可以減少胰島素抗體的產(chǎn)生，提高治療效果。類固醇和免疫抑制劑，可能抑制胰島素抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)免疫復(fù)合物解離，或加快抗體復(fù)合物的清除，從來源和去路兩方面共同作用降低胰島素抗體水平等。因此，通過檢測糖尿病患者血清中胰島素抗體水平以提高對于患者糖尿病分型的診斷效率，為用藥方案的制定提供重要指導(dǎo)意義。

T2DM患者應(yīng)用重組人胰島素治療容易產(chǎn)生INS-Ab陽性，從而導(dǎo)致患者產(chǎn)生免疫性胰島素抵抗[8]，即：外源性胰島素與抗體特異性結(jié)合后失活而不能產(chǎn)生生理效應(yīng)，導(dǎo)致血糖持續(xù)升高，體內(nèi)的高血糖又會進(jìn)一步刺激患者胰島β細(xì)胞分泌胰島素，后者又與抗體結(jié)合，如此循環(huán)造成體內(nèi)與抗體結(jié)合的胰島素積聚，導(dǎo)致病情惡化[4]，T1DM 長期使用胰島素也可能產(chǎn)生胰島素抵抗，這些抗體可降低胰島素治療療效，不利于胰島素劑量的調(diào)整以及患者血糖的控制。此次研究表明，INS-Ab陽性組患者空腹時的INS水平顯著高于INS-Ab陰性組患者，餐后2 h的INS均顯著增加，但陽性組仍然高于陰性組，而兩組患者空腹時的CP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（餐后2 h的CP水平均顯著增加，但兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與T2DM患者病程長、應(yīng)用胰島素治療時間長有關(guān)，由于患者體內(nèi)出現(xiàn)不同滴度的 INS-Ab，產(chǎn)生不同水平的胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高胰島素血癥以及影響胰島素的降糖效果。同時該研究也發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗2型糖尿病患者INS-Ab 陽性率顯著高于無胰島素抵抗患者，進(jìn)一步提示INS-Ab是引起胰島素抵抗的重要原因。

T1DM 患者自身體液、細(xì)胞免疫與疾病的發(fā)生、發(fā)展存在直接關(guān)系，因此檢測患者血清中胰島自身抗體水平可對可有效分型診斷糖尿病患者，目前臨床上常常檢測的胰島自身抗體包括IAA-Ab、ICA-Ab、GAD-Ab等。其中IAA作為T1DM的重要靶抗原，起調(diào)節(jié)INS分泌作用，I型糖尿病患者體內(nèi)表達(dá)水平高；ICA主要針對胰島細(xì)胞的多種抗原，其的陽性提示胰島β細(xì)胞功能衰竭；GAD可在誘發(fā)胰島β細(xì)胞特異性自身免疫時，引起GAD-Ab水平升高。此次研究表明，I型糖尿病患者的胰島自身抗體（IAA-Ab、ICA-Ab 以及GAD-Ab）陽性率均明顯高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3種抗體聯(lián)合檢測時的陽性率顯著高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明胰島β細(xì)胞過度自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，從而引起胰島素分泌功能受損，符合T1DM的主要特征[1]。在檢測這類抗體陽性率的同時聯(lián)合檢測患者生化指標(biāo)，如FBG反映患者空腹血糖水平，INS反映胰島素分泌水平，空腹CP反映胰島β細(xì)胞功能水平等，對糖尿病的早期診斷、分型和治療有很大的指導(dǎo)意義。

糖尿病患者血清中的胰島素抗體陽性率的檢測對T1DM與T2DM的臨床分型診斷有一定的指導(dǎo)價值，有利于對糖尿病的正確分型、早期預(yù)測，并能提供有效依據(jù)。

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（收稿日期：2017-11-15）