作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物新制劑

中圖分類號：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)09-0411-03

近年來，研究人員針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點(diǎn)開發(fā)了多種療效高、使用方便的藥物新制劑，主要劑型有口服制劑(包括口服緩、控釋制劑)、長效注射劑、透皮控釋貼片和直腸用凝膠等。

1 口服制劑

1.1 新藥常釋制劑

1.1.1 阿瑞吡坦(aprepitant)膠囊

默克公司產(chǎn)品(商品名：Emend)，用于預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐，推薦劑量為誘導(dǎo)麻醉前3 h內(nèi)一次口服阿瑞吡坦40mg。阿瑞吡坦是10余年來獲得批準(zhǔn)的首個新一類術(shù)后惡心和嘔吐治療藥物。

阿瑞吡坦屬P物質(zhì)／神經(jīng)激肽1受體拮抗劑，它是主要經(jīng)由阻斷輸向大腦的惡心和嘔吐信號而發(fā)揮作用的。此新作用機(jī)制有別于目前止吐療法，包括5-HT₃受體拮抗藥(如昂丹司瓊)，后者主要靶向作用于腸內(nèi)惡心和嘔吐信號。

1.1.2 阿莫達(dá)非尼(armodafinil)片

Cephalon公司的非苯丙胺類覺醒促進(jìn)劑(商品名：Nu-vigil)，用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停／呼吸不足綜合征、嗜睡癥和工作倒班睡眠疾病等引起的嗜睡。阿莫達(dá)非尼是美國FDA 1998年批準(zhǔn)的覺醒改善劑莫達(dá)非尼的單一對映異構(gòu)體。劑量規(guī)格：阿莫達(dá)非尼50、150和250 mg／片。

1.1.3 甲磺酸雷沙吉蘭(rasagiline mesilate)片

Teva制藥工業(yè)公司開發(fā)的新分子實體(商品名：Az-ilect)，用于治療帕金森氏病。甲磺酸雷沙吉蘭屬單胺氧化酶B抑制劑，能抑制多巴胺降解，而多巴胺是將信息傳送至大腦內(nèi)控制運(yùn)動和協(xié)調(diào)部位的化學(xué)物質(zhì)。

甲磺酸雷沙吉蘭片可作為早期帕金森氏病的單一治療藥，而用于晚期帕金森氏病治療則需與左旋多巴聯(lián)合用藥。左旋多巴是治療帕金森氏病的常規(guī)藥品。甲磺酸雷沙吉蘭片的安全性和有效性已得到3項為期18～26 wk臨床對照研究的確認(rèn)。

1.1.4 二甲磺酸賴右苯丙胺(1isdexamfetamine dimesy-late)膠囊

Shire公司與New River制藥公司合作開發(fā)(商品名：vyvanse)，用于治療兒童注意力缺乏伴多動癥(ADHD)。劑量規(guī)格：二甲磺酸賴右苯丙胺30、50和70 mg／粒。

二甲磺酸賴右苯丙胺為無活性的前體藥物，口服后在胃腸道內(nèi)被迅速吸收，然后轉(zhuǎn)化成右苯丙胺才發(fā)揮作用。二甲磺酸賴右苯丙胺膠囊于早上服用，較安慰劑顯著有效，且可整日維持療效。

1.1.5 酒石酸瓦倫尼林(varenicline tartrate)片

輝瑞公司產(chǎn)品(商品名：Chantix)，用于幫助吸煙者戒煙。酒石酸瓦倫尼林是近10年來首個被批準(zhǔn)用于戒煙的處方藥。

酒石酸瓦倫尼林作用于大腦內(nèi)受煙堿影響的部位，它能通過兩條途徑幫助欲戒煙者戒煙：部分激活煙堿受體以減輕吸煙者煙癮的嚴(yán)重程度和戒煙后的戒斷癥狀；若在接受治療時重新吸煙則阻斷卷煙中的煙堿作用，消除吸煙帶來的欣快感，防止煙癮復(fù)發(fā)。

1.2 緩、控釋制劑

1.2.1 鹽酸環(huán)苯扎林緩釋膠囊

ECR制藥公司產(chǎn)品(商品名：Amrix)，用于解除急性骨骼肌疼痛引起的痙攣。劑量規(guī)格：鹽酸環(huán)苯扎林15和30mg／粒。

1.2.2 鹽酸羥嗎啡酮緩釋片

Endo制藥公司產(chǎn)品(商品名：Opana ER)，用于解除需長期持續(xù)24 h使用阿片類藥物治療患者的中度至嚴(yán)重疼痛。這是鹽酸羥嗎啡酮首次以口服緩釋制劑上市。

Opana ER的臨床療效已得到來自15項總共包括3 000多例患者的Ⅱ期和Ⅲ期研究的確認(rèn)。這些研究顯示，OpanaER治療未接觸過和以前使用過阿片類藥物的慢性中度至嚴(yán)重下背部疼痛患者均有效且耐受性好。Opana ER以逐漸增加至適當(dāng)?shù)挠行┝糠绞绞褂?，它可向各種疼痛類型患者提供持久的鎮(zhèn)痛作用。

1.2.3 帕利培酮(paliperidone)控釋片

楊森公司開發(fā)的新分子實體控釋片(商品名：Invega)，用于緊急治療精神分裂癥。帕利培酮控釋片系采用Alza公司的口服滲透泵系統(tǒng)控釋技術(shù)制成，可一日1次用藥。帕利培酮實是目前市售精神分裂癥治療藥利培酮的主要活性代謝物。

帕利培酮控釋片緊急治療精神分裂癥的療效和安全性已得到在北美、歐洲和亞洲地區(qū)23個國家進(jìn)行的3項6 wk安慰劑對照研究的證實。此3項研究共包括1 665例成人精神分裂癥患者，他們分別服用帕利培酮控釋片3～15mg／d或安慰劑治療，結(jié)果顯示帕利培酮控釋片的療效優(yōu)于安慰劑，且耐受性良好。

1.2.4 富馬酸喹硫平控釋片

阿斯利康公司產(chǎn)品(商品名：Semquel XR)，用于治療成人精神分裂癥。臨床研究顯示，精神分裂癥癥狀急性加重的住院和門診患者經(jīng)以富馬酸喹硫平控釋片400、600或800 mg／d治療6 wk后，他們的“陽性和陰性綜合征量表”總得分均較安慰劑組有顯著改善。

1.2.5 羅匹尼羅(ropinirole)控釋片

SkyePharma公司產(chǎn)品(商品名：Requip LP)，用于一日1次給藥治療帕金森氏病。

羅匹尼羅為非麥角類多巴胺激動劑，后者是一類臨床推薦用作帕金森氏病一線治療的藥物。羅匹尼羅普通片(商品名：Requip)還已在美國獲準(zhǔn)治療癡呆型帕金森氏病，需一日3次用藥。羅匹尼羅控釋片系采用SkyePharma公司自己的Geomatrix專利技術(shù)制備，可在人體內(nèi)提供穩(wěn)定的吸收速率，進(jìn)而減少24 h血藥濃度的波動。羅匹尼羅控釋片用藥簡便，有助于改善患者的順應(yīng)性。

1.2.6 琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate)控釋片

惠氏制藥公司開發(fā)的一日1次用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(sNRI)控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴(yán)重抑郁。

去甲文拉法辛是鹽酸文拉法辛(商品名：Effexor XR)的主要活性代謝物，它不通過CYP 2D6途徑代謝，故有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯(lián)合用藥。EffexorXR也為惠氏公司產(chǎn)品，它曾是美國FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重抑郁的首個SNRI，現(xiàn)是全球處方量最大的抗抑郁藥。

1.2.7 氫溴酸安非他酮控釋片

Biovail公司產(chǎn)品(商品名：Aplenzin)，用于一日1次給藥治療成人嚴(yán)重抑郁患者。Aplenzin是氫溴酸安非他酮的一個新控釋制劑，劑量規(guī)格有174、348和522 mg／片。

1.2.8 馬來酸氟伏沙明控釋膠囊

Jazz制藥公司產(chǎn)品(商品名：Luvox CR)，用于一日1次給藥治療成人社交焦慮癥和強(qiáng)迫癥。馬來酸氟伏沙明為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其控釋膠囊系應(yīng)用Elan公司的口服小丸藥物吸收系統(tǒng)專利技術(shù)制成，可使24 h內(nèi)的峰谷血藥濃度波動減至最小程度。劑量規(guī)格：馬來酸氟伏沙明100和150 mg／粒。

1.3 舌下片

Orexo公司及其合作伙伴ProStrakan集團(tuán)公司的芬太尼舌下速溶片(商品名：Rapinyl，Abstral)，用于治療癌癥患者的銳痛。約80％的癌癥患者遭受癌癥引起的銳痛，目前治療此種疼痛主要采用嗎啡制劑。有時也使用芬太尼“棒棒糖”狀透黏膜給藥系統(tǒng)。

芬太尼舌下速溶片的優(yōu)點(diǎn)是舌下給藥后可快速崩解，藥物溶出釋至舌下黏膜，進(jìn)而快速有效地透過舌下黏膜進(jìn)入全身血液循環(huán)。芬太尼舌下速溶片較普通芬太尼口服制劑作用快，起效時間可預(yù)測。

1.4 復(fù)方制劑

葛蘭素史克公司的復(fù)方舒馬坦／萘普生鈉85 mg／500mg片(商品名：Treximet)，用于緊急治療成人有或無先兆的偏頭痛發(fā)作。Treximet同時含有葛蘭素史克公司開發(fā)的特異性偏頭痛治療藥物舒馬坦和消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生鈉，它是迄今獲準(zhǔn)治療偏頭痛的首個多靶的作用藥物。

臨床研究顯示，以速溶片技術(shù)制備的復(fù)方舒馬坦／萘普生鈉片在2 h內(nèi)解除偏頭痛的患者百分?jǐn)?shù)較單用舒馬坦85mg片或萘普生鈉500 mg片顯著更高。此外，服用此復(fù)方片組在2～24 h內(nèi)持續(xù)解除偏頭痛的患者比例也較兩單一用藥組高。

2 注射劑

2.1 復(fù)方阿托品／氯解磷定注射液

Meridian醫(yī)藥技術(shù)公司產(chǎn)品(商品名：Duodote)，供培訓(xùn)過的醫(yī)療急救機(jī)構(gòu)人員治療威脅生命的有機(jī)磷神經(jīng)毒劑(如沙林和殺蟲劑等)感染市民。

美國FDA先前已批準(zhǔn)阿托品／氯解磷定注射液為軍用藥品，供部隊治療可因肌肉控制喪失和呼吸衰竭而死亡的神經(jīng)毒劑感染，但尚未供應(yīng)過市民使用。阿托品／氯解磷定注射液由美國軍隊開發(fā)，Meridian醫(yī)藥技術(shù)公司生產(chǎn)。

2.2 利培酮12.5 mg新劑量長效注射劑

利培酮12.5 mg新劑量規(guī)格長效注射劑(商品名：Risperdal Consta)，用于腎和肝損害等需小劑量用藥的精神分裂癥患者治療。Risperdal Consta由Alkermes公司生產(chǎn)，在美國由楊森公司銷售。

Risperdal Consta曾是美國FDA批準(zhǔn)的首個且迄今仍是唯一一個抗精神病藥長效注射劑，它原有劑量規(guī)格25、37.5和50 mg。Risperdal Consta是采用Alkermes公司自己的Medisorb專利技術(shù)，經(jīng)用生物可降解聚合物對利培酮作微球包裹而制成的水混懸液，二周1次肌肉內(nèi)注射可持久維持患者體內(nèi)的血藥濃度。Risperdal Consta現(xiàn)已在全球70多個國家銷售。

2.3 硫酸嗎啡長效脂質(zhì)體

Pacira制藥公司產(chǎn)品(商品名：DepoDur)，用于解除大矯形、腹部或盆腔等術(shù)后疼痛。DepoDur以腰椎硬膜外途徑給藥，推薦最大劑量為10 mg，應(yīng)保持監(jiān)控48 h。單劑包裝規(guī)格：硫酸嗎啡10 mg／1 mL，15 rag／1.5 mL和20 mg／2mL。

DepoDur是采用Paeira制藥公司的儲庫泡沫(Depo-Foam)技術(shù)制成的新型嗎啡控釋制劑，單劑注入腰椎硬膜外空隙后可持續(xù)解除大矯形、腹部或盆腔等術(shù)后疼痛長達(dá)48 h，留置的硬膜外導(dǎo)管使用不受限且不會引起并發(fā)癥。

3 透皮控釋貼片及泡沫劑

3.1 卡巴拉汀透皮控釋貼片

諾華公司開發(fā)的一日1次用產(chǎn)品(商品名：Exelon Patch)，可替代原口服膠囊治療輕至中度的早老性癡呆和帕金森氏病癡呆。安慰劑對照臨床試驗顯示，用Exelon Patch治療對患者的記憶力和思維功能有益。

3.2 哌醋甲酯透皮釋藥系統(tǒng)

Shire公司產(chǎn)品(商品名：Daytrana)，是首個和迄今唯一一個治療ADHD的非口服制劑。Daytrana為一日1次用透皮貼片，劑量規(guī)格：哌醋甲酯10、15、20和30 mg／片。

Daytrana的有效性已得到兩項在6～12歲ADHD患兒中進(jìn)行的臨床對照研究的確認(rèn)。Daytrana系將有50年應(yīng)用史的哌醋甲酯采用Noven公司的多特基質(zhì)(DOT Matrix)透皮專利技術(shù)制成，它能使藥物持續(xù)平穩(wěn)地通過皮膚而直接釋入血液循環(huán)。Daytrana的黏性好，它不會因患兒游泳、運(yùn)動和淋浴等日?；顒佣撀?。由于Daytrana是一貼片，故醫(yī)師還可通過縮短黏貼時間(推薦時間是一日貼9 h)、調(diào)控藥物的作用持續(xù)時間來方便地處理不良反應(yīng)。臨床研究顯示，Daytrana治療安全、有效且患者通常耐受性好。

3.3 雙氯芬酸依泊拉明酯(diclofenac epolamine)透皮貼片

Institut Biochimique有限公司產(chǎn)品(商品名：Flector)，用于治療由小勞損、扭傷和挫傷引起的急性疼痛。Flector透皮貼片(10 cm×14 cm)的黏附性基質(zhì)內(nèi)含雙氯芬酸依泊拉明酯1.3％，固定在非織品聚酯氈被襯上，以聚丙烯膜覆蓋。

Flector貼片單次用于上臂內(nèi)側(cè)后，在10～20 h使用期間的雙氯芬酸血漿峰濃度在0.7～6 ng／mL范圍內(nèi)。若一日2次使用5 d，則雙氯芬酸的血漿峰濃度為1.3～8.8 ng／mL。

3.4 洛索洛芬鈉透皮貼片

第一制藥一三共公司產(chǎn)品(商品名：Loxonin Tape)，有50和100 mg兩種規(guī)格，一日1次使用，用于消炎鎮(zhèn)痛。

含有洛索洛芬鈉的外用制劑因?qū)ζつw有很好的滲透性且藥物可經(jīng)此轉(zhuǎn)化為其反式OH型活性代謝物，故消炎鎮(zhèn)痛作用可望更強(qiáng)。透皮給藥還可使足夠的洛索洛芬及其反式OH型活性代謝物積蓄在皮膚內(nèi)，由此實際起著長效作用。

3.5 利多卡因外用泡沫劑

Onset制藥公司采用其Delevo泡沫專利技術(shù)制成的新型局部鎮(zhèn)痛用4％利多卡因泡沫劑(商品名：Anestafoam)，它能以柔軟的半固體微乳系統(tǒng)快速、有效地釋放活性成分，同時因Delevo泡沫系濕潤無醇制劑，易分布于更大人體表面，被皮膚吸收后不會沾污衣物。

4 直腸用凝膠

Valeant制藥國際公司產(chǎn)品(商品名：Diastat AcuDial)，是美國FDA迄今批準(zhǔn)可在家安全和立即治療癲癇急性發(fā)作的唯一一個治療藥物。Diastat AcuDial用藥靈活的優(yōu)點(diǎn)非常顯著，它可用作未經(jīng)醫(yī)療培訓(xùn)的護(hù)理人員立即治療癲癇發(fā)作的一種使用方便的釋藥系統(tǒng)。

Diastat AcuDial為地西泮制劑，它配有劑量刻度，可選擇和固定劑量，用藥劑量范圍在5～20 mg。此釋藥系統(tǒng)不需冷藏或特殊處理，故可儲存在家中、辦公室或旅行攜帶。