重視藥物制劑工藝開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究

中圖分類號：F4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)09-0398-02

與發(fā)達國家相比，我國藥品研發(fā)能力比較弱。原因主要體現(xiàn)在研發(fā)主體不同和研發(fā)投入不足。研發(fā)目標短期化和各類研發(fā)資源不足。除了在藥品創(chuàng)新能力方面與國外有很大差距外，在制劑的工藝開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化研究方面也存在很大差距。由于各種原因，在藥物制劑申報工藝過渡到生產(chǎn)工藝的過程中存在較多的問題。

1 藥品質量管理理念

藥品質量關系到人類的健康和安全，如何有效控制藥品質量一直是醫(yī)藥界積極探索的問題。上世紀90年代國內醫(yī)藥界認同藥品質量是生產(chǎn)出來而不是檢驗出來的理念，近年來國內強調企業(yè)是產(chǎn)品質量的第一責任人。

2004年以來，QbD(Quality by Design)藥品質量管理理念逐漸被歐美發(fā)達國家接受，并進行了相應的實踐。美國在20世紀90年代開始實施cGMP；FDA在2002年推出了PAT(Process Analytical Technology)計劃，推動制藥行業(yè)的生產(chǎn)質量水平達到像半導體行業(yè)次品率相當?shù)偷纳a(chǎn)質量水平；美國FDA在2005年7月開始進行CMC(ChemicalManufacture and Control)審查試點，提出了QbD、設計空間等理念；國際人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調會議(The In-temational Conference on Harmobisation of Technical Require-ments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)也補充出臺了相關指導文件Q8、Q9和QlO等，描述了QbD、設計空間、質量風險管理和質量體系。

QbD是質量源于設計的簡稱，強調設計是保證產(chǎn)品質量的基礎，是科學的、基于風險的全面的藥品研發(fā)質量管理理念，是從產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化過程的精心設計，是對產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質量之間關系的透徹理解。藥品質量=f(藥物、輔料和制造)，藥品質量是因變量。藥物與輔料的特性、如何配伍以及如何制造決定了藥品質量。在研發(fā)水平高、較早實施cGMP和藥品監(jiān)管嚴格的歐美發(fā)達國家在近年提出QbD質量管理理念，耐人尋味，值得深思。

在國內，新的《藥品注冊管理辦法》已于2007年10月1日起施行，針對申報生產(chǎn)的工藝與實際生產(chǎn)采用的工藝存在較大差異的問題，將批準生產(chǎn)的環(huán)節(jié)向后推移。2008年5月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》，進一步加強了這方面的監(jiān)管。國內企業(yè)學習和樹立QbD藥品質量管理理念，有助于完善質量管理體系和保證藥品質量，有助于解決藥物制劑產(chǎn)業(yè)化問題。

2 重視工藝放大效應的影響

各類制劑各個具體品種的工藝放大效應的程度是不同的，需要考慮的重點也是不同的。比如，粉末直接灌裝硬膠囊的工藝放大效應一般比較小；一些溶液型小容量注射液滅菌前的工藝放大效應一般不大；而乳劑、脂質體、微球、一些固體制劑和緩控釋制劑等則由于屬于多組分、多相系統(tǒng)，涉及多相攪拌、擠壓、混合等多單元的操作，其工藝放大效應就大得多，在工藝放大過程中受設備、操作條件和工藝參數(shù)的影響很大，各成分之間的相互作用和物理狀態(tài)變化程度難以預測。

又如，醋酸亮丙瑞林可注射緩釋微球是W／O／W型乳化劑，是用液中干燥法制備的，在對該制劑進行工藝放大生產(chǎn)時，變量就包括容器和設備的大小，也即在實驗室試驗及小規(guī)模生產(chǎn)時已經(jīng)被精確研究的各成分用量比、溶劑和溶液溫度等參數(shù)不變的情況下，必須對溶液及乳劑的攪拌速度、除去有機溶劑的條件、充分除去溶劑及水分的凍干條件進行全面研究，考慮所有容器及攪拌裝置的大小和相應參數(shù)。

一些片劑的制粒工藝對顆粒的可壓性能和藥物溶出性能的影響很大。在實驗室階段，由于試驗量小，在摸索處方時往往采用手工操作獲得濕顆粒。如果不經(jīng)過工藝放大試驗而直接過渡到產(chǎn)業(yè)化的常規(guī)濕法制粒工藝，甚至直接過渡到快速攪拌制粒工藝，常會遇到意想不到的問題。

為了保證試驗藥品在臨床階段所驗證的安全性與有效性在生產(chǎn)、上市時得到重現(xiàn)，藥物制劑工藝放大過程必須保持產(chǎn)品質量的一致性。需要加強一些品種的體外釋放度與體內吸收度相關性的試驗研究，在工藝放大試驗過程中必須對制劑的釋放性能進行監(jiān)控。對于工藝放大效應大的品種，其生產(chǎn)規(guī)模應該逐步放大。在國外，在對緩釋微球生產(chǎn)規(guī)模逐步擴大時，一般每次擴大至前一次的2倍量，并對每一次擴大生產(chǎn)的微球的各參數(shù)進行評價，進行相關驗證，確認產(chǎn)品質量是否都符合設計要求和相關標準，甚至還在一定階段進行生物利用度(BA)或生物等效性(BE)評價。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是一個極其重要的環(huán)節(jié)，并不是一個簡單的工藝放大過程，它關系到申報工藝是否能應用到大生產(chǎn)，關系到產(chǎn)品質量的重現(xiàn)性，直接影響藥品的安全性與有效性。如果在工藝放大過程中發(fā)生比較大的變更，應該重新進行BA或BE試驗，甚至需要重新進行臨床研究和重新進行穩(wěn)定性等相關研究。

3 影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的原因

制劑工藝的實驗室階段一中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡是建立在前期全面、扎實研究的基礎上，整個過程都需要大量投入，需要有富有經(jīng)驗的技術團隊，需要具備相應的配套設備和儀器等。

在藥品研發(fā)過程中，藥物制劑工藝開發(fā)研究是一個重要環(huán)節(jié)。大部分國內制藥企業(yè)或相關研究機構由于研發(fā)投入少、研發(fā)條件不完善、研發(fā)水平不高，再加上原輔料來源少和時間緊等原因，在實驗室階段的試驗次數(shù)和試驗量有限，對處方工藝研究往往不充分，對影響產(chǎn)品質量的各種處方工藝因素的研究不深入。一些制劑技術轉讓項目很少被考慮到工藝放大效應、原輔料來源與質量以及設備適用性等因素。因此，有相當一部分制劑的申報工藝存在缺陷，而實驗室處方、工藝不成熟往往給中試和產(chǎn)業(yè)化研究帶來極大困難，常在中試放大和產(chǎn)業(yè)化時變更處方、工藝。

在發(fā)達國家，產(chǎn)業(yè)化研究階段開始得比較早，在Ⅲ期臨床試驗開始前試制品批量已經(jīng)達到較大生產(chǎn)規(guī)模，而采用生產(chǎn)規(guī)模的試驗樣品也是獲得客觀可靠的藥物動力學和臨床等試驗數(shù)據(jù)的前提條件，雖然這將大大增加研發(fā)成本；此外，產(chǎn)業(yè)化研究和相關驗證由專門的部門負責，在具有各類設備儀器(包括生產(chǎn)設備)的專門場所研究完成，在產(chǎn)品獲得批準后將比較成熟的、規(guī)范化的工藝規(guī)程移交給生產(chǎn)車間。相比較，國內大部分研究機構和制藥企業(yè)不具備這種模式，缺少產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)的弊端十分明顯。在生產(chǎn)車間試生產(chǎn)時出現(xiàn)工藝技術問題，常常攪亂正常的生產(chǎn)秩序和GMP管理，影響產(chǎn)品質量。

總之，制劑工藝開發(fā)不充分和缺乏產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)，是國內影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的主要原因。實質上，也就是缺乏對產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質量之間關系的透徹理解。

4 建議

針對國內存在的藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化問題，研究機構和制藥企業(yè)首先要樹立QbD藥品質量管理理念，通過設計來保證和控制產(chǎn)品質量，從開始研發(fā)時就要考慮產(chǎn)業(yè)化和最終產(chǎn)品的質量。但是，要達到這一目標，需要創(chuàng)造條件解決相關問題，需要有比較長的過程。根據(jù)國內的現(xiàn)狀，建議重視以下幾個方面：

1)宏觀調控，倡導創(chuàng)新，加大研發(fā)投入

藥品是一種特殊商品，過度競爭和無序競爭必將危及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。相當部分制藥企業(yè)研發(fā)資金不足，低水平重復開發(fā)品種的比例很高，造成一方面研發(fā)投入少，一方面又浪費研發(fā)資源的狀況。因此，有必要進行宏觀調控，制定相關政策，引導和扶植企業(yè)加大研發(fā)投入和創(chuàng)新。

2)提高制劑工藝開發(fā)研究水平

藥物制劑工藝開發(fā)研究涉及許多學科知識，同時也是經(jīng)驗性比較強的實驗研究。在研究中需要綜合考慮工藝處方設計、設備、工藝參數(shù)、原輔材料、驗證、制劑質量評價和標準制訂等方面因素?？梢愿鶕?jù)實際情況采用極端的工藝和條件，進行工藝的影響因素試驗，從中找出影響工藝和產(chǎn)品質量之間的關鍵因素，確定相應的設計空間，提高實驗室處方工藝的適用性或耐用性，為中試和產(chǎn)業(yè)化研究打下良好的基礎。

3)加強中試和產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)

沒有經(jīng)過中試的技術成果往往存在許多不確定性因素，直接進行工藝放大或產(chǎn)業(yè)化轉移的風險很大。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是必不可少的重要環(huán)節(jié)，必須建立相應的基地并組建相應的技術團隊，對具體品種的工藝放大效應作出評價，以完成中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡。

4)推動企業(yè)成為研發(fā)主體

發(fā)達國家藥品研發(fā)的主體是企業(yè)，而國內大部分制藥企業(yè)還是生產(chǎn)型企業(yè)。應該推進科研院所進入企業(yè)集團的步伐，整合研發(fā)資源，以加快企業(yè)成為研發(fā)主體。企業(yè)成為研發(fā)主體并樹立QbD藥品質量管理理念，才會將研發(fā)項目與市場聯(lián)系起來，才會在設計時就考慮中試、產(chǎn)業(yè)化，才會在設計時就考慮最終產(chǎn)品的質量。

5)其他

輔料直接影響藥品質量，應該加強國內藥用輔料的管理，提高輔料質量和相關標準。藥物制劑工藝開發(fā)研究與產(chǎn)業(yè)化需要培養(yǎng)相關的人才，大專院校應該重視和加強工業(yè)藥劑學、中試和產(chǎn)業(yè)化等相關課程，為培養(yǎng)相關技術人才打好基礎。