氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛對顱腦手術患者細胞因子水平的影響

陳 君 梁 禹 李文碩

近年研究認為，大部分神經外科手術患者存在術后疼痛[1-2]，疼痛可引起體內多種激素和細胞因子釋放增多，產生繼發(fā)性顱腦損傷。超前鎮(zhèn)痛（preemptive analgesia）是近年來研究的熱點，于傷害性刺激發(fā)生前給予鎮(zhèn)痛治療，防止發(fā)生中樞敏感化，從而減輕術后疼痛[3]。氟比洛芬酯（flurbiprofen）為新型非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，目前國內外對氟比洛芬酯用于顱腦手術鎮(zhèn)痛僅停留于臨床鎮(zhèn)痛效果評估，關于細胞因子水平變化的報道少見。本研究旨在觀察氟比洛芬酯對顱腦手術患者行超前鎮(zhèn)痛的效果，及其對圍術期炎性細胞因子改變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年2月—2008年10月神經外科擇期手術的顱內腫瘤患者40例，其中膠質瘤18例，腦膜瘤12例，鞍區(qū)腫瘤10例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，男24例，女16例，體質量為標準體質量的80%～120%，心肺肝腎功能及精神狀況均未見異常。隨機分為氟比洛芬酯組（F組）和對照組（C組）各20例，采用雙盲法分別于氣管插管后（切皮前15 min）靜脈注射氟比洛芬酯10 mL（100 mg，北京泰德制藥有限公司，批號：5026SX）或安慰劑10 mL脂肪乳劑（華瑞制藥有限公司，批號：061206401）。2組一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 2組一般情況的比較

1．2 方法

1．2．1 麻醉方法 所有患者術前肌內注射阿托品0.5 mg，地西泮10 mg。入室后開放上肢靜脈，輸入乳酸鈉林格液10 mL/kg，面罩吸氧。連接CECIRO EM(Drager公司，德國)麻醉機，全程監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓[p（CO2）]和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS值）。（1）麻醉誘導：采用靶控輸注技術（target controlled infusion，TCI），輸入患者年齡、性別、體質量和靶濃度后,由TCI輸注系統(tǒng)按藥代動力學參數(shù)給藥。瑞芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)）采用TCI-Ⅰ型（北京思路高公司），內嵌Minto藥代動力學參數(shù)，以效應部位靶濃度4.0 μg/L給藥。丙泊酚（AstraZeneca公司，意大利）采用Diprifusor/TCI系統(tǒng)（英國Graseby Medical公司）以靶濃度3 mg/L為起點，達到預期靶濃度后每30 s增加0.5 mg/L，直至患者意識消失，給予羅庫溴銨0.6 mg/kg行氣管插管。（2）麻醉維持：氣管插管后接CECIRO EM麻醉機，采用間歇正壓通氣方式，O2流量2 L/min，設定潮氣量8～10 mL/kg，頻率12次/min，維持p（CO）235～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。術中根據(jù)臨床體征和各項監(jiān)測參數(shù)以及BIS值調整丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度，將BIS值維持在40～60水平。間隔45～60 min追加半量羅庫溴銨。術畢時停用所有麻醉藥。調整O2流量至6 L/min，給予新斯的明50 μg/kg、阿托品0.5 mg拮抗殘余肌松藥作用。當自主呼吸潮氣量＞7 mL/kg，頻率＞12次/min且p（CO2）＜50 mm Hg時拔除氣管導管，并觀察各項生命指標平穩(wěn)后送回病房。

1．2．2 觀察指標 （1）鎮(zhèn)痛效果。鎮(zhèn)痛采用視覺模擬量表（VAS評分）：0為無痛，10為強烈疼痛。術后2、24、48 h隨訪，記錄相應的VAS值。（2）記錄2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量以及瑞芬太尼和丙泊酚用量。校正血液稀釋對測量值的影響。（3）觀察細胞因子變化。在麻醉開始前（T1）、手術2 h（T2）、術畢（T3）及術后24 h（T4）自肘正中靜脈采血4 mL，加入含EDTA的抗凝試管，3 000 r/min離心10 min，將血清保存于-80℃。分批檢測血清腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細胞介素（IL）-6，IL-10含量。酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法試劑盒購自晶美生物工程（北京）有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內及組間不同時間點比較采用重復測量方差分析，組間同一時間點比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者手術一般情況比較 麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表2。

表2 2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較 （n=20s）

表2 2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較 （n=20s）

均P>0．05

C組F組t麻醉時間（min）432.4±21.0 445.2±20.0 2.0術中出血量（mL）434.0±79.2 389.0±68.0 1.9尿量（mL）825.3±243.3 718.5±185.6 1.6手術輸液量（mL）2 610.0±347.8 2 425.0±337.0 1.5組別

2.2 2組患者麻醉用藥F組瑞芬太尼和丙泊酚用量分別為（4.3±0.3）mg和（781.6±40.0）mg，較C組（4.9±0.2）mg和（926.5±37.5）mg明顯降低（t分別為8.9和11.8，P＜0.05）。

2.3 組患者術后VAS評分比較2組患者在術后2、24、48 h時VAS評分比較，組內、組間及交互作用F值分別為135.5、1 711.5和0.5，組內和組間差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后2 h和24 h的VAS評分F組均較C組明顯降低（P＜0.05）；術后48 h的VAS評分2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者術后VAS評分的比較 （n=20±s）

表3 2組患者術后VAS評分的比較 （n=20±s）

*P＜0．05

組別C組F組t術后2 h 4.3±0.6 2.5±0.8 8.6*術后24 h 2.7±0.5 1.8±0.4 6.3*術后48 h 1.7±0.7 1.6±0.5 0.7

2.4 2組患者不同時點血清TNF-α、IL-6和IL-10含量比較2組患者不同時點血清TNF-α含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為32.0、5 333.6和0.8，組內和組間差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F(xiàn)組在T2、T3時點血清TNF-α含量降低（P＜0.05）。2組患者不同時點血清IL-6含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為81.0、5 632.4和0.9，組內和組間差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F(xiàn)組T2～T4時點血清IL-6含量降低（P＜0.05）。2組患者不同時點血清IL-10含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為557.7、6 758.2和0.5，組內和組間差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F(xiàn)組T2～T4時點血清IL-10含量升高（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者不同時點血清TNF－α、IL－6和IL－10含量的比較 （n=20±s,μg/L）

表4 2組患者不同時點血清TNF－α、IL－6和IL－10含量的比較 （n=20±s,μg/L）

*P＜0．05

指標TNF－α IL－6 IL－10組別C組F組t C組F組t C組F組t T1 0.94±0.12 0.85±0.19 1.87 63.4±8.5 64.1±9.9 0.2 36.2±9.7 41.1±7.7 1.7 T2 1.34±0.25 1.19±0.20 3.71*83.7±13.6 74.1±10.8 2.5*68.2±11.2 97.5±7.7 9.7*T3 1.18±0.22 0.97±0.12 2.13*118.0±12.8 92.8±10.7 6.7*94.5±10.6 149.7±12.0 15.4*T4 0.99±0.16 0.90±0.20 1.73 92.4±11.9 79.0±9.6 3.9*79.5±10.9 98.2±12.3 5.1*

3 討論

顱腦術后疼痛會增加腦氧耗，破壞腦的自動調節(jié)功能；組織損傷及術后疼痛還可促進體內各種促炎性細胞因子的釋放，這些細胞因子的超量表達可產生神經細胞毒性作用，導致細胞腫脹和死亡[4]。

超前鎮(zhèn)痛是增強術后鎮(zhèn)痛的新概念，是指在疼痛刺激發(fā)生傳遞之前給予一定劑量鎮(zhèn)痛藥，產生對傷害性感受的阻滯效應，防止發(fā)生中樞敏化，從而達到增強術后鎮(zhèn)痛的目的。氟比洛芬酯以脂微球作為藥物載體，具有靶向性，可選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。隨后被前列腺素合成細胞如巨噬細胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，使外周傳入中樞的傷害性刺激減少，減輕中樞敏化，從而發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛作用[5]。本研究結果顯示，F(xiàn)組術后鎮(zhèn)痛效果在24 h內明顯優(yōu)于C組，提示氟比洛芬酯在長時間手術仍具有一定的超前鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效能可延續(xù)到術后24 h。

TNF-α是一種由巨噬細胞產生分泌的蛋白，屬于前炎癥細胞因子。正常腦組織內僅有少量TNF-α表達，對維持神經組織的分化、發(fā)育及信息傳遞起重要作用[6]。在外傷、炎癥等應激條件下TNF-α產生增加。神經外科手術中由于高顱壓、失血、體液失衡以及過度牽拉腦組織等均可造成腦組織損傷，引起TNF-α水平明顯升高。TNF-α是損傷早期出現(xiàn)增高的細胞因子，具有啟動和觸發(fā)炎性反應作用，與顱腦損傷程度關系密切。本研究結果顯示，手術開始2 h是TNF-α表達的高峰，符合早期炎性細胞因子的規(guī)律，與C組比較，F(xiàn)組各時點TNF-α水平降低，表明術前靜脈注射氟比洛芬酯能有效降低術中促炎細胞因子TNF-α的水平，早期抑制了炎性反應的啟動。

IL-6是免疫及炎癥的重要調節(jié)因子，在正常情況下腦內少量表達。羅顯榮等[7]研究表明，顱腦損傷后早期血清IL-6即升高，引起炎癥反應，使顱腦損傷患者處于前炎癥狀態(tài)。IL-10屬于抗炎性細胞因子，是細胞免疫反應的抑制劑，具有很強的抗炎作用，它可抑制某些因子如IL-1、IL-2、TNF-α等的合成及活性，對缺血性腦損傷具有保護作用。Maskin等[8]臨床研究也發(fā)現(xiàn)顱腦外傷患者早期有血漿IL-10水平明顯升高。本研究結果顯示，手術刺激使2組患者血清細胞因子含量隨手術進行而升高，其濃度一般在術后達峰值，術后24 h仍高于術前水平。這表明此兩種細胞因子是由手術創(chuàng)傷刺激和創(chuàng)傷后炎性反應產生的。血清IL-10的變化趨勢與IL-6相同，說明這兩種細胞因子間存在精細的相互對抗和平衡關系。氟比洛芬酯注射液術前預給藥，能明顯降低促炎細胞因子IL-6的釋放，促進抗炎細胞因子IL-10的合成。其機制目前還不清楚，可能與非甾體抗炎藥抑制前列素腺（PG）合成的作用有關，還可能與抑制核因子－CB（NF－CB）的活化相關。

綜上所述，氟比洛芬酯注射液術前預給藥，能明顯提高顱腦手術后的鎮(zhèn)痛效果，顯著減少術中鎮(zhèn)痛藥的用量，具有確切的超前鎮(zhèn)痛作用。此外，術前預給予氟比洛芬酯可減少圍手術期炎癥細胞因子TNF-α和IL-6生成，促進抗炎因子IL-10的釋放，可更有效地降低顱腦手術圍手術期應激炎性反應。

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[5]朱愛兵，何月，肖彬.氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛對婦科腹腔鏡術后鎮(zhèn)痛的影響[J].臨床麻醉學雜志,2008,24(5):416-417.

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