六千年前一只狗的癌癥，如何在今天席卷全球

即使睿智如人類(lèi)，強(qiáng)壯如猛獸，也無(wú)法躲過(guò)疾病的侵襲，癌癥就是其中尤為嚴(yán)重的一種。

時(shí)至今日，我們?nèi)耘f深陷于與癌癥抗?fàn)幍哪嗵吨锌嗫鄴暝?。目前已有的治療手段有手術(shù)、化學(xué)療法、放射線療法、癌癥疫苗、免疫細(xì)胞療法等。但很遺憾，目前除了針對(duì)非實(shí)體瘤的治療方法效果卓著接近曙光，對(duì)大多數(shù)癌癥仍舊是無(wú)計(jì)可施。

究其原因，仍是我們對(duì)癌癥不夠了解，或者說(shuō)是無(wú)從下手。以人類(lèi)短短百余年的壽命極限來(lái)抗衡與進(jìn)化同生的癌癥，實(shí)在是有些蚍蜉撼樹(shù)的意味。癌癥的偶然發(fā)生，以單一生命個(gè)體為單位進(jìn)行研究，百余年的度量難以拼接成完整的畫(huà)面。

而今，一種至今已存在了6000余年的癌癥為我們的研究提供了絕佳的條件。

CTVT（canine transmissible venereal tumor），即犬類(lèi)傳染性性病腫瘤。這種癌癥最早起源于中亞地區(qū)，來(lái)自于某條“始祖犬”的生殖器細(xì)胞基因突變。隨后，伴隨犬類(lèi)的交配，生生不息，如今已經(jīng)幾乎遍布世界的每個(gè)角落，至今已有約6000年。

來(lái)自40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，通過(guò)對(duì)來(lái)自43個(gè)國(guó)家的546個(gè)CTVT腫瘤樣本和495個(gè)CTVT腫瘤宿主的正常樣本進(jìn)行了外顯子測(cè)序，構(gòu)建出時(shí)間系統(tǒng)發(fā)育譜系。同時(shí)研究者們對(duì)CTVT的癌癥突變特征進(jìn)行了分析，并由此識(shí)別出CTVT的高度環(huán)境特異性突變過(guò)程，以及中性遺傳漂變是癌癥長(zhǎng)期演化的主要特征，相關(guān)的研究細(xì)節(jié)發(fā)表在Science雜志上。

對(duì)CTVT的研究，為人類(lèi)在數(shù)千年的時(shí)間單位上更好地認(rèn)識(shí)癌癥進(jìn)化上提供了絕佳的機(jī)會(huì)，這也將是人類(lèi)未來(lái)戰(zhàn)勝癌癥的重要參考。

對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)

癌癥，又名惡性腫瘤，是指細(xì)胞不正常的增生，且這些增生的細(xì)胞可能隨淋巴或血液系統(tǒng)攻占身體的每個(gè)角落。千萬(wàn)年間，人們始終沒(méi)有放棄與癌癥的抗?fàn)?，卻屢屢折戟沉沙。因此，癌癥在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都被認(rèn)為是無(wú)法治愈的疾病，神靈的詛咒。

在人類(lèi)身上，目前已知的癌癥已經(jīng)超過(guò)100種。2015年，約有880萬(wàn)人死于癌癥，這幾乎占到了全球死亡人數(shù)的1/6，其中的70%發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家。

癌癥并非一種源于工業(yè)化的人造疾病，而是與演化如影隨形，共同塑造了生命。癌癥的存在歷史可以追溯至上萬(wàn)年，但直到近百年間，人們才開(kāi)始真正地了解癌癥。

18世紀(jì)，醫(yī)生借助解剖刀開(kāi)始了與癌癥的正式交鋒——腫瘤切除治療。但癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，成為橫亙?cè)卺t(yī)生們面前的又一條門(mén)檻。

那么，究竟什么才是癌癥背后真正的力量呢？答案是基因。

事實(shí)上，癌癥是一種依賴(lài)基因突變的慢性疾病。一般來(lái)說(shuō)，同一種癌癥在不同患者身上，甚至是同一患者的不同器官或組織中，都可能具有不同的基因型。癌癥，似乎可以看做是某些邪惡基因隨機(jī)發(fā)生于宿主個(gè)體間的一種“寄生”。

肉體總有終結(jié)之時(shí)，但癌癥永生。當(dāng)然，對(duì)于絕大多數(shù)不具有傳染性的癌癥來(lái)說(shuō)，只是在時(shí)間跨度下的眾多個(gè)體間的廣義永生。事實(shí)上，有極少數(shù)的癌癥的確可以在生命個(gè)體間傳播，延續(xù)著自己的生命，完成永生。

但值得一提的是，傳染性癌癥區(qū)別于感染型癌癥，并不是通過(guò)病毒感染誘發(fā)的。大多數(shù)病毒感染誘發(fā)的癌癥，如人乳頭瘤病毒引起的宮頸癌、乙肝病毒引起的肝癌，都可以通過(guò)接種疫苗有效預(yù)防。

古老的癌癥

CTVT 細(xì)胞傳播范圍（英文圖示）

對(duì)于大多數(shù)癌癥來(lái)說(shuō)，他們隨機(jī)的發(fā)生于單一個(gè)體，隨個(gè)體的壽命而發(fā)生、發(fā)展、終結(jié)。而其中的極少數(shù)癌癥，可以在個(gè)體間進(jìn)行傳播，就像“寄生”在宿主中完成自身的演化時(shí)間線，CTVT就是其中一員。

這種來(lái)源于犬類(lèi)的癌癥起源于中亞，遺傳信息穩(wěn)定且高度相似。對(duì)于它開(kāi)始的時(shí)間，研究者們尚存在爭(zhēng)議，一部分人認(rèn)為約在1.1萬(wàn)年前犬類(lèi)的馴化時(shí)間點(diǎn)上，也有人認(rèn)為發(fā)生于時(shí)間稍近的6000多年前。

通過(guò)犬類(lèi)之間的交配、甚至是舔舐，CTVT在群體間進(jìn)行傳播。每一顆癌細(xì)胞就像是種子，到達(dá)下一個(gè)宿主體內(nèi)，等待合適的時(shí)機(jī)繼續(xù)傳播。

隨著大航海時(shí)代的到來(lái)，人類(lèi)的生活半徑增大，而犬類(lèi)也跟隨人類(lèi)開(kāi)始了他們的遷移。時(shí)至今日，幾乎在每塊大陸上，都有CTVT的痕跡。

而如今，它居然歪打正著地成為研究癌癥的最佳手段，幫助人類(lèi)追蹤癌癥的演化，破解癌癥的謎團(tuán)。

揭開(kāi)千年疑團(tuán)

在此項(xiàng)研究中，研究者們對(duì)來(lái)自43個(gè)國(guó)家和地區(qū)的546個(gè)CTVT腫瘤樣本和495個(gè)CTVT腫瘤宿主的正常樣本進(jìn)行了外顯子測(cè)序，并構(gòu)建出時(shí)間系統(tǒng)發(fā)育譜系。分析結(jié)果顯示，CTVT細(xì)胞大約在6200年前首次于亞洲出現(xiàn)，目前廣泛分布的CTVT細(xì)胞的源頭可以追溯到約1900年前的印度。彼時(shí)CTVT開(kāi)始產(chǎn)生亞型，并開(kāi)始向歐洲、亞洲蔓延擴(kuò)散。隨著大航海時(shí)代的到來(lái)，CTVT的傳播也搭上了“順風(fēng)船”，跟隨人類(lèi)的足跡踏上更多的陸地。

隨后研究者們對(duì)CTVT的癌癥突變特征進(jìn)行了分析，并由此識(shí)別出CTVT的高度環(huán)境特異性突變過(guò)程。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)了5個(gè)促進(jìn)CTVT發(fā)生和傳播的早期驅(qū)動(dòng)基因：SETD2，CDKN2A，MYC，PTEN和RB1。研究者也發(fā)現(xiàn)，CTVT幾乎沒(méi)有晚期陽(yáng)性選擇，解釋了中性遺傳漂變是癌癥長(zhǎng)期演化的主要特征。

殖民、全球化、同質(zhì)化，共同作用造成了如今的CTVT。而存活了數(shù)千年、從來(lái)不能滅亡的CTVT，同時(shí)也像活化石、錄影帶一樣記錄了癌癥的進(jìn)化歷程。管中窺豹，可見(jiàn)一斑。

對(duì)于CTVT來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞似乎更像是一種獨(dú)立的生命體在不同的“宿主”間傳播，雖然來(lái)源不同，但卻可以和不同個(gè)體的免疫系統(tǒng)都相安無(wú)事。盡管目前并未發(fā)現(xiàn)可以在人體間傳染的癌癥，但足以為器官移植敲響警鐘。如果捐贈(zèng)者的器官中留有癌癥的“種子”，對(duì)于接受器官移植的人來(lái)說(shuō)很可能是一場(chǎng)可怕的災(zāi)難。

同時(shí)，CTVT的中性進(jìn)化也為現(xiàn)代癌癥的治療提供思路。對(duì)于一些進(jìn)程緩慢的癌癥，似乎可以嘗試適應(yīng)性療法，而非在癌細(xì)胞和宿主間，一定要斗個(gè)“你死我活”。

如果承載生命的主體是遺傳物質(zhì)，那么毫無(wú)疑問(wèn)，癌癥從未死去。如果短期內(nèi)無(wú)法戰(zhàn)勝，找到與它“同生”的方法或許并不是最壞的選擇。（本刊綜合整理）（編輯/華生）