復(fù)方公英散聯(lián)合戊酸雌二醇對(duì)宮腔黏連切除患者術(shù)后康復(fù)的效果觀察*

徐凌燕， 魏民， 彭容

（青海省人民醫(yī)院 婦科， 青海 西寧 810007）

子宮內(nèi)膜的基底層包含各種組織細(xì)胞、干細(xì)胞，一旦子宮內(nèi)膜基底層嚴(yán)重受損，子宮內(nèi)膜的再生能力就會(huì)喪失，可導(dǎo)致宮腔黏連[1-2]。近年隨著宮腔手術(shù)患者越來越多，宮腔黏連發(fā)生率也逐年遞增，患者子宮或?qū)m頸內(nèi)的子宮內(nèi)膜發(fā)生黏連或纖維化，以及子宮腔部分或完全閉塞，宮腔黏連最常發(fā)生在感染或創(chuàng)傷后，可導(dǎo)致不孕、反復(fù)流產(chǎn)及各種妊娠并發(fā)癥，不孕癥患者中宮腔黏連發(fā)生率在10%～40%[3]，30%～40%流產(chǎn)刮宮患者伴有宮腔黏連[4]。宮腔黏連切除是治療中重度宮腔黏連的主要術(shù)式，但術(shù)后需藥物輔助治療以便促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜修復(fù)，預(yù)防宮腔再黏連[5]。戊酸雌二醇是宮腔黏連切除患者術(shù)后常用藥物，具有促進(jìn)殘余子宮內(nèi)膜再生、覆蓋創(chuàng)面、預(yù)防宮腔再黏連等功效，但療效有限，部分患者仍存在術(shù)后復(fù)發(fā)情況[6]。中醫(yī)將宮腔黏連歸屬于“經(jīng)閉”“不孕”等范疇，瘀血滯停胞宮，阻滯胞脈，絡(luò)脈不通，邪熱郁結(jié)內(nèi)生，致氣機(jī)不利、痹阻脈絡(luò)、沖任不通，經(jīng)水不暢，瘀血阻滯、邪熱郁結(jié)為其基本病機(jī)[7-8]。宮腔黏連切除術(shù)創(chuàng)傷又可進(jìn)一步加重患者氣血瘀滯，清熱解毒、活血化瘀可為術(shù)后康復(fù)期間的治療原則。筆者結(jié)合“宮絡(luò)學(xué)說”、宮腔黏連切除患者病機(jī)、臨床實(shí)踐自擬具有清熱散結(jié)、活血祛瘀等功效的復(fù)方公英散方劑，聯(lián)合戊酸雌二醇用于宮腔黏連切除患者術(shù)后的康復(fù)治療中，以便為臨床治療宮腔黏連提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年2 月—2022 年10 月青海省人民醫(yī)院婦科收治的98 例宮腔黏連切除患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與研究組，每組49 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合宮腔黏連診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②首次行宮腔鏡宮腔黏連切除；③已婚；④患者研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏體質(zhì)；②伴其他惡性腫瘤；③重要臟器功能不全；④伴有宮腔積液、宮腔息肉、黏膜下子宮肌瘤等其他宮腔疾??；⑤醫(yī)患溝通障礙；⑥子宮先天畸形；⑦伴有血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾?。虎喟橛袊?yán)重內(nèi)科合并癥。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕次≥2、產(chǎn)次≥ 1、病程、宮腔黏連嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n = 49）

1.2 方法

兩組均行宮腔鏡下宮腔黏連冷刀分離術(shù)。對(duì)照組術(shù)后1 d 口服戊酸雌二醇，2 mg/次，2 次/d，持續(xù)3 周；術(shù)后15 d 口服地屈孕酮（國藥準(zhǔn)字HJ20170221，荷蘭Abbott Biologicals B.V. 公司），10 mg/次，2 次/d，持續(xù)1 周；下次行經(jīng)第5 天再按上述方案治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方公英散方劑：蒲公英、紫花地丁、丹參各25 g，菊花、金銀花、連翹各20 g，赤芍、熟地黃、當(dāng)歸各15 g，川芎、三棱、莪術(shù)、茯苓、水蛭各10 g，甘草5 g。上述藥物1 劑/d，煎熬濾至200 mL 藥汁，早晚各口服100 mL。兩組均持續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期評(píng)價(jià)效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 子宮內(nèi)膜厚度及宮腔容積 治療前后采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭PHILIPS 公司，型號(hào)：EPIQ7）檢測患者子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積。

1.3.2 子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療前后采用彩色多普勒超聲儀檢測患者子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速（peak systolic velocity, PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index, PI）、阻力指數(shù)（resistance index,RI）。

1.3.3 臨床療效 參照《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[10]評(píng)價(jià)治療效果。顯效：月經(jīng)量及宮腔形態(tài)恢復(fù)正常；有效：月經(jīng)量及宮腔形態(tài)明顯改善但未恢復(fù)正常；無效：宮腔黏連較術(shù)前未明顯改善?？傆行?100%-無效率。

1.3.4 血液流變學(xué) 治療前后采集靜脈血，用全自動(dòng)血液流變儀（北京中勤世帝生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：LG-R-80A）檢測患者全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容。

1.3.5 外周血細(xì)胞因子 治療前后采集靜脈血，離心分離收集血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（(tissue inhibitor of metalloproteinases-1, TIMP-1）水平。

1.3.6 藥物安全性 統(tǒng)計(jì)治療期間兩組不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積的比較

兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積的差值均高于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積差值的比較（n =49， ±s）

表2 兩組子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積差值的比較（n =49， ±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值子宮內(nèi)膜厚度差值/mm 2.31±0.32 2.62±0.35 4.576 0.000宮腔容積差值/cm3 2.29±0.41 3.01±0.44 8.380 0.000

2.2 兩組子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況

兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈PSV、PI、RI 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后PSV、PI、RI 的差值均高于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈PSV、PI、RI差值的比較（n =49，±s）

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜動(dòng)脈PSV、PI、RI差值的比較（n =49，±s）

組別對(duì)照組研究組t值P值PSV差值/（cm/s）3.79±0.46 4.36±0.51 5.810 0.000 PI差值0.37±0.04 0.42±0.06 4.854 0.000 RI差值0.19±0.02 0.24±0.03 9.707 0.000

2.3 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.009，P=0.045）；研究組總有效率高于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組療效比較 [n =49， 例（%）]

2.4 兩組血液流變學(xué)情況

兩組治療前后的全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容的差值均高于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容差值的比較 （n =49，±s）

表5 兩組治療前后全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容差值的比較 （n =49，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值全血高切黏度差值/（mPa/s）0.49±0.18 0.63±0.11 4.646 0.000全血低切黏度差值/（mPa/s）1.03±0.14 1.28±0.16 8.231 0.000紅細(xì)胞比容差值/%4.12±0.57 4.85±0.63 6.015 0.000

2.5 兩組外周血細(xì)胞因子情況

兩組治療前后的TGF-β1、TIMP-1 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后TGF-β1、TIMP-1 的差值均高于對(duì)照組。見表6。

表6 兩組治療前后TGF-β1、TIMP-1差值的比較[n =49， 例（%）]

2.6 安全性

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.122，P=0.727）。見表7。

表7 兩組藥物總不良反應(yīng)率的比較 [n =49， 例（%）]

3 討論

現(xiàn)階段臨床治療宮腔黏連旨在恢復(fù)宮腔正常大小、形狀及子宮內(nèi)膜正常功能，以便增加患者受孕概率，宮腔黏連切除術(shù)是臨床公認(rèn)的高效方法，但是由于手術(shù)過程中的機(jī)械損傷，手術(shù)本身可能會(huì)導(dǎo)致再次宮腔黏連，術(shù)后輔助藥物治療可降低患者再次宮腔黏連的風(fēng)險(xiǎn)[11]。雌孕激素序貫治療的應(yīng)用在一定程度上可預(yù)防術(shù)后再次宮腔黏連，但對(duì)重度宮腔黏連療效欠佳，且其長期使用的安全性尚存在爭議[12]。

宮腔黏連患者子宮內(nèi)膜受損，子宮結(jié)合帶超微結(jié)構(gòu)改變，子宮內(nèi)膜細(xì)胞損傷，影響子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)，使子宮內(nèi)膜血流阻力增加，PI、RI 升高，影響內(nèi)膜基底層功能，導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化，影響宮腔黏連帶創(chuàng)傷修復(fù)。本研究顯示，研究組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積的差值均高于對(duì)照組，研究組治療前后PSV、PI、RI 的差值均高于對(duì)照組，研究組總有效率高于對(duì)照組，提示復(fù)方公英散聯(lián)合戊酸雌二醇治療宮腔黏連切除患者可改善子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果。本研究中的復(fù)方公英散由蒲公英、紫花地丁、丹參、連翹等多種藥材精制而成，方中蒲公英消癰散結(jié)、清熱解毒、消炎抗菌，紫花地丁清熱解毒、消癰散結(jié)，丹參活血化瘀、養(yǎng)血安神，菊花疏散風(fēng)熱、清熱解毒，金銀花清熱解毒、通經(jīng)活絡(luò)，連翹清熱解毒、消腫散結(jié)，赤芍養(yǎng)陰、行瘀、消腫，熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓，當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，川芎行氣開郁、活血化瘀，三棱破血行氣，莪術(shù)行氣破血、活血化瘀，茯苓利水滲濕、健脾安神，水蛭活血化瘀、消腫止痛，甘草調(diào)和全方，諸藥合用，共奏清熱散結(jié)、活血祛瘀之功，進(jìn)而增強(qiáng)臨床療效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、加快血液循環(huán)速度、改善血液流變性，抑制血栓形成、炎癥因子分泌，減緩炎癥損傷等多種藥理作用[13]；川芎中含有揮發(fā)油、生物堿、多糖等化學(xué)成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗凝血、改善局部血液微循環(huán)等作用[14]；川芎中的川芎嗪可抑制炎癥滲出，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[15]。

TGF-β1可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞及中性粒細(xì)胞生成，參與或促進(jìn)宮腔纖維黏連形成[16]。TIMP-1 主要是由巨噬細(xì)胞及結(jié)締組織細(xì)胞生成，過量生成可刺激纖溶系統(tǒng)失衡，使子宮內(nèi)膜組織轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)締組織，造成子宮內(nèi)膜纖維化，最終形成宮腔黏連[17]。研究組治療前后紅細(xì)胞比容、全血高切黏度、全血低切黏度的差值均高于對(duì)照組，研究組治療前后TGF-β1、TIMP-1 的差值均高于對(duì)照組，說明復(fù)方公英散聯(lián)合戊酸雌二醇治療宮腔黏連切除患者可調(diào)節(jié)血液流變學(xué)及外周血細(xì)胞因子表達(dá)，從而調(diào)整患者纖維化因子的表達(dá)，介導(dǎo)子宮內(nèi)膜纖維化進(jìn)程，這可能是研究組宮腔黏連切除患者術(shù)后恢復(fù)更佳的作用機(jī)制之一，但具體作用機(jī)制仍需后期進(jìn)一步探討。兩組不良反應(yīng)癥狀輕微，可自行消失，藥物安全性良好。

綜上所述，復(fù)方公英散聯(lián)合戊酸雌二醇治療宮腔黏連切除患者可改善子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)及外周血細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，安全可靠。后續(xù)仍需更多的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步探討其具體作用機(jī)制。