大豆異黃酮干預對圍絕經(jīng)期女性綜合征及性激素水平的影響研究

劉鹿 呂春健 張新勝 張碰 張永 徐慶 劉英華

摘 要：目的：分析大豆異黃酮對改善圍絕經(jīng)期女性綜合征及性激素水平等方面的影響，為科學規(guī)范指導圍絕經(jīng)期女性營養(yǎng)保健提供科學依據(jù)。方法：選取80名圍絕經(jīng)期女性患者隨機分為大豆異黃酮組和安慰劑組，于研究前、干預后3個月、6個月進行血清激素、抗氧化指標、腫瘤標志物檢測及更年期自我綜合征評定、疲勞量評定、焦慮和抑郁評分。結(jié)果：干預6個月后，大豆異黃酮組雌二醇（E2）水平、谷胱甘肽過氧化酶（GSH）含量與基線值的平均變化均顯著高于安慰劑組（P<0.01）;大豆異黃酮組促黃體生成素（LH）水平、丙二醛（MDA）含量、更年期綜合征評分、疲勞評分、焦慮評分、抑郁評分與基線值的平均變化均顯著低于安慰劑組（P<0.01）。結(jié)論：大豆異黃酮對圍絕經(jīng)期女性改善圍絕經(jīng)期癥狀、維持激素水平是有效、安全的，適宜劑量的大豆異黃酮可作為圍絕經(jīng)期女性的營養(yǎng)保健手段。

關鍵詞：大豆異黃酮;圍絕經(jīng)期;圍絕經(jīng)期綜合征;雌性激素

圍絕經(jīng)期女性易發(fā)生圍絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等一系列健康問題，通過調(diào)整生活方式及有效的營養(yǎng)干預對改善圍絕經(jīng)期女性癥狀、維護圍絕經(jīng)期女性健康非常重要。目前，激素治療是臨床上最常用的緩解癥狀、維持激素水平的方法，但其治療后不良反應頻發(fā)，增加圍絕經(jīng)期女性心腦血管疾病、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的風險[1-5]。有研究采用激素替代療法減輕圍絕經(jīng)期癥狀、提高生活質(zhì)量，其中大豆異黃酮是從大豆中提取的一種多酚類化合物，通過與雌激素受體結(jié)合表現(xiàn)出較弱的雌激素作用，對圍絕經(jīng)期女性有多種保護效應[6-7]。因此，本研究旨在探尋大豆異黃酮可否改善圍絕經(jīng)期女性的健康效應，為科學規(guī)范指導圍絕經(jīng)期女性營養(yǎng)保健提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2017年7月—2018年7月間在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心門診或社會招募圍絕經(jīng)期女性患者80名。納入標準：年齡45～55歲女性，任何民族;（2）處于圍絕經(jīng)期（從接近絕經(jīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關的內(nèi)分泌、生物學和臨床特征起至最后1次月經(jīng)后1年）;（3）參照《常見疾病診斷依據(jù)與療效判斷標準》，確診為圍絕經(jīng)期綜合征;（4）能隨訪，依從性好;（5）自愿參與本研究，接受各種檢測和調(diào)查。排除標準：（1）排除有先天性或獲得性免疫缺陷性疾病;（2）排除現(xiàn)患或家族史中有乳腺癌和子宮癌的人群;（3）排除服用激素、含植物雌激素類藥物人群。將患者隨機分為2組：大豆異黃酮組（SI）和安慰劑組（CG），每組40名?；颊呔炇鹬橥鈺?。本研究開展前已獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會的許可（倫審第S2017-019-02號）。

1.2 方法

采用隨機雙盲對照臨床干預研究方法，干預6個月。其中，SI組：口服2片/次、2次/d（每片大豆異黃酮含異黃酮15 mg，共計60 mg/d，其他成分為常規(guī)輔料）;CG組：口服，2片/次、2次/d（安慰劑15 mg/片，共計60 mg/d）。大豆異黃酮均由廣州湯臣倍健公司提供。于研究前、干預后3個月、6個月進行血清激素檢測、血清抗氧化指標檢測、血清腫瘤標志物檢測（研究前、干預后6個月）、更年期自我綜合評定、疲勞量評定和焦慮、抑郁評分。

1.2.1 一般狀況調(diào)查 包括姓名、年齡、身高、體重、職業(yè)、文化程度、既往或現(xiàn)患疾病、運動及飲酒情況等，并按《中國居民膳食指南（2016）》推薦飲食結(jié)構(gòu)及攝入量進行膳食指導。

1.2.2 血清各項指標測定 （1）血清激素檢測：由我院生化科完成，雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、促黃體生成激素（LH）水平;（2）氧化指標測定：采用超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化酶（GSH）試劑盒進行測定（由北京奧科生物科技有限公司提供）;（3）血清腫瘤標志物檢測：由我院生化科完成，分別在干預前及干預6個月結(jié)束時，檢測甲胎蛋白、CA125、CA15-3、癌胚抗原水平。

1.2.3 圍絕經(jīng)期綜合征相關評定 （1）更年期自我綜合評定：采用《女性更年期綜合征自我診斷評定表》進行評價，包括12項癥狀評分，每項所得評分乘以該項加權(quán)系數(shù)后之和，為總評分。結(jié)果分級：>35分為重度、20～35分為中度、<20分為輕度;（2）疲勞量評定：采用“疲勞評定量表-14（FS-14）”對疲勞程度進行評價，通過14道問題的回答，賦予分值，了解患者疲勞癥狀的嚴重程度。結(jié)果評價：1～8反映軀體疲勞、9～14反映腦力疲勞，分值越高，反映疲勞越嚴重;（3）焦慮、抑郁評分：分別采用《GAD-7焦慮癥篩查量表》和《PHQ-9抑郁癥篩查量表》進行評分?！禛AD-7焦慮癥篩查量表》是一種基于7個項目的焦慮測量，得分從0～3。整個量表得分范圍為0～21分，輕度、中度和重度焦慮癥狀的分值分別為5、10、15分[8]?！禤HQ-9抑郁癥篩查量表》將患者分為無抑郁（0）、輕度抑郁（1～4）、輕度抑郁（5～9）、中度抑郁（10～14）、中度抑郁（15～19）和重度抑郁（20～27）[9]。

1.2.4 質(zhì)量控制 對入組人群按研究方法干預，研究者填寫CRF表。干預物按治療周期發(fā)放，下次發(fā)放時需受試者持空包裝換取。研究期間每周隨訪1次，隨訪內(nèi)容主要包括是否住院、是否非計劃的疾病門診就診、干預物的服用情況、服用后有無不適反應等。對于連續(xù)3次以上隨訪不到或不能完成隨訪內(nèi)容或研究者認為不能完成營養(yǎng)干預的患者，認定為依從性差，退出研究。每3月收集CRF表，采用Access數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)錄入，錄入員2名、核查員1名。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)采用±s表示。多組間比較：方差齊時采用F檢驗，多重比較采用Bonferroni法，方差不齊時采用Welch近似F檢驗，多重比較采用Dunnetts t法;兩組間比較符合方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用校正t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般臨床資料比較

本研究共納入80名受試者，年齡45～58歲（50.97±3.24歲），隨機分為2組：SI組和CG組。各組年齡分別為51.0±3.1歲和50.8±3.0歲，身高分別為（162.0±4.7）cm和（163.0±4.1）cm，經(jīng)過6個月干預實驗，最終完成有效受試者共75名。干預前各組之間各調(diào)查及檢測指標均無顯著差異（表1）。研究過程中因有5名患者隨訪缺失，故最終CG組為37例患者、SI組為38例患者。

2.2 干預前后各組血清激素水平隨基線的變化情況

干預3個月及6個月后，SI組E2水平與基線值的平均變化均顯著高于CG組（P<0.01）;干預3個月后，SI組LH水平與基線值的平均變化均顯著高于CG組（P<0.01），但6個月后，SI組LH水平與基線值的平均變化均顯著低于CG組（P<0.01）（表2）。

2.3 干預前后各組血清抗氧化水平隨基線的變化情況

干預3個月后，SI組SOD含量相對于基線值的平均變化明顯低于CG組（P<0.01），但干預6個月后，此項無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;干預3個月及6個月后，SI組MDA含量相對于基線值的平均變化均明顯低于CG組（P<0.01）;干預6個月后，SI組GSH含量相對于基線值的平均變化明顯高于CG組（P<0.01）（表3）。

2.4 干預前后各組血清腫瘤標志物水平的變化

研究開始及干預6個月后，各組4項檢驗指標均在正常范圍內(nèi)。干預6個月后，SI組癌胚抗原含量較CG組在正常范圍的升高有顯著差異（P<0.05），其余血清腫瘤標志物均未見顯著差異（P>0.05）（表4）。

2.5 干預前后各組更年期綜合征、疲勞、焦慮及抑郁評分隨基線的變化情況

干預3個月后，SI組的疲勞評分、焦慮評分、抑郁評分與基線值的平均變化均顯著低于CG組（P<0.01）;干預6個月后，SI組的更年期綜合征評分、疲勞評分、焦慮評分、抑郁評分與基線值的平均變化均顯著低于CG組（P<0.01）（表5）。

3 討論

近年來，對于通過大豆異黃酮干預圍絕經(jīng)期女性達到改善癥狀目的的研究觀點不一[10-11]。對于大豆異黃酮干預圍絕經(jīng)期女性的劑量，各國制定的標準也不同，我國推薦絕經(jīng)后女性大豆異黃酮攝入上限為75 mg/d，推薦攝入量為60 mg/d[12]。本研究大豆異黃酮攝入量為60 mg/d，符合推薦標準及安全范圍。大豆異黃酮可以在體內(nèi)發(fā)揮雌激素樣的作用[13]，在圍絕經(jīng)期，大豆異黃酮可通過調(diào)控相關基因的表達達到增加卵巢儲備、減緩卵巢衰老的目的[14]。在本研究中，我們觀察到了大豆異黃酮對女性激素水平的影響，與CG組相比，SI組的E2水平升高，LH水平降低，提示大豆異黃酮可能通過調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)的性腺軸從而延緩卵巢分泌功能的減退。典型的異黃酮包括染料木素、大豆苷元和葛根素。作為一種抗氧化劑，染料木素可以減少自由基相關的組織損傷[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，SI組可以增加GSH活性，降低MDA含量，但對增加SOD活性不明顯，推測大豆異黃酮本身具有抗氧化作用，降低了對SOD活性的依賴，因此與CG組中SOD活性變化不明顯，但確切機制還有待進一步研究。

多項研究顯示，大豆異黃酮可降低結(jié)腸癌、乳腺癌的發(fā)病率，有效抑制白血病，但也有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量攝入植物雌激素可導致治愈后乳腺癌復發(fā)，增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌患病風險[3-4，17]。本研究中，我們進行了2次腫瘤標志物檢測，和CG組相比，SI組癌胚抗原升高，但仍在正常范圍內(nèi)，作為一種廣譜腫瘤標志物在正常范圍內(nèi)的升高，我們認為建議攝入上限范圍內(nèi)的大豆異黃酮攝入量對圍絕經(jīng)期女性是安全的。同時，我們還觀察到，SI組可降低更年期綜合征、疲勞、焦慮、抑郁評分。大豆異黃酮在結(jié)構(gòu)上與E2相似，推測異黃酮通過與雌激素受體結(jié)合而具有抗疲勞、抗焦慮、抗抑郁作用。此外，異黃酮促進E2生成的作用也是其抗疲勞、抗焦慮、抗抑郁作用的原因之一。

綜上所述，圍絕經(jīng)期綜合征及激素水平下降在圍絕經(jīng)期女性中普遍存在，在圍絕經(jīng)期女性中補充適當劑量的大豆異黃酮對改善圍絕經(jīng)期癥狀、增加激素水平具有一定的作用，可作為臨床圍絕經(jīng)期相關治療的一種輔助方式。本研究的病例數(shù)仍相對較少，為了得出更準確的結(jié)論，我們將在以后的研究中增加病例的數(shù)量，同時對大豆異黃酮的作用機制、用量范圍及干預時間進行進一步探討。

參考文獻

[1]Tuomikoski P，Mikkola T S.Postmenopausal hormone therapy and coronary heart disease in early postmenopausal women[J].Annals of Medicine，2014，46（1）：1-7.

[2]Renoux C，et al.Hormone replacement therapy use and the risk of stroke[J].Maturitas，2008，61（4）：305-309.

[3]Jick S S，Hagberg K W，Kaye J A，et al.Postmenopausal estrogen-containing hormone therapy and the risk of breast cancer[J].Obstetrics & Gynecology，2009，113（1）：74-80.

[4]SjoGren L L，MoRch L S，LoKkegaard E.Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer：a systematic review[J].Maturitas，2016（91）：25-35.

[5]Huang A J，Sawaya G F，Vittinghoff E，et al.Hot flushes，coronary heart disease，and hormone therapy in postmenopausal women[J].Menopause，2009，16（4）：639-643.

[6]溫少霞，嚴弘禮.大豆異黃酮治療圍絕經(jīng)期更年期綜合征50例療效觀察[J].齊魯護理雜志，2016，22（21）：124-125.

[7]Molla M D J，Hidalgo-Mora J J，Soteras M G.Phytotherapy as alternative to hormone replacement therapy[J].Frontiers in Bioence（Scholar edition），2011（3）：191-204.

[8]Kurt Kroenke，et al.Anxiety disorders in primary care：prevalence，impairment，comorbidity，and detection[J].Annals of Internal Medicine，2007，146（5）：317-325.

[9]Walia AS，Lomeli L，Jiang P，et al.Patients presenting to a mens health clinic are at higher risk for depression，insomnia，and sleep apnea[J].International Journal of Impotence? Research，2019，31（1）：39-45.

[10]Lethaby A，Marjoribanks J，Kronenberg F，et al. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2013（12）：CD001395.

[11]Ye YB，et al.Soy germ isoflavones improve menopausal symptoms but have no effect on blood lipids in early postmenopausal Chinese women：a randomized placebo-controlled trial[J].Menopause，2012，19（7）：791-798.

[12]糜漫天.大豆異黃酮的攝入量及推薦量[C].中國營養(yǎng)學會第二次膳食營養(yǎng)素參考攝入量研討會匯編，2011：124-138.

[13]Russell AL，Grimes JM，Larco DO，et al.The interaction of dietary iso-flavones and estradiol replacement on behavior and brain-derived neurotrophic factor in the ovariectomized rat[J].Neurosci Lett，2017（640）：53-59.

[14]孟毅，龐海燕，劉國藝，等.大豆異黃酮對圍絕經(jīng)期大鼠卵巢組織形態(tài)學變化及SPARCmRNA表達的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2012，19（1）：32-34.

[15]Umeno A，Horie M，Murotomi K，et al.Antioxidative and antidiabetic effects of natural polyphenols and isoflavones[J].Molecules，2016，21（6）：708.

[16]Han R M，Tian Y X，Liu Y，et al.Comparison of flavonoids and isoflavonoids as antioxidants[J].Journal of Agricultural & Food Chemistry，2009，57（9）：3780-3785.

[17]巫波，郭輝，王宗嶺，等.大豆異黃酮的抗腫瘤作用研究進展[J].四川解剖學雜志，2019，27（3）：184-187.