惡性黑素瘤的最新動態(tài)（六）

1惡性黑素瘤的輔助治療

部分有區(qū)域性轉移的III期MM，手術切除可獲得較長期的無病存活期，但約60%的患者最終死于轉移性病變。因此，采取附加性治療以消除臨床無法查明、早已存在的微型轉移是有意義的。

1.1 α-干擾素（IFN-α）[1-3]：厚的MM及淋巴結受累的MM手術后的復發(fā)率高。目前經(jīng)FDA認可的輔助性治療藥物只有干擾素-α-2b。要使用大劑量(20百萬U/m2，5天)1個月，接著用較低劑量(10百萬U/m2 ，3次/周)共11個月。干擾素是由ECOG（東方癌癥協(xié)作組織）依據(jù)實驗研究結果而采用的。在實驗中，287例為T4(＞4mm)或淋巴結陽性(N1)的MM患者，隨意分為用藥組與對照組。發(fā)現(xiàn)使用干擾素者1年存活率較高。但伴隨有明顯的毒性反應，大多數(shù)需要減少用藥劑量。此后的研究未能證實干擾素的優(yōu)越性。北方癌癥中心報道262例I、II期MM，證實高劑量的干擾素并不能改善療效。E1690研究顯示，減少5年發(fā)展的程度大約10%，但存活狀況沒有改善。2004年，ECOG機構綜合分析大劑量干擾素治療1916例MM和對照組716例，結果：治療組的無復發(fā)存活率明顯高于對照組，但總存活率則無明顯差異。新近資料報道，干擾素治療組顯示有血清學或臨床上產(chǎn)生自身免疫的證據(jù)，提示對治療的正效應。由于大劑量的INF毒性反應大，促使學者們對低劑量應用進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，低劑量的干擾素毒性小，可以延緩MM的發(fā)展（雖然比大劑量弱），但對淋巴結轉移陽性者、或無淋巴陽性的高危者，并不能提高總存活率。

1.2 粒細胞-巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)：Spitler等利用GM-CSF治療III、IV期MM48例，每天皮下注射125mg/nr 為期2周，中間停歇2周，持續(xù)至少1年。治療組的無病情發(fā)展存活期長于對照組（37個月對12個月） （P＜0.001），顯示GM-CSF對MM治療的有效性，結果使ECOG (東方癌癥協(xié)作組)對此進行前瞻性研究。我們期望研究的結果。

1.3 癌疫苗：自源性或合成的疫苗曾被用于MM高危者，但用于轉移性患者尚無資料。

1.4 轉移性MM的治療[4-5] ：在21世紀的今天，對于IV期的MM仍然無能為力。目前，有轉移的MM患者平均存活期只有9個月，只有＜5%的患者可能存活超過5年。FDA只認可兩種藥物用于治療IV期MM，即達卡巴嗪(dacarbazine)和白介素2(IL-2)。雖然這兩種藥物能產(chǎn)生適度的效果，但在延長存活期方面無明顯的效應。

新近（2008.1）Rechia 等[6]報道了多個中心對轉移性MM實施化學免疫治療II期研究的資料。證實與單獨化療對比，化療聯(lián)合免疫療法可提高療效。其前瞻性研究是：對22例IV期MM患者，連續(xù)5天使用順鉑20mg/m、Vinblastin 1.6mg/m 和dacarbazine 160mg/m；pegylated IFN-2b 50mg/每周；皮下注射IL-21.8 MIU，和口服13-Cis-retinoic acid 0.5mg/kg， 每周5天，共3周/月。在6個生物化療療程結束后，患者有完全性、部分性反應，或者臨床病情穩(wěn)定者，進行維持治療。結果：22例轉移性MM患者，對治療有反應者為54.5%(12例)，7例(31.8%)進行維持療法，保持病情至少穩(wěn)定6個月。平均無病情發(fā)展存活率和總存活率分別為23.3個月和45.7個月。最明顯的毒性反應為3～4度的中性粒細胞減少和血小板減少分別為41%和18%。在維持性生物化學治療后，有21%患者獲得2度的自身免疫反應，19%患者有長期免疫增強反應。提示：對這類患者施行6個周期的生物化學治療后，繼之以維持性免疫治療，患者完全可以耐受，并有積極的治療效果。

1.4.1 達卡巴嗪或稱氮烯咪胺：這是第一個用于治療IV 期MM的藥物。它經(jīng)過肝臟代謝，由腎臟排出?？偡磻?2%，對于病變較輕、沒有內(nèi)臟轉移的病例，治療反應較好，但存活率改善不大。早期，它是與免疫治療結合進行。最近，使用其口服劑型temozolomide治療IV期MM，達卡巴嗪的反應率是12.1%；而temozolomide反應率為13.5%。因此，宜選用口服劑型，對腎功能不佳者要調(diào)整劑量。Temozolomide的毒性反應有：抑制骨髓（血小板減少）、便秘?，F(xiàn)在temozolomide已被FDA認定用于治療退行性星形細胞瘤和成膠質(zhì)細胞瘤，至于在MM中的應用尚未定論。

1.4.2白介素-2（IL-2）[7-8]：第二個FDA認可的治療IV期MM的藥物是白細胞介素2。FDA于1992年同意將白介素2用于腎細胞癌的治療，對選擇性病例有一定效果。1999年，一些研究報道在進行性MM 的治療中取得類似結果。有一組270例MM患者，用大劑量的IL-2治療，60萬～72萬IU/kg/8h，5天共14個劑量。結果，客觀反應率16%，完全反應率為6%。最好的反應是在有軟組織和淋巴結轉移的病例中，總的平均存活期為11.4個月，但治療伴隨明顯的毒性反應。最常見的（＞30%）嚴重副作用是：高血壓(45%)、嘔吐(37%)、腹瀉(32%)、少尿(39%)。由于副作用較大，IL-2只適用于條件較好的醫(yī)療中心。最好選用聯(lián)合療法：生物性(IL-2和干擾素 )和化學性(順鉑，cisplatin；長春堿，vinblastine；達卡巴嗪)[CVD]，聯(lián)合成為生物化學療法。Legha等采用的聯(lián)合療法是：cisplatin 20mg/m2/d，共4天；vinblastine 1.6mg/m2/d，共4天；達卡巴嗪800mg/m2，1次）；接著用大劑量IL-2（9×109IU/m2 靜脈注射，共4天）及干擾素-α(5×106IU/m2 皮下注射，共5天)，結果有明顯反應率為69%。雖然有一定的客觀效果，但伴隨的并發(fā)癥較嚴重，有15%的患者需有密切的監(jiān)護支持。62例接受治療者總存活期僅13個月。三期臨床試驗結果，190例進行期的MM，任意選用CVD，或者生物化學治療(CVD，IL-2，干擾素)，明顯有效的是生物化學治療組，總反應率是25%對48%。雖然有明顯毒性反應，生物化學組的總存活率還是稍高些（11.9個月對9.2個月）?？傮w而言，這些療法不能明顯改善總存活率。至今還沒有標準的治療全身轉移性MM的輔助性方案。

2MM的新療法

將細胞毒性藥物與生物性藥物結合，以抑制腫瘤血管（抗血管生成藥）及刺激抗瘤免疫是臨床上治療轉移性MM的一種新趨勢。

2.1治療性癌疫苗[9]：開頭是對那些可以切除但有復發(fā)可能的高危MM，使用T-淋巴細胞毒疫苗，企圖使MM發(fā)生退化或防止復發(fā)。疫苗的類型及應用方法有：自源性和同種瘤細胞溶解產(chǎn)物、組織工程MM細胞、MM特異多肽、自源性瘤熱休克蛋白、免疫附加物瘤內(nèi)注射及自源性樹突細胞疫苗等。它們可以單用、也可以與免疫調(diào)節(jié)劑合用。大多數(shù)研制的防治MM的疫苗是多價同種照射的全細胞疫苗（PACV）和Melacine。應用PACV者查明，IV 期MM經(jīng)切除附加PACV治療者，5年存活率較高(39%對19%)。進一步分析，77例呈現(xiàn)免疫反應者有較高的存活率（75%對8%），顯示疫苗的治療效應。但是2005年4月的3期臨床研究并未顯示其優(yōu)越性。Melacine 的效果與PACV相似。I、II期臨床資料表明，IV期MM有免疫反應者、有陽性反應者為50%，有客觀反應證據(jù)者為20%，然而大量二期臨床試驗并不能顯示其效果。進一步分析，對呈現(xiàn)HLA-A2和C3者無病存活率較高。對Melacine的評價需要進一步研究。

盡管有效的MM疫苗至今尚未出現(xiàn)，但FDA仍然認為人乳突狀瘤病毒屬疫苗在預防頸部癌腫方面值得進一步研究。

2.2血管生成抑制劑：FDA認可抗血管內(nèi)皮細胞生長因子A（bevacizumab）作為結腸癌的血管抑制劑，sunitinib maleate 作為對腎癌的血管抑制劑。類似的血管抑制劑也用于對IV期MM的試驗性治療，最值得注目的這類制劑是thalidomide，它單獨應用或者與temozolomide合用，對于轉移性MM未顯示有明顯的效力。類似的血管生成抑制劑（carboxyamido-triazolo，TNP-470……）的使用未能明顯地改變轉移性MM的治療效果。上述結果提示，血管生成抑制劑如果與化療藥物聯(lián)合應用可能對轉移性MM產(chǎn)生較好的效果。

2.3新細胞毒藥物：早期報道，聯(lián)合應用paclitaxel和carboplatin治療轉移性MM沒有效果，但有新的資料顯示有一定的效果。如果前二者聯(lián)合再加上sorafenib(BAY43-9006)，反應率可超過50%。這三者的聯(lián)合應用正在美國進行三期臨床驗證。新近CTLA4— 一種抗細胞毒T細胞毒相關蛋白也在進行三期試驗。

3MM的放射治療[10-12]

一般都認為MM對放射治療有明顯的阻抗性，然而，這種看法是不確切的。放射治療曾被成功地用于治療眼部的原發(fā)MM和雀斑樣痣性MM。早期報告，用放射性核素近距離照射有效。對比手術摘除眼部MM及在瘤的頂部距離2.5～10mm、基底直徑小于16mm條件下用同位素碘治療MM的效果，分期后，1 317例隨意分為兩組。結果，瘤頂部放射劑量為85Gy者5年存活率為82%、手術摘除者為81%。

雀斑樣痣性MM多見于年長者的陽光照射區(qū)。首選手術切除療法，但對不適宜切除者則可選擇放射療法。Harwood等用放射療法治療28例雀斑樣痣性MM，局部失敗率2例(7%)。同樣治療23例惡性雀斑，局部復發(fā)2例(9%)。Tsang等對惡性雀斑18 例行切除術、36例采用放療。3年局部控制率分別為94%、90%。結論：在MM治療中，放射療法是對手術切除療法的良好改進，具有低病態(tài)率和長期可接受性的美容效果。

放射療法曾用于結節(jié)性MM的治療。Johanson等報道對行部分切除后有殘存病變的MM9例行放射治療，有7例(78%)獲得局部控制。有23例MM術后復發(fā)者，放療后9例(23%)得到完全控制的效果。放射療法可作為手術切除后的輔助治療手段。Creagan等報道三期臨床試驗資料，對56例區(qū)域性淋巴結受累的MM患者，在行淋巴結切除后施行輔助性放射治療，劑量為50Gy，分成28次分段治療。結果：無復發(fā)期平均持續(xù)20個月，而未行放療者只有9個月。平均存活期放療者為33個月，未加放療者為22個月。不過對上述結果的評價認為有三點不足：①數(shù)據(jù)樣本還不夠大；②放療設計方案還不是很精確；③對相關預后因素的分析不足。盡管有上述不足，但放射療法在MM治療中仍引起人們的關注。Ang等報道對MM高危者采用放療的資料，推薦術后對原發(fā)病灶進行放射治療的指征是：屬于促結締組織生成性MM者、切除邊緣有殘留癌組織者、術后復發(fā)者、MM厚度大于4mm者、出現(xiàn)潰瘍或有衛(wèi)星病變者。淋巴結切除后加用放療的指征是：癌變侵及淋巴結包膜外、有4個或更多的淋巴結受累、受累淋巴結直徑等于或大于3cm、有復發(fā)淋巴結、前哨淋巴結陽性、或不打算行完全性淋巴結切除者。他們根據(jù)這些條件，設計了放射治療方案：總的放射劑量為30Gy，每次6Gy，每周2次。結果，獲得局部-區(qū)域控制率為89%，而只行切除組只有50%。雖然結果與病灶部位無明顯差異，但并發(fā)癥的發(fā)生卻與病變部位有關：肱骨內(nèi)上髁、頸部、腋部、腹服溝部淋巴結病變治療后5年內(nèi)出現(xiàn)淋巴性水腫率分別為0、1%、20%、27%，而且有統(tǒng)計學上的差異。這種差異使Ballo等對腹股溝區(qū)病變接受放療的指征認為是必需具備兩個以上適應證者，而對頭頸部者則有較寬松的適應證（多于2個淋巴結或淋巴結直徑大于2cm者）。

通常，放射療法適用于緩解MM轉移灶的癥狀，研究關注的是放射劑量的選擇。Overgaarn等報道14例MM患者的35處轉移灶、或者是復發(fā)性病灶，分成兩組：9Gy 3次、或5Gy 8次，以每周2次進行。結果完全性、持久性退化率為69%(24/35)，部分反應率為29%(10/35)?？偡磻蕿?7%，兩組結果無差別。Sause等報道，對62例用8.0Gy 4次，每周一次；或64例用2.5Gy 20次，5天/周。結果：用8.0Gy 組完全有效者24.2%、部分有效者35.5%；2.5Gy組完全性有效為23.4%、部分有效34.4%，兩組無統(tǒng)計學差異。在無轉移的病例中，較大劑量的放射治療效果可能較好些，腦轉移性MM死亡率很高。Meier等報道100例MM腦轉移病例實行放射治療者有一些效果。

綜上所述，雖然放射療法已成功作為MM的主要治療手段、輔助療法或作為減輕MM轉移病變癥狀的手段。不過MM對放射的阻抗性仍然是事實，但并不能說放療是無效的，而且這并不會影響對放射療法在治療MM中作用的進一步探索。

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[收稿日期]2008-05-14

編輯/李陽利