肝移植相關(guān)腎損傷

莊震 李月紅

肝移植為終末期肝病(ESLD)重要的治療手段。肝移植相關(guān)腎損傷會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加，感染、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂、高血壓、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥發(fā)生增加，影響患者長(zhǎng)期生存時(shí)間和生命質(zhì)量[1-2]。嚴(yán)重的腎損傷還可能發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。本文探討肝移植相關(guān)腎損傷的危險(xiǎn)因素和診治，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)肝移植受者腎損傷的認(rèn)知，從而采取措施改善患者的預(yù)后。

一、肝移植后急性腎損傷(AKI)

AKI是肝移植后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，相關(guān)研究報(bào)道其發(fā)病率為17%～95%[3]，肝移植后AKI與死亡率增加[2]、術(shù)后慢性腎功能衰竭的發(fā)生密切相關(guān)[4]。Hilmi等[5]在匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究，共納入424例肝移植患者，根據(jù)全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)有關(guān)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AKI發(fā)生率為52%，肝移植后28天和1年未并發(fā)AKI的患者術(shù)后死亡率分別為0%和3.9%，而并發(fā)AKI的患者術(shù)后死亡率分別為15.5%和25.9%。也有文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植后并發(fā)AKI的患者30天死亡率達(dá)50.0%，若需行腎臟替代治療，死亡率甚至高達(dá)90%[6-7]。

1.肝移植后AKI診斷

肝移植后AKI的診斷目前尚缺乏公認(rèn)的靈敏指標(biāo)，肝病患者肌肉含量降低、肝臟代謝能力減退、腎小管分泌增加、為避免高血氨而蛋白攝入減少等原因，血清肌酐(SCr)常在較低的水平，采用估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)評(píng)估腎功能有一定的局限性，尤其是肝硬化患者，其SCr水平升高往往滯后[12]。與SCr相似，尿量也受很多因素影響，如血容量不足、利尿劑使用和尿路梗阻等。胱抑素C(Cys-C)經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，不被腎小管分泌，不受性別、年齡、飲食、炎癥、感染、腫瘤、肝病等因素影響，對(duì)于肝硬化患者，采用Cys-C評(píng)估eGFR更客觀。

血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、腎損傷分子1(KIM-1)等可用于肝移植后AKI的診斷。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-18(IL-18)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)等有較好的敏感性與特異性，檢測(cè)其在血或尿中濃度的變化可早期診斷肝移植后AKI。另外，SCr水平短期內(nèi)升高、尿量快速減少、尿蛋白增加及腎臟超聲檢查等可輔助診斷AKI。腎組織病理檢查因有出血、感染等高風(fēng)險(xiǎn)，不推薦在高危人群中進(jìn)行。

2.肝移植后AKI的危險(xiǎn)因素

(1)術(shù)前腎損傷：相關(guān)研究結(jié)果顯示，術(shù)前SCr值為肝移植后發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。ESLD模型(MELD)用于指導(dǎo)肝源分配，包含SCr、血清膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值3個(gè)指標(biāo)。相關(guān)研究表明MELD評(píng)分是術(shù)后早期AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]。MELD評(píng)分升高結(jié)合血清鈉可預(yù)測(cè)有肝腎綜合征(HRS)的肝移植受者術(shù)后結(jié)局，大部分無(wú)高M(jìn)ELD評(píng)分和術(shù)前低鈉血癥的受者AKI可恢復(fù)。

非酒精性脂肪性肝病與其他ESLD的病因相比，肝移植后AKI的發(fā)生率較高[5]，機(jī)制尚不明確，可能與肝臟脂肪變性產(chǎn)生多種促炎癥介質(zhì)、動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素抵抗等因素有關(guān)[11]。

HRS是失代償期肝硬化患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2015年國(guó)際腹腔積液俱樂(lè)部指南將1型HRS定義為AKI的一種特殊類型，即AKI-HRS[12]。對(duì)肝移植受體圍術(shù)期進(jìn)行的腎活檢病理結(jié)果表明，ESLD患者并發(fā)腎功能不全的原因不僅限于HRS，還包括IgA腎病、乙肝病毒相關(guān)性腎病等。

(2)肝移植中危險(xiǎn)因素：肝移植中再灌注綜合征(PRS)可導(dǎo)致多器官功能受損，是肝移植后AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，主要機(jī)制是缺血再灌注損傷(IRI)。PRS誘發(fā)AKI的病理生理學(xué)機(jī)制主要包括血流動(dòng)力學(xué)改變和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞凋亡[14]。肝移植中PRS與供受體特征、移植物質(zhì)量、手術(shù)術(shù)式等多種因素有關(guān)。循環(huán)衰竭死亡患者(DCD)供體與傳統(tǒng)腦死亡患者(DBD)供體相比，熱缺血時(shí)間更長(zhǎng)，移植物損傷通過(guò)全身炎癥反應(yīng)促進(jìn)術(shù)中和術(shù)后AKI發(fā)生[15]。肝移植手術(shù)目前常規(guī)術(shù)式是原位肝移植和背馱式肝移植，后者并發(fā)術(shù)后AKI的風(fēng)險(xiǎn)更低[16]。背馱式手術(shù)在術(shù)中保留或部分保留下腔靜脈血流，與原位肝移植相比，循環(huán)穩(wěn)定性更好。

術(shù)中低血壓導(dǎo)致腎臟灌注不足可造成術(shù)中或術(shù)后AKI[17]，肝硬化門脈高壓致多種舒血管因子釋放及肝內(nèi)、外分流、術(shù)中失血、有效血容量不足、腔靜脈阻斷減少靜脈回流、下腔靜脈鉗夾復(fù)位等均是引起嚴(yán)重低血壓的原因。術(shù)中輸血也是肝移植后AKI的危險(xiǎn)因素[16]，因失血輸入的紅細(xì)胞在受者體內(nèi)發(fā)生功能或結(jié)構(gòu)改變，加重腎臟損傷[18]。

(3)肝移植后危險(xiǎn)因素：術(shù)后感染及免疫抑制狀態(tài)可引發(fā)膿毒癥，膿毒癥引起AKI的病理生理機(jī)制與腎內(nèi)血流重新分布、足量補(bǔ)液造成體液超負(fù)荷等有關(guān)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)如環(huán)孢素A和他克莫司均有腎臟毒性，可導(dǎo)致急性或慢性腎損傷。CNIs誘導(dǎo)AKI的主要原因是入球小動(dòng)脈收縮、腎血流量減少、腎小球?yàn)V過(guò)率下降，常發(fā)生在用藥早期，劑量減少或停用后一般可恢復(fù)。腎臟保護(hù)性免疫方案(他克莫司血藥濃度5～8 ng/ml)與標(biāo)準(zhǔn)免疫方案(他克莫司血藥濃度8～10 ng/ml)比較，可顯著降低術(shù)后AKI的發(fā)生率[19]。

3.肝移植后AKI防治

存在術(shù)后AKI高風(fēng)險(xiǎn)的肝移植受者應(yīng)盡可能停用腎毒性藥物，保證腎臟血容量和灌注壓，盡量避免使用造影劑、非甾體抗炎藥和利尿劑。術(shù)前改善患者貧血、糾正凝血功能障礙，術(shù)中盡可能減少或避免輸注大量紅細(xì)胞等血制品、注意維持血壓和有效循環(huán)血容量，避免術(shù)中低血壓的發(fā)生。對(duì)肝移植后發(fā)生AKI的患者，在AKI分級(jí)基礎(chǔ)上，應(yīng)遵循分級(jí)管理原則，由腎臟病專科醫(yī)師參與診治。術(shù)后優(yōu)化免疫抑制方案，早期使用依維莫司聯(lián)合低劑量CNIs可降低AKI發(fā)生率，改善患者遠(yuǎn)期腎功能[19]。嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合減量的CNIs或CNIs延遲使用并減量方案可在不增加急性排斥反應(yīng)、減少病死率和移植肝丟失率的情況下，減少肝移植后AKI發(fā)生[20]。對(duì)存在術(shù)后AKI高風(fēng)險(xiǎn)的肝移植受者，起始免疫抑制方案建議采用巴利昔單克隆抗體(舒萊)誘導(dǎo)+MMF(劑量1.5～2.0 g/d)+低劑量他克莫司(血藥濃度4～8 ng/ml)三聯(lián)用藥方案，低劑量他克莫司延遲至術(shù)后3～7 d給藥，有助于預(yù)防AKI發(fā)生，對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重腎損傷(AKI 2級(jí)以上)的患者，建議CNIs延遲至SCr降低25%時(shí)使用。

二、肝移植后慢性腎損傷

慢性腎臟病(CKD)是肝移植后常見(jiàn)的遠(yuǎn)期合并癥之一，其1年發(fā)生率為4.0%～27.5%[21]，10年CKD的發(fā)生率為30.0%～50.0%[22]。CKD影響肝移植受者的長(zhǎng)期生存率，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。肝移植后1年合并CKD的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)CKD患者的4.48倍。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，腎損傷相關(guān)病死率逐年升高，在肝移植受者死亡原因中升高幅度最大[2]。肝移植受者生存率與腎功能嚴(yán)重程度密切相關(guān)，合并中度腎功能不全的肝移植受者5年生存率為84.0%，合并重度腎功能不全受者生存率降至67.7%，合并ESRD的肝移植受者5年生存率僅為48.5%[23]。

1.肝移植后CKD診斷

Weber等[22]將肝移植后CKD定義為腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<60 ml/min，且持續(xù)3個(gè)月以上。根據(jù)Cys-C和Cr-Cys-C公式計(jì)算的eGFR(eGFRcys和eGFRcreat-cys)均<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，則CKD診斷確立[24]。24小時(shí)尿蛋白>500 mg或尿沉渣異常提示腎臟存在病變[2]，超聲檢查結(jié)果顯示腎皮質(zhì)變薄或腎臟萎縮可診斷CKD。

2.肝移植后CKD的危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)肝移植后CKD與術(shù)前患者存在的疾病有關(guān)，如原發(fā)肝病及其并發(fā)癥(HRS等)、術(shù)前合并高血壓和糖尿病等。術(shù)前患者有腎功能損傷，術(shù)后發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增高[24]，肝移植圍手術(shù)期及術(shù)后大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可誘發(fā)糖尿病，增加CKD的發(fā)生率[2]。Schmitz等[25]分析1 173例肝移植患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，肝移植后出現(xiàn)CKD的患者既往合并糖尿病的比例較高，肝移植后CKD組糖尿病的發(fā)病率也較對(duì)照組高(20.4%比16.4%)。

CNIs可刺激血管內(nèi)皮、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素的大量釋放及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β過(guò)度表達(dá)、細(xì)胞基質(zhì)降解酶活性減弱，造成腎小動(dòng)脈收縮、透明變性和慢性栓塞、細(xì)胞外基質(zhì)增多、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化等病理改變，腎血流量減少，GFR下降，引起AKI[2,4]，這種腎毒性可因CNIs長(zhǎng)期使用不斷累加。Kubal等[24]對(duì)62例患者在肝移植后4年行腎臟活檢，其中22例患者存在明顯CNIs引起的病理?yè)p傷，如合并感染和(或)使用其他腎毒性藥物，腎功能損傷更嚴(yán)重。

3.肝移植后CKD防治

肝移植后CKD除腎臟?？浦委煟€需預(yù)防肝移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素，積極調(diào)整和優(yōu)化免疫抑制劑。CNIs長(zhǎng)期暴露、肝移植前已合并而術(shù)后未緩解的HRS及糖尿病是肝移植后CKD最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[26]；CKD快速進(jìn)展的誘因包括AKI、感染、腹瀉、代謝性疾病、吸煙、肥胖、心血管疾病、持續(xù)腎毒性藥物暴露等。肝移植后積極預(yù)防和治療糖尿病、高血壓病和高脂血癥，避免術(shù)后因高血壓或高血糖對(duì)腎功能造成進(jìn)一步損害，因此需改變患者生活方式，優(yōu)化免疫抑制方案，合理使用藥物。與使用低劑量CNIs方案比較，將CNIs轉(zhuǎn)換為西羅莫司的方案在保護(hù)腎功能上并不具優(yōu)勢(shì)。新型免疫抑制劑依維莫對(duì)遠(yuǎn)期腎功能保護(hù)作用較好，以MMF為基礎(chǔ)的CNIs低劑量方案也是可行的[27]。

總之，肝移植后發(fā)生AKI和CKD的患者均應(yīng)建立包括至少1名腎病專家在內(nèi)的管理計(jì)劃，定期評(píng)估血壓、體液狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況，監(jiān)測(cè)蛋白尿、血紅蛋白和SCr等，及早診斷與治療高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良和貧血等并發(fā)癥[28]。美國(guó)移植外科醫(yī)師協(xié)會(huì)、美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)及美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合建議，對(duì)肝移植前已合并嚴(yán)重腎功能不全、ESRD(尤其腎間質(zhì)纖維化/腎小球硬化>30%)的肝移植受者，應(yīng)首選肝腎聯(lián)合移植[26]。肝移植相關(guān)AKI及術(shù)后CKD是肝移植常見(jiàn)的并發(fā)癥，術(shù)前精確評(píng)估、選擇合適的手術(shù)方式和免疫抑制方案及多學(xué)科合作長(zhǎng)期管理有助于減少肝移植相關(guān)腎損傷的發(fā)生，改善肝移植受者的生命質(zhì)量，提高長(zhǎng)期生存率。