造血干細胞移植后腎臟疾病

呂佳璇 李月紅

自1980年以來，造血干細胞移植(HSCT)技術越來越成熟，是治愈多種血液病的重要手段，延長了血液病患者的生命,但術后腎損傷可累及腎小球、腎小管間質及腎小血管，其危險因素逐漸被認知。急性腎損傷(AKI)是HSCT常見的早期并發(fā)癥，發(fā)病率約為33%[1-3]，大多數(shù)AKI患者不需要透析治療，但需要透析治療的AKI患者死亡率接近80%[4-5],病因包括急性腎小管壞死、肝竇阻塞綜合征(HSOS)、鈣調磷酸酶抑制劑(CNIs)腎毒性、腫瘤溶解綜合征、血栓性微血管病(TMA)和骨髓移植物抗宿主病(GVHD)等[6-7]。慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率為27.8%，嚴重者可發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，嚴重影響患者的生活質量及生存率，其危險因素包括AKI、GVHD、移植類型、性別、年齡、放療、基礎腎功能、CNIs毒性、移植后使用腎毒性藥物(氨基糖苷類藥物、兩性霉素B、萬古霉素)[8-9]，2%～5%的HSCT患者出現(xiàn)腎功能損害，需要透析治療，預后極差。本文總結HSCT后腎臟疾病的流行病學、發(fā)病機制、危險因素、臨床類型、治療及預后，以期有利于早期預防，改善腎臟預后。

一、流行病學和危險因素

1.移植類型

HSCT目前主要包括3種類型——自體HSCT、清髓性HSCT和非清髓性HSCT。大多數(shù)AKI發(fā)生在移植后100天內，與非清髓治療方案(22～60天)比較，清髓治療(7～40天)的患者發(fā)病較早[10]。Ellis等[11]發(fā)現(xiàn)清髓性方案發(fā)生AKI的機率為69%，非清髓性為40%，自體移植為21%。異基因HSCT后CKD的發(fā)病率為27.8%，術前平均估算的腎小球濾過率(eGFR)為105.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第12個月為78.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，第24個月為77.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1。自體HSCT后CKD發(fā)病率為25.2%，術后eGFR下降幅度較小，移植前平均eGFR為107.4 ml·min-1·(1.73 m2)-1，12個月時平均為90.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1，24個月時平均為88.8 ml·min-1·(1.73 m2)-1。1 000天內清髓性異基因移植、非清髓性異基因移植及自體移植與AKI相關的死亡率分別為54%、48%和11%[12]。

2.放療

電離輻射可損傷患者的腎實質及血管，腎單位呈時間和劑量依賴性改變[13]，可引起腎小球硬化和腎間質纖維化，包括不同程度的毛細血管袢增厚、上皮細胞腫脹和基底膜雙軌征，臨床可表現(xiàn)為急慢性放射性腎病及TMA。研究表明，低于17 Gy的輻射量不會引起CKD，大多數(shù)CKD患者都接受超過20 Gy的輻射劑量。60例接受放療的HSCT患者2年隨訪時發(fā)現(xiàn)，接受全身照射(TBI)的34例(57%)患者GFR下降20%以上。

3.HSOS

通常在移植后前30天出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似肝腎綜合征，幾乎僅見于清髓性HSCT后，發(fā)病率高達31%[12]。HSOS的病因主要為炎癥因子釋放、谷胱甘肽耗竭等因素導致肝細胞壞死、纖維化，進而引起肝小靜脈/肝竇的纖維化及狹窄。血漿膽紅素>120 μmol/L提示血液透析的風險高，腎功能可預測HSOS的預后。研究發(fā)現(xiàn)腎功能正常的患者死亡率為17%，血清肌酐(SCr)中度升高的患者死亡率為37%，需要透析的患者死亡率高達84%。

4.感染

HSCT患者需長期接受免疫抑制治療，化療及放療均可增加細菌、病毒、真菌感染機會，細胞因子釋放和膿毒血癥可導致腎臟微血管收縮、毛細血管滲透性增加，腎臟有效灌注不足引起腎臟損害。感染是TMA啟動或促進性因素，一項回顧性研究結果發(fā)現(xiàn)，35例存在HSCT相關TMA患者的尸檢結果表明，感染為54%HSCT患者的死亡原因，導致感染最常見的微生物是曲霉菌及巨細胞病毒。

5.CNIs毒性

由于氧化應激[13]、內皮細胞損傷、擴血管物質(如前列腺素和一氧化氮)減少及縮血管物質(如內皮素和血栓素)增加等因素，CNIs可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎小球入球小動脈和出球小動脈血管收縮，腎臟血流量和GFR下降，臨床表現(xiàn)為高血壓及SCr升高。慢性CNIs毒性會引起腎小管間質、血管特征性改變(條紋纖維化)[4,14]，腎臟組織活檢病理表現(xiàn)為腎小球缺血、局灶節(jié)段性硬化、腎小管萎縮空泡變性、腎間質纖維化和小動脈閉塞等，高劑量CNIs短時間內即可導致腎臟病變[15]。

6.腎毒性藥物

抗真菌藥物及氨基糖苷類抗生素是常見的腎毒性藥物[16]。兩性霉素B對遠端腎小管上皮細胞有直接毒性，可引起腎血管收縮，降低腎血流量及GFR，應盡量減少兩性霉素B的使用[17]。氨基糖苷類藥物的腎毒性與其在細胞內聚集有關，可導致膜通透性破壞，抑制近端腎小管細胞內磷脂酶，引起腎臟損害[18]。

7.ABO血型不相合的HSCT

接受主要ABO血型不合HSCT后，患者存在溶血和血紅蛋白尿所致AKI風險[19]。

二、臨床類型和治療

1.急性腎小管壞死

常見于全血細胞減少的膿毒癥患者，與應用腎毒性藥物有關，其機制包括直接腎損傷及藥物過敏反應引起的急性間質性腎炎，如兩性霉素B、氨基糖苷類、阿昔洛韋等藥物。供體與受體ABO血型不合引起溶血、血紅蛋白尿也可引起腎小管壞死[1]。充分分離移植物紅細胞，加強水化、利尿等可預防AKI的發(fā)生。

2.TMA

通常在HSCT后6～12個月出現(xiàn)[20-21]，其病理學特征是內皮細胞腫脹、毛細血管袢和小動脈內纖維蛋白血栓形成、紅細胞破碎及腎小球和小動脈脈管壁增厚[22]。補體替代途徑異常可能使患者易于發(fā)生HSCT相關TMA。一項研究結果顯示，在6例HSCT后發(fā)生TMA的HSCT受者中，5例存在補體因子H相關基因的雜合性缺失，但在18例未發(fā)生血栓性微血管病的移植受者中無此現(xiàn)象[23]。TMA的危險因素包括TBI、CNIs、急性GVHD和感染等[24]。TMA的臨床表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、神經系統(tǒng)疾病和腎功能不全。TMA患者的體征和實驗室檢查結果與HSCT后臨床表現(xiàn)有較多重疊，如貧血、血小板減少和AKI等，因此診斷較難[23,25]。血漿置換對HSCT后TMA的療效欠佳[26]，此類TMA多與藥物或輻射有關，而經典TMA是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往與CNIs的毒性有關，應停止使用，使用賽尼哌和依庫珠單抗[27]對TMA患者有一定療效。通過屏蔽腎臟、分次TBI、替換CNIs、預處理方案中避免使用腎毒性藥物(如鉑類)、強力水化等可減少TMA發(fā)生。

3.GVHD

腎臟是急、慢性GVHD的靶器官之一，主要機制是T細胞介導對腎小管、腎小動脈的免疫損傷。急性GVHD是AKI發(fā)生的獨立危險因素[28]，急性GVHD時尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)含量、尿素氮水平明顯升高，可預測急性GVHD腎損害。慢性GVHD常表現(xiàn)為腎病綜合征，與免疫抑制降低有關，通常認為與T細胞和B細胞的異常調節(jié)、細胞因子及自身抗體的高表達相關。慢性GVHD最常見的病理類型為膜性腎病和微小病變[29]，少數(shù)為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥[30]。有文獻報道42例患者在HSCT后8～14個月發(fā)生腎病綜合征，腎臟病理檢查結果顯示，60%為膜性腎病，22%為微小病變。糖皮質激素或抗B細胞治療(如利妥昔單抗)對GVHD有效[31]，但也有部分患者進展為ESRD。

4.病毒相關性腎病

BK病毒、多瘤病毒和腺病毒可導致出血性膀胱炎[32]，臨床表現(xiàn)為血尿、排尿困難及腹痛，可引起腎功能損害。病毒相關性腎病的組織學特征包括細胞核內發(fā)現(xiàn)病毒包涵體、腎小管基底膜剝落和間質水腫，嚴重者可導致不可逆的腎小管萎縮及間質纖維化[33]。一線治療方案為減少免疫抑制劑劑量及使用西多福韋或來氟米特[31-35]。

綜上所述，HSCT后腎臟疾病發(fā)病率高，分析其病因、臨床表現(xiàn)等尤為重要，有利于早期預防，減少腎臟不良預后。