miR－31的腫瘤調(diào)控作用

劉曉艷 阮黎明

·綜述·

miR－31的腫瘤調(diào)控作用

劉曉艷 阮黎明

miR－31；腫瘤；調(diào)控作用

microRNA（miRNA）是一類長20～25nt的單鏈非編碼RNA分子，廣泛存在于從植物、線蟲到人類的細(xì)胞中。目前最新的miRNA數(shù)據(jù)庫（miRBase）版本號(hào)是21．0（2014．6，www．mirbase．org），涵蓋了223個(gè)物種、共35 828條成熟miRNA序列。miRNA通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對在轉(zhuǎn)錄后水平對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制，參與包括細(xì)胞增殖凋亡、細(xì)胞分化、發(fā)育和逆境應(yīng)答等所有已驗(yàn)證的生物學(xué)過程，以及許多病毒致病和腫瘤發(fā)生的過程。研究表明，miRNA在人類的癌癥中扮演著至關(guān)重要的角色，可能起到癌基因或抑癌基因的作用[1－2]，被稱做“腫瘤性miRNA（oncomirs）”或“腫瘤抑制性miRNA（tumour suppressor miRNA）”。本文綜述miR－31在不同腫瘤中的作用、其調(diào)控的靶基因及其功能，以及miR－31自身的表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 miRNA的產(chǎn)生、作用機(jī)制與功能

通常編碼miRNA基因位于基因區(qū)間區(qū)域，有的位于基因的內(nèi)含子中，甚至是EST序列內(nèi)?；蜣D(zhuǎn)錄產(chǎn)生的初始Pri－miRNA在細(xì)胞核中被Drosha切成70nt左右莖環(huán)狀的Pre－miRNA。Pre－miRNA由核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin－5運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)中，被Dicer酶剪切成22nt的雙鏈miRNA，這段序列定位于PremiRNA的3’端或5’端。其中1條形成RNA誘導(dǎo)基因沉默復(fù)合物（RNA induced silencing complex，RISC），后者結(jié)合到靶mRNA的3’非翻譯區(qū)（UTR），阻斷靶基因的翻譯[3－4]。在大多數(shù)情況下成熟miRNA和靶mRNA序列不完全互補(bǔ)，miRNA和它的目的mRNA互補(bǔ)的堿基配對決定了這個(gè)過程的特異性，miRNAs可以與不完全互補(bǔ)的目的mRNA3’UTR配對來抑制蛋白質(zhì)的翻譯，也可以與UTR完全互補(bǔ)而使目的mRNA降解[5]。

2 miR-31在正常生理狀態(tài)的表達(dá)

人類miR－31是由位于9p21．3的基因編碼，在一系列組織和細(xì)胞中表達(dá)，而且在脊椎動(dòng)物和果蠅中，miR－31是廣泛保守的miRNA“種子家族”的成員，其擁有獨(dú)特的8個(gè)核苷酸序列而發(fā)揮miRNA的特異性靶向調(diào)控作用[6]。

miR－31在多能祖細(xì)胞和干細(xì)胞中呈差異表達(dá)并在細(xì)胞分化中發(fā)揮調(diào)控作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，miR－31是參與成骨分化的人非限制性體干細(xì)胞中三個(gè)表達(dá)下調(diào)的miRNAs分子之一。在間充質(zhì)干細(xì)胞中加入外源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP－2）能夠刺激miR－31的表達(dá)，其異常表達(dá)阻斷了間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化[8]。miR－31能夠直接靶向叉頭框蛋白3 （FOXP3）轉(zhuǎn)錄因子，后者在T細(xì)胞的分化和活化中發(fā)揮主要調(diào)控作用，因此推測miR－31通過抑制FOXP3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平而拮抗Treg細(xì)胞的表型[9]。腫瘤壞死因子（TNF）能夠增強(qiáng)miR－31的表達(dá)而導(dǎo)致內(nèi)皮黏附分子E－選擇素表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞間的相互作用，最終觸發(fā)炎癥信號(hào)通路的負(fù)性反饋控制[10]。

3 miR-31，腫瘤抑制性miRNA

在miRBase關(guān)于miR－31（MI0000089）的注釋中將miR－31定義為腫瘤抑制性miRNA，該定義的產(chǎn)生基于miR－31在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中多重抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)的經(jīng)典研究。研究[11]發(fā)現(xiàn)，miR－31表達(dá)的高低和15株乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力以及臨床上原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)生可測的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶時(shí)間的早晚呈負(fù)相關(guān)。在高侵襲性乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)miR－31能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移活性，而運(yùn)用miRNA海綿策略則在體內(nèi)穩(wěn)定抑制了miR－31的表達(dá)，進(jìn)而使非侵襲性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移。這些表型的改變特定地歸因于miR－31介導(dǎo)的對轉(zhuǎn)移中包括局部侵襲、溢出、遠(yuǎn)處灶的存活以及轉(zhuǎn)移灶的定植等多個(gè)步驟的影響，主要是因?yàn)閙iR-31對一系列腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因的協(xié)同抑制，包括ras同系家族成員A（RhoA）、卷曲蛋白3（Fzd3）、整合素α5（ITGA5）、肌球蛋白磷酸酶-Rho相互作用蛋白（M-RIP）、基質(zhì)金屬蛋白酶 16 （MMP16）和根蛋白（RDX）等。通過RNAi手段證實(shí)，同時(shí)抑制RhoA、ITGA5和RDX的表達(dá)的確能夠削弱異種移植模型中侵襲性人乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。而同時(shí)抑制RhoA、ITGA5和RDX的表達(dá)并不能模擬miR-31促進(jìn)原發(fā)性乳腺癌生長的作用，提示存在其他的miR-31下游效應(yīng)分子，介導(dǎo)了miR-31對腫瘤細(xì)胞非轉(zhuǎn)移行為的影響[12-13]。研究人員通過建立乳腺癌轉(zhuǎn)移模型評估m(xù)iR-31的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)[14]在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中激活miR-31的表達(dá)能夠引起轉(zhuǎn)移灶的退化和延長實(shí)驗(yàn)小鼠的生存期。侵襲性乳腺癌細(xì)胞株miR-31的表達(dá)較非侵襲性乳腺癌細(xì)胞株顯著下調(diào)[15]。miR-31還通過靶向調(diào)控α2β1、α5β1、αVβ1以及β3整合素的表達(dá)，以配體依賴的方式抑制腫瘤細(xì)胞的播散[16]。

近年來陸續(xù)有miR-31在其他腫瘤如胃癌[17-18]、膀胱癌[19]、前列腺癌[20]、胰腺癌[21]、漿液性卵巢癌[22]、間皮瘤[23]和黑素瘤[24-26]等表達(dá)下調(diào)的相關(guān)報(bào)道。以色列學(xué)者[24]報(bào)道在侵襲性黑素瘤中miR-31作為腫瘤抑制性miRNA發(fā)揮調(diào)控作用，而同期美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)譜特征可以用于區(qū)分黑素瘤的亞型，和非肢端型的黑素瘤相比，肢端型黑素瘤miR-31、miR-142-3p、miR-486、miR-214、miR-218和miR-650的表達(dá)上調(diào)，而miR-362的表達(dá)下降[25]。但在黑素瘤A375細(xì)胞和人表皮黑素細(xì)胞的miRNA差異表達(dá)譜比較中，miR-31在A375中的表達(dá)增高[26]。在p53野生型的細(xì)胞中，E2F2（miR-31的靶基因）的過表達(dá)能夠通過p14（ARG）誘導(dǎo)p53依賴的細(xì)胞凋亡。在OVCAR8、OVCA433和SKOV3等一些p53異常的卵巢癌細(xì)胞中，miR-31的過表達(dá)能夠抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，而在其他一些p53正常的卵巢癌細(xì)胞中miR-31則不能發(fā)揮此類作用[22]。胸膜惡性間皮瘤亦常常發(fā)生9p21.3染色體的缺失而導(dǎo)致miR-31表達(dá)的下調(diào)[23]，提示9p21.3染色體缺失的腫瘤可以研發(fā)基于miR-31的抗腫瘤治療藥物。

此外，miR-31還能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性。全miRNA芯片結(jié)果顯示miR-31在放療耐受的食管腺癌細(xì)胞中明顯下調(diào)，功能獲得實(shí)驗(yàn)示過表達(dá)miR-31能夠恢復(fù)放療耐受的食管腺癌細(xì)胞對放療的敏感性，其機(jī)制可能與13個(gè)涉及DNA修復(fù)的基因有關(guān)，其中PARP1、SMUG1、MLH1和MMS19在放療敏感的食管癌患者的活組織檢查中是顯著下調(diào)的[27]。Bhatnagar[28]則發(fā)現(xiàn)miR-205和miR-31在高度惡性的膀胱癌WPE1-NB26細(xì)胞株中的表達(dá)顯著降低，通過靶向抑制抗凋亡基因BCL2L2（編碼Bcl-w）和E2F6的表達(dá)可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞中化療藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

4 miR-31，腫瘤性miRNA

近年來不斷有研究揭示miR-31在很多類型腫瘤中發(fā)揮了腫瘤性miRNA的作用。Weinberg[29]的研究團(tuán)隊(duì)先前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在異種移植模型中miR-31的表達(dá)能夠輕度增加原發(fā)性乳腺癌腫瘤的增殖。

目前關(guān)于miR-31發(fā)揮腫瘤性調(diào)控作用的研究很多集中在結(jié)直腸腫瘤中[30-35]。早在2006年西班牙研究者即發(fā)現(xiàn)miR-31在結(jié)直腸癌樣本中的表達(dá)較周圍正常組織增高，且表達(dá)高低與結(jié)直腸癌的臨床分期呈正相關(guān)[30]，而捷克學(xué)者則觀察到結(jié)直腸癌中高表達(dá)的miR-31與腫瘤的分化級別相關(guān)，而低分化腫瘤miR-31的表達(dá)最低[31]。miR-31和miR-223在遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征（Lynch綜合征）的患者組織中表達(dá)明顯上調(diào)[32]。Olaru AV等[33]發(fā)現(xiàn)miR-31在炎癥性腸?。↖BD）間變皮損中的表達(dá)較慢性炎癥性腸道黏膜增高，且隨著從正常或慢性炎癥到IBD相關(guān)瘤變的病理類型的進(jìn)展而變化。利用芯片技術(shù)檢測原發(fā)性結(jié)直腸癌樣本和腦轉(zhuǎn)移樣本miRNA表達(dá)譜的差異時(shí)卻發(fā)現(xiàn)后者miR-31表達(dá)下調(diào)[34]。另一研究結(jié)果則顯示miR-31和miR-21作為TGF-β信號(hào)通路的下游效應(yīng)分子，通過靶向T細(xì)胞淋巴瘤侵襲和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)蛋白1（TIAM1）的表達(dá)而促進(jìn)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[35]。除了觀察臨床樣本miR-31的表達(dá)差異外，Cekaite等[36]進(jìn)行了miR-31功能效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)在高表達(dá)miR-31的HCT-116細(xì)胞中抑制miR-31的表達(dá)能夠抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡。Wang等[37]發(fā)現(xiàn)單一miR-31抑制劑的給藥在體外并不能影響p53野生型和突變型HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和克隆形成，而聯(lián)合5-Fu治療則能有效抑制兩種HCT-116細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。

目前已報(bào)道m(xù)iR-31呈高表達(dá)的腫瘤有甲狀腺癌[38-40]、頭頸部腫瘤[41-42]和肺癌[43-44]等。在甲狀腺乳頭狀癌的石蠟樣本中，miR-31的表達(dá)較結(jié)節(jié)性甲狀腺腫表達(dá)增高[38]。Yip等[39]則發(fā)現(xiàn)miR-31在侵襲性和非侵襲性甲狀腺乳頭狀癌中表達(dá)上調(diào)；與周圍正常組織比較，冷和良性甲狀腺結(jié)節(jié)（CBTN）樣本中miR-31呈11倍下調(diào)而其靶基因CCND1呈2.6倍上調(diào)。通過HTori和FTC-133細(xì)胞模型，過表達(dá)miR-31及隨后CCND1的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞周期G1期細(xì)胞增多[40]。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中，常氧狀態(tài)下miR-31過表達(dá)在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型增加了HNSCC細(xì)胞的致瘤性，相反阻斷miR-31的表達(dá)則抑制了腫瘤的增殖，進(jìn)一步的機(jī)制分析提示與miR-31靶向抑制因子抑制低氧誘導(dǎo)因子（FIH）有關(guān)[41]?？谇击[狀細(xì)胞癌患者血漿中miR-31的表達(dá)亦增高，而且隨著腫瘤的切除miR-31的水平顯著降低[42]。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Liu等[43]證實(shí)肺癌組織中miR-31的表達(dá)較周圍正常組織明顯增加，敲除miR-31的表達(dá)則顯著肺癌細(xì)胞的增殖。進(jìn)而通過生物信息學(xué)預(yù)測和功能獲得和敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-31通過抑制抑癌基因大腫瘤抑制子2（LATS2）和PP2A調(diào)節(jié)亞單位Bα型（PPP2A2R）的表達(dá)而發(fā)揮致瘤性miRNA的作用。值得注意的是，香煙煙霧的刺激能夠增加正常上皮呼吸道黏膜和肺癌細(xì)胞miR-31的表達(dá)和LOC554202啟動(dòng)子的激活，而且此種狀態(tài)在停止香煙煙霧暴露后仍持續(xù)存在[44]。

5 問題與展望

隨著研究的深入，越來越多的miRNAs被證實(shí)與癌癥的發(fā)生有關(guān)，在癌癥的形成過程中扮演著越來越重要的角色。但仍有很多問題和疑惑亟待解決：目前大多數(shù)的研究集中于miRNA如何調(diào)控其下游目的基因的表達(dá)，但其自身的表達(dá)受到哪些因素的調(diào)控亟需深入研究；miRNA作用的發(fā)揮具有組織依賴、細(xì)胞依賴和時(shí)序依賴性，其決定和影響因素有哪些，尚需進(jìn)一步探討；一個(gè)miRNA可以靶向不同基因，不同的miRNA又可以靶向同一基因，究竟哪個(gè)位點(diǎn)在起中心調(diào)控作用，仍需充分論證。梳理出miRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。隨著研究的深入，將來有可能根據(jù)不同腫瘤miRNAs表達(dá)情況對腫瘤進(jìn)行分類，以及確定miRNAs表達(dá)水平與腫瘤預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)而研制基于miRNA的治療性藥物，對于腫瘤的診斷和臨床治療有深遠(yuǎn)的意義和價(jià)值。

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（收稿：2015-10-08 修回：2015-11-30）

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