帕金森病伴不寧腿綜合征的研究進展

程志清黃建平朱文宗支英豪趙應征

帕金森病伴不寧腿綜合征的研究進展

程志清1黃建平2朱文宗2支英豪2趙應征3

帕金森病 不寧腿綜合征 流行病學 臨床特點

帕金森?。≒D）是最常見的神經退行性疾病之 一，臨床癥狀包括以運動遲緩、靜止性震顫、肌僵直等為主的運動癥狀以及便秘、睡眠障礙、吞咽困難、不寧腿綜合征（RLS）等非運動癥狀[1]。隨著疾病深入研究，PD的非運動癥狀得到進一步重視，RLS作為PD主要的非運動癥狀，臨床上易被忽視。RLS是一種常見的感覺、運動障礙性疾病，表現為睡眠或休息狀態(tài)下，出現下肢難以描述的不適感，通過運動下肢可以部分或完全緩解癥狀。本文將對PD伴RLS的研究進展作一綜述。

1 PD患者RLS發(fā)病率的流行病學研究

據統(tǒng)計，PD患者中RLS（pRLS）發(fā)病率顯著高于普通人群。亞洲pRLS發(fā)病率0．98%～27．5%[2－8]，歐美國家為5．5%～27%[9－16]。而原發(fā)性RLS（iRLS）在亞洲發(fā)病率為0．9%～12．1%，明顯低于歐美的3．9%～18．8%。既往流行病學研究發(fā)現，由于多巴胺能藥物對RLS起到一定治療作用，而入選的PD患者如果已接受多巴胺能藥物治療，會掩蓋潛在的RLS癥狀，同時長期多巴胺能藥物治療也會暴露亞臨床表現的RLS以及誘導產生類RLS癥狀，從而影響發(fā)病率的估計[9－10]。Kedia等[17]在195例PD患者中給予兩側丘腦底核深部腦刺激術（STN－DBS術）后，在平均減少74%抗PD藥物用量的情況下，新出現11例RLS患者，提示較高劑量的抗PD藥物可能掩蓋RLS的臨床癥狀，從而低估pRLS發(fā)病率。而Gjerstad等[11]對200例未接受藥物治療的早期PD患者研究發(fā)現，pRLS的發(fā)病率（15．5%）高于對照組（9．2%），但差異無統(tǒng)計學意義。相關文獻中，RLS的診斷標準略有不同，目前尚未制定出明確的pRLS診斷標準，部分早期研究采用1995年國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）制定的RLS診斷標準，近年研究則采用2003年IRLSSG修定版，2014年IRLSSG對RLS的診斷進行再次補充修改，入組標準不同對結果有一定影響。此外研究對象未分層、樣本量不充足、相關對照缺少、種族和地域差異等，均可導致研究結果產生偏倚。因此，應謹慎對待以往的流行病學調查結果。

2 pRLS的病理生理機制

2.1 多巴胺能系統(tǒng)功能障礙 目前認為，PD和RLS與中樞多巴胺能系統(tǒng)功能異常均有聯(lián)系。PD主要累及黑質紋狀體多巴胺能系統(tǒng)，黑質區(qū)多巴胺能神經元進行性退變，導致紋狀體以及中腦皮質系統(tǒng)的多巴胺遞質濃度顯著降低。iRLS的病變部位較廣泛，黑質紋狀體、間腦、下丘腦和脊髓的多巴胺能系統(tǒng)功能障礙都起到重要作用[18]。iRLS和pRLS的機制可能存在不同[4，6，19－20]，但pRLS也可能存在黑質紋狀體外的多巴胺能系統(tǒng)障礙[21]，pRLS神經變性的發(fā)病機制相較黑質紋狀體多巴胺通路，可能與其他部位的多巴胺能通路更為相關[22]。Romenets等[23]在研究中發(fā)現外周性多巴胺受體阻滯劑可能會惡化pRLS癥狀，提示血腦屏障外的多巴胺能神經元在pRLS的病理生理學上起到重要作用。

2.2 鐵缺乏或代謝異常 鐵和多巴胺能系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系：（1）二價鐵離子是多巴胺合成過程中酪氨酸羥化酶（TH）的輔酶，TH是多巴胺合成的限速酶; （2）鐵能產生毒性氧自由基和脂質過氧化作用而被認為與多巴胺能神經元變性有關[24]。鐵缺乏與RLS發(fā)生亦存在密切關系，根據MRI檢查發(fā)現晚發(fā)型（≥45歲）RLS患者在黑質區(qū)鐵含量沒有顯著變化[25]，而早發(fā)型（＜45歲）RLS患者的黑質區(qū)表現為低鐵含量[25－26]，并且鐵含量與RLS嚴重程度呈負相關[26]，因此黑質區(qū)鐵含量可能對區(qū)分RLS亞型有幫助。研究[3，16，27]發(fā)現，在PD患者中，pRLS組比不伴RLS組的鐵蛋白含量要低，Ondo等[16]認為低鐵蛋白除了能降低多巴胺能系統(tǒng)功能，還是pRLS的高危因素。但另兩項研究[6，19]中的鐵蛋白含量差異沒統(tǒng)計學意義，提示可能是PD患者自身多巴胺能功能障礙導致pRLS發(fā)生，也有觀點認為pRLS的發(fā)病時間可能與遲發(fā)型RLS恰巧重疊，導致黑質區(qū)鐵含量沒有顯著變化[25]。

2.3 藥物治療對pRLS的影響 臨床研究發(fā)現，多巴胺能藥物對PD和RLS均起到良好治療效果。但是最近Calzetti等[28]對新近診斷且未接受藥物治療的106例PD患者進行前瞻性追蹤，發(fā)現服用多巴胺能藥物6個月后，新出現了15例pRLS患者，提示長期的多巴胺能藥物治療可能是pRLS發(fā)生率增高的關鍵因素。Lee等[4]在447例PD患者研究中，發(fā)現pRLS發(fā)病率隨抗PD治療療程的增加而增加（＜2年10．6%，2～5年15．7%，＞5年23．1%，P=0．0192），提示抗PD療程可能是pRLS發(fā)生的重要因素。Angelini 等[9]的研究也間接提示pRLS發(fā)生與多巴胺能治療有關。需要注意的是日間PD的多巴胺能治療也可能會暴露增強的亞臨床RLS，導致pRLS發(fā)生率增高。

多潘立酮作為外周性D2受體阻滯劑，不能通過血腦屏障，廣泛用于PD的反胃和直立性低血壓治療，一般認為不具惡化錐體外系癥狀的特點。但研究[23]發(fā)現在184例PD患者中，pRLS發(fā)病率為25%，同時pRLS發(fā)病率在服用和未服用多潘立酮的患者之間存在統(tǒng)計學差異（48%vs．21%，P=0．003）。多潘立酮與pRLS發(fā)生率的增加存在聯(lián)系，這個意外的發(fā)現提示了pRLS可能存在新的機制。

3 pRLS的臨床特點

3.1 pRLS的發(fā)病年齡、家族史 多項研究[3，5－6，9，13，15]發(fā)現pRLS的發(fā)病年齡較iRLS晚，且很少出現在PD之前。同時研究[3，6，29]發(fā)現伴隨RLS的PD患者發(fā)病年齡較早；而在Krishnan等[3]和Ondo等[16]的研究中，伴隨RLS的PD患者發(fā)病年齡更傾向于高齡。從基因學上解釋，可能由于研究的種族背景不同造成差異，但目前仍不明確。pRLS患者中RLS陽性家族史概率很低[16]，其中85%～100%沒有RLS家族史[3，6，16]；而具有RLS家族史的PD患者中，超過一半的RLS發(fā)生于PD之前[4]。

3.2 pRLS的嚴重程度 不同研究[6，12，15，19]中，國際RLS嚴重程度量表（IRLSS）評估pRLS的嚴重程度范圍為輕度到中度（11．9±6．3～21．3±6．3）。總體上，pRLS 比iRLS的病情程度要輕微，可能是由于多數研究中PD患者已接受多巴胺能藥物治療，使pRLS癥狀緩解。但也有研究[30]表明，pRLS比iRLS的病情程度嚴重。pRLS的頻率鮮有提及，Verbaan等[15]的研究中提到大部分的pRLS患者每月可能有2－4次不寧腿經歷，同時指出pRLS嚴重程度與PD的嚴重程度、運動波動癥狀、抑郁癥狀、認知問題和心理癥狀呈正相關。另外有研究[8]發(fā)現PD發(fā)病年齡越小，pRLS程度越重。

3.3 睡眠障礙 PD中睡眠障礙發(fā)生率約為70%，pRLS是造成睡眠問題的因素之一。Nomura等[6]研究中pRLS組的匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）分數（11．4±4．8)顯著高于PD不伴RLS組（7．0±3．5）和健康對照組（6．0±4．0）。PSQI分數越高，提示睡眠質量越差。但也有研究表明pRLS組的PSQI分數較對照組沒有顯著影響[5，31]。多項研究[3，12，16]發(fā)現Epworth睡眠量表（ESS）中的日間嗜睡分數在pRLS組并沒有高于PD不伴RLS組；ESS分數越高，提示嗜睡越嚴重。

Gomez－Esteban等[12]運用為PD人群特制的帕金森睡眠量表（PDSS）時，發(fā)現pRLS組PDSS分數顯著低于不伴 RLS組 （102．4±15．1vs113．2±16．4，P= 0．005），PDSS分數越低提示睡眠問題越嚴重，研究同時發(fā)現pRLS組對日間嗜睡分數（7．8±4．1vs8．3±4．3）卻沒有顯著影響。Svensson等[14]發(fā)現PDSS分數、心理健康程度、疲勞和pRLS存在聯(lián)系，在排除靜坐不能后，pRLS對睡眠質量存在負面效應。

以上研究中pRLS組的PDSS分數和ESS中的日間嗜睡結果較為一致，提示pRLS對患者睡眠質量存在負面影響，但對日間嗜睡沒有顯著影響；而PSQI出現結果不一致的原因可能是因為它們不具有PD特異性，不能很好的反映PD相關的睡眠問題。

3.4 精神癥狀 pRLS患者在抑郁、焦慮、認知等方面可能存在不同程度的影響。Krishnan等[3]在126例PD患者研究中發(fā)現pRLS組的抑郁發(fā)生率較不伴RLS組更高（40%vs 10．3%；P=0．023）。Verbaan等[15]在269例PD研究中，發(fā)現pRLS的發(fā)生與抑郁程度無關，而pRLS的嚴重程度則與抑郁癥狀以及精神癥狀正相關，且具有統(tǒng)計學意義。同時Lee等[4]研究發(fā)現PD患者中pRLS的MMSE的認知功能下降較不伴RLS組嚴重（24．66±4．9 vs 26．16±3．9；P=0．0080）。另一項研究[32]發(fā)現pRLS組的焦慮分數（醫(yī)院焦慮和抑郁量表，HADS）較PD不伴RLS組更高（10．1±5．1 vs 5．9±5．0；P=0．003），而抑郁分數（4．7±4．2 vs 6．6± 5．4；P=0．216）在兩組之間則無統(tǒng)計學差異。

3.5 疼痛癥狀 pRLS的疼痛報道并不多見，研究報道pRLS疼痛發(fā)生率（疼痛者人數除以這組總人數）可能高于PD不伴RLS組。Rana等[31]在254例病例對照組中發(fā)現，pRLS疼痛發(fā)生率（74%）顯著高于PD不伴RLS組（45%），稍高于iRLS組（67%），但未發(fā)現疼痛程度與RLS嚴重程度存在相關性。Krishnan 等[3]研究也發(fā)現類似結果。但Peralta[13]研究中，疼痛發(fā)生率在pRLS組（54%）和PD不伴RLS組（40%）無統(tǒng)計學差異。

3.6 經顱超聲檢查 研究[3，32]顯示，經顱超聲檢查黑質區(qū)回聲強度與鐵含量呈正相關。iRLS的嚴重程度和黑質區(qū)回聲強度反映的鐵含量存在負相關，且具有統(tǒng)計學差異[33]。Ryu等[21]和Kwon等[34]的研究中發(fā)現PD患者的黑質區(qū)回聲強度對是否伴有RLS沒有統(tǒng)計學差異，而原發(fā)性PD組的黑質區(qū)回聲強度較其他組顯著增強，iRLS組則較其他組呈顯著降低，同時pRLS與iRLS對黑質區(qū)的回聲強度存在顯著差異，進一步提示pRLS與iRLS的病理機制可能不同。

3.7 其 它 最近Yoon－Sang等[35]在225例新近診斷為PD患者的研究中發(fā)現，仰臥位高血壓（收縮壓：139．2±17．6 vs 129．2±17．4，P=0．002）及發(fā)生率（58．3% vs 25．4%，P＜0．001）、夜間高血壓（收縮壓：118．3±10．2 vs 109．7±13．3，P=0．001）及發(fā)生率（41．7%vs 19．6%，P=0．004）、體位性血壓波動（收縮壓：15．5±4．1 vs 13．1±5．1，P=0．036）在pRLS組顯著高于不伴RLS組，提示pRLS與PD的自主神經障礙和睡眠障礙存在神經病理學上的聯(lián)系，pRLS可能是神經循環(huán)異常的主要因素。

4 RLS對PD發(fā)生發(fā)展的關系

Wong等[36]對22999位除外PD、關節(jié)炎、糖尿病的美國男性前瞻性研究中，發(fā)現具有嚴重RLS的男性在最初4年內發(fā)展為PD的風險比不伴RLS的男性更高。經多變量調整后，RLS（＞15次/月）在4年內發(fā)展成PD的相對危險因素與無RLS男性相比，OR值為2．77，并具有統(tǒng)計學意義，而8年內發(fā)展為PD的風險與不伴RLS組相比則沒有統(tǒng)計學差異，提示嚴重的RLS可能是PD的早期臨床特征而非危險因素。Gao等[37]對23119位除外糖尿病和關節(jié)炎的男性進行追蹤調查，發(fā)現各年齡段患有RLS的患者同時具有PD的可能性更大，另外RLS發(fā)生頻率（疾病嚴重程度的標志之一）與PD發(fā)生率存在正相關，經多變量調整后，RLS發(fā)生頻率5～14次/月、＞15次/月與無RLS男性相比，OR值分別為1．10、3．09。

但以上研究都只包含男性，并不能總結總體人口的特點，同時研究排除了兩種常見的可產生類RLS的疾?。ㄌ悄虿『完P節(jié)炎），但未排除其他引起類RLS的疾病，如靜坐不能，脊椎退變等，可能導致高估RLS的發(fā)病率。目前尚無證據表明類RLS與PD發(fā)生之間有聯(lián)系，類RLS的誤分類可能導致低估RLS對PD風險的聯(lián)系。

5 診斷標準

目前尚未制定出明確的pRLS診斷標準。以往研究中PD的診斷最常采用英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標準。pRLS的診斷標準一般采用2003年IRLSSG修改制定的成人RLS診斷標準。2014年IRLSSG又對RLS的診斷進行了補充修改[38]：（1）常（但并不總是）伴隨或感覺下肢不適感和不愉悅感，而產生的下肢活動沖動；（2）這種下肢活動沖動和不適感，出現或加重于休息時或不活動時（如臥床和端坐）；（3）運動時（行走或伸展）可部分或完全緩解這種不適感和肢體活動沖動；（4）以上癥狀在夜間休息時加重或僅在夜間休息時發(fā)生；（5）以上癥狀還須除外其他內科或行為學情況（比如肌痛、靜脈瘀滯、下肢浮腫、關節(jié)炎、腿痛性痙攣以及習慣性頓足等）。支持診斷：RLS陽性家族史；多巴胺能藥物治療有效；周期性腿動（PLM）；日間睡眠的缺乏。并且將RLS臨床表現進行分類:持續(xù)型和間斷型。

RLS病情程度常用的評估方法是IRLSSG制定的RLS嚴重程度評定量表[38]。該量表包含10個條目，用以自評最近2周內癥狀發(fā)生的頻率以及嚴重程度，根據評分可將RLS分為輕度、中度、重度和極重度。RLS的其他評估量表還包括臨床綜合印象量表1（CGI－1），RLS－6問卷調查表（RLS－6），和RLS生活質量問卷調查表（RLS－QoL）[39]等。

6 類RLS癥狀

多種情況下可出現滿足RLS診斷標準的類RLS，類RLS發(fā)生除了與PD相關，還與非PD特異性的疾病相關，如痙攣、多發(fā)性神經病變、局部下肢疾病等。PD中一些非運動感覺的波動癥狀如四肢麻木感和感覺異常，鮮見于臉和脖子[31]，與RLS發(fā)生部位相似，可能產生類RLS癥狀。

PD中的靜坐不能也是主要類RLS癥狀。靜坐不能指病人因內源性的不安感覺而有運動沖動。靜坐不寧在PD中發(fā)生率為25%～45%[40－43]，它的運動不寧癥狀與RLS不同，是全身范圍的感覺，沒有明顯晝夜節(jié)律，運動后不能緩解，但僅憑這點仍不能保證準確鑒別，因為重度RLS的晝夜節(jié)律、休息時癥狀加重和運動后減輕的特點都會減弱。同時文獻[43]報道部分RLS和靜坐不能存在重疊現象。

RLS和類RLS在臨床上往往難以完全準確鑒別。De等[44]研究表明，制動試驗是鑒別pRLS和類RLS的簡單有效的方法。制動試驗指讓患者睡前靜坐1h，評估主觀下肢不適以及客觀下肢運動的方法，在診斷RLS時具有高特異性和敏感性[13]。

7 治療

pRLS的一般治療包括少用咖啡及含咖啡因的飲料，戒煙，少飲酒，避免白天過度睡眠及過度運動等。

pRLS的個體化治療目前主要建立在iRLS的治療基礎上。對RLS有效的藥物包括左旋多巴、多巴胺受體激動劑、苯二氮卓類、抗驚厥劑、阿片類藥物等。其中多巴胺能藥物是RLS的首選藥物，同時能顯著改善PD患者的運動癥狀。但是需要注意多巴胺治療PD存在療效減退、運動癥狀波動、異動現象等不良反應，同時對RLS存在癥狀擴大化和反彈[45]等不良反應。RLS癥狀擴大化指RLS的嚴重程度加深：休息時癥狀提前發(fā)生；累及其他部位；治療有效時間縮短；睡眠時PLMS加重等。反彈是指在藥物半衰期出現不寧腿癥狀。

羅替高汀作為非麥角類多巴胺受體激動劑，其透皮貼劑在臨床試驗中對早期和晚期PD以及中度到重度RLS均起到良好效果[46]，其緩釋作用可以避免口服藥物出現的波峰和波谷，因此可能避免血藥濃度波動所致的病情加重。

DBS術對PD患者和RLS患者亦能達到良好效果。有研究[47]指出雙側STN－DBS術可有效改善pRLS癥狀，但需要注意術后抗PD藥物劑量的調整，避免不合理用藥導致RLS癥狀的暴露或誘發(fā)RLS。

8 總結

PD和RLS可以共病，但他們是否存在相同的病理生理機制仍然存在爭議。pRLS的臨床表現在不同研究中并不完全一致，而且pRLS的危險因素也未明確指出。多巴胺能治療可能是其中一個危險因素，但是需要更多的研究來支持這一假設。同時pRLS嚴重程度總體上較普通人群的RLS輕微，疼痛發(fā)生率較PD不伴RLS組更高。pRLS相對出現較晚，大多出現在PD之后，且絕大部分患者沒有RLS陽性家族史。pRLS對睡眠和精神問題也存在一定的負面影響。同時PD中類RLS癥狀和pRLS的癥狀可能存在重疊，需要仔細鑒別。

目前，pRLS的個體化治療是建立在iRLS的治療基礎上，鮮有開展關于治療pRLS最佳手段的研究。不管pRLS是否為PD的并發(fā)癥或是PD的一部分，認識到pRLS可能存在的影響，可以選擇最佳的治療方式。未來，制定pRLS的診斷標準對排除PD中常見的類RLS，制定有效的治療方案和研究有著重要作用。

［1］Wu Y，IE W，Jankovic J.Preclinical biomarkers of Parkinson disease［J］.Arch Neurol，2011，68（1）：22-30．

［2］Bhalsing K，Suresh K，Muthane UB，et al.Prevalence and profile of restlesslegs syndrome in Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders：a case-control study［J］. Parkinsonism Relat Disord，2013，19（4）：426-430.

［3］Krishnan PR，Bhatia M，Behari M.Restless legs syndrome in Parkinson’s disease：a case-controlled study［J］.Mov Disord，2003，18（2）：181-185.

［4］Lee JE，Shin HW，Kim KS，et al.Factors contributing to the development of restless legs syndrome in patients with Parkinson disease［J］.Mov Disord，2009，24（4）：579-582.

［5］Loo HV，Tan EK.Case-control study of restless legs syndrome and quality of sleep in Parkinson’s disease［J］.J Neurol Sci，2008，266（1-2）：145-149.

［6］Nomura T，Inoue Y，Miyake M，et al.Prevalence and clinical characteristics of restless legs syndrome in Japanese patients with Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2006，21 （3）：380-384.

［7］Suzuki K，Miyamoto M，Miyamoto T，et al.Nocturnal disturbances and restlessness in Parkinson’s disease：using the Japanese version of the Parkinson’s disease sleep scale-2［J］.J Neurol Sci，2012，318（1-2）：76-81.

［8］董理，張偉，羅曉光，等.帕金森病合并不寧腿綜合征的相關因素分析［J］.中國神經精神疾病雜志，2010，36（4）：205-208.

［9］Angelini M，Negrotti A，Marchesi E，et al.A study of the prevalence of restless legs syndrome in previously untreated Parkinson’s disease patients：absence of co-morbid association［J］.J Neurol Sci，2011，310（1-2）：286-288.

［10］Calzetti S，Negrotti A，Bonavina G，et al.Restless legs syndrome and Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2010，25 （9）：1314-1315.

［11］Gjerstad MD，Tysnes OB，Larsen JP.Increased risk of leg motor restlessness but not RLS in early Parkinson disease ［J］.Neurology，2011，77（22）：1941-1946.

［12］Gomez-Esteban JC，Zarranz JJ，Tijero B，et al.Restless legs syndrome in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2007，22 （13）：1912-1916.

［13］Peralta CM，Frauscher B，Seppi K，et al.Restless legs syndrome in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2009，24（14）：2076-2080.

［14］Svensson E，Beiske AG，Loge JH，et al.Sleep problems in Parkinson’s disease:a community-based study in Norway ［J］.BMC Neurol，2012，12（8）：71-75.

［15］Verbaan D，van Rooden SM，van Hilten JJ，et al.Prevalence and clinical profile of restless legs syndrome in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2010，25（13）：2142-2147.

［16］Ondo WG，Vuong KD，Jankovic J.Exploring the relationship between Parkinson disease and restless legs syndrome［J］. Arch Neurol，2002，59（3）：421-424.

［17］Ohayon MM，O’Hara R，Vitiello MV.Epidemiology of restless legs syndrome：a synthesis of the literature［J］.Sleep Med Rev，2012，16（4）：283-295.

［18］Kedia S，Moro E，Tagliati M，et al.Emergence of restless legs syndrome during subthalamic stimulation for Parkinson disease［J］.Neurology，2004，63（12）：2410-2412.

［19］Clemens S，Rye D，Hochman S.Restless legs syndrome：revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective［J］.Neurology，2006，67（1）：125-130.

［20］Shin HY，Youn J，Yoon WT，et al.Restless legs syndrome in Korean patients with drug-nave Parkinson's disease：a nation-wide study［J］.Parkinsonism Relat Disord，2013，19 （3）：355-358.

［21］Ryu JH，Lee MS，Baik JS.Sonographic abnormalities in idiopathic restless legs syndrome（RLS）and RLS in Parkinson's disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2011，17（3）：201-203.

［22］Tan EK，Restless legs syndrome and Parkinson's disease：is

浙江省自然科學基金（LY14H280002）

1浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院（杭州 310000）；2浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州市中醫(yī)院腦病科（黃建平）、老年病科（朱文宗、支英豪）（溫州 325000）；3溫州醫(yī)科大學（溫州325000）

黃建平，E-mail：dr.hjp@163.com