• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    通過補腎益精法延緩衰老來探討特發(fā)性肺纖維化治療

    2022-03-15 22:38:06姚唐杰張惠勇解詩韻徐向前薛鴻浩
    老年醫(yī)學(xué)與保健 2022年5期
    關(guān)鍵詞:益精腎精肺纖維化

    姚唐杰,張惠勇,解詩韻,徐向前,薛鴻浩

    上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科,上海 200030

    特發(fā)性肺纖維化(idiopathic fibrosis of the lung;IPF)是一種不可逆的持續(xù)進(jìn)行性和破壞性的間質(zhì)性肺疾病,干咳、逐漸加重的呼吸困難為臨床常見表現(xiàn),最終將發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的漸進(jìn)性呼吸功能不全,患者預(yù)后極差,中位生存期僅為2~3年[1]。

    IPF 發(fā)病機制尚未完全明確,病理特征包括肺泡上皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化、膠原沉積和上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[2]。IPF 各年齡段均可發(fā)病,但衰老是肺纖維化的重要危險因素[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者肺組織中,細(xì)胞衰老標(biāo)志物含量[5]與上皮細(xì)胞凋亡率增高[6]。因此降低細(xì)胞衰老水平或清除衰老細(xì)胞可作為治療IPF 的新線索。

    中醫(yī)認(rèn)為,衰老實質(zhì)上是人體隨年齡增長腎精的耗散產(chǎn)生的一系列變化,腎虛精虧為關(guān)鍵病機。本文主要論述運用補腎益精法可通過延緩細(xì)胞衰老治療IPF,旨在為臨床中醫(yī)藥治療IPF 提供參考思路。

    1 細(xì)胞衰老與特發(fā)性肺纖維化

    細(xì)胞衰老被定義為細(xì)胞周期不可逆的停止,是衰老的主要特征之一[7]。其分子機制包括衰老相關(guān)分泌表型(SASP)、端??s短、DNA 損傷、氧化應(yīng)激等,最終導(dǎo)致IPF的發(fā)生[8]。其中肺泡上皮細(xì)胞(AEC)與成纖維細(xì)胞的衰老與肺纖維化的發(fā)生最為相關(guān)[9]。當(dāng)AEC 衰老時,細(xì)胞周期阻滯,AEC 屏障無法維持,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活、增殖,膠原沉積,最終造成肺纖維化。

    1.1 炎性細(xì)胞衰老介導(dǎo)下發(fā)生IPF 炎癥可啟動干細(xì)胞衰老的內(nèi)在機制,炎性細(xì)胞因子引起炎癥應(yīng)激并誘發(fā)細(xì)胞衰老[10]。衰老相關(guān)分泌表型(SASP)是細(xì)胞衰老時分泌的促炎因子、趨化因子和蛋白酶等一系列細(xì)胞因子的總稱,主要包括IL-1α、IL-1β、IL-6 和TGF-β 等。SASP 的促炎作用又會通過誘發(fā)炎癥損傷端粒[11]等途徑加重細(xì)胞衰老。其中的TGF-β 是標(biāo)志性致纖維化因子,其誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT),導(dǎo)致AEC 凋亡與IPF 的發(fā)生[12]。衰老細(xì)胞還分泌炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖分化,并增加嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù),與IPF 急性加重風(fēng)險提高有關(guān)[13]。

    此外,NF-κB 信號通路涉及細(xì)胞損傷、炎癥、衰老凋亡的信息傳遞[14],其亞基p65 對于炎癥反應(yīng)調(diào)控具有關(guān)鍵作用[15]。NF-κB 除本身對細(xì)胞衰老有調(diào)節(jié)作用外[16],也是SASP 的主調(diào)節(jié)因子,持續(xù)的NF-κB 激活通過炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老[17]。周卓琳等[18]發(fā)現(xiàn),NLRP3 炎癥小體抑制劑MCC950 可減輕AECII 損傷,機制與抑制NF-κB信號通路減輕細(xì)胞焦亡有關(guān)。炎性細(xì)胞衰老途徑是導(dǎo)致IPF 的主要途徑之一,通過阻斷信號通路、減輕炎癥應(yīng)激從而降低細(xì)胞衰老水平,可作為治療IPF 的參考思路。

    1.2 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老發(fā)生可由持續(xù)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致。氧化應(yīng)激本身也是衰老的標(biāo)志之一[19],氧化應(yīng)激由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生成活性氧(ROS)超過抗氧化防御產(chǎn)生,并對器官產(chǎn)生損害[20]。外源性氧化應(yīng)激損傷線粒體,誘導(dǎo)產(chǎn)生次級氧化性自由基,從而損傷溶酶體,抑制自噬流,可能是造成細(xì)胞衰老的重要原因之一。

    氧化應(yīng)激是導(dǎo)致IPF 的主要進(jìn)程之一。自噬缺乏發(fā)生后,支氣管上皮細(xì)胞衰老,誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[21]。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和肺組織中e-鈣粘蛋白表達(dá)減少,促進(jìn)EMT形成[22]。另外ROS 也被證明參與肌成纖維細(xì)胞的激活,如激活TGF-β1 等纖維原性因子[23]。Paul 等[24]發(fā)現(xiàn),IPF患者通過ROS 抑制劑NAC 可誘導(dǎo)AEC 中缺乏SIRT3,減輕氧化損傷并減少EMT。

    研究發(fā)現(xiàn),NOX2/4 可通過ROS 介導(dǎo)TGF-β1 誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)IPF 發(fā)生[25]。而如靶向抑制或下調(diào)NOX 的表達(dá)、拮抗NOX4 的作用、促進(jìn)Nrf-2 的表達(dá)等針對氧化應(yīng)激機制相關(guān)的方法,可能是有效地治療或緩解IPF 的潛在治療策略[26]。目前亦有學(xué)者提出“氧化-炎癥衰老學(xué)說”[27],認(rèn)為氧化應(yīng)激與炎性衰老發(fā)生有共通之處,可互為影響因素促進(jìn)細(xì)胞衰老的發(fā)生,并最終促成IPF 形成。

    1.3 其它機制除炎癥與氧化應(yīng)激外,端粒損傷縮短、線粒體損傷、表觀遺傳學(xué)改變均可驅(qū)動細(xì)胞衰老,誘導(dǎo)IPF 的發(fā)生[28-30]。免疫參數(shù)的下降,也是衰老的特征之一。IPF 患者不僅外周血中CD3 +、CD4 +T 淋巴細(xì)胞亞群及CD4 +/CD8 +低于正常人,輔助T(Th)細(xì)胞也存在異常活化: Th1細(xì)胞主要分泌肺纖維化相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β),Th2 細(xì)胞分泌IL-6、IL-13,Th17 細(xì)胞分泌IL-17、IL-22 等炎癥因子表達(dá)失調(diào),可導(dǎo)致Th1/Th2 及Th17/Treg失衡,直接造成肺損傷的同時,也加重炎癥衰老的發(fā)生,造成肺部炎癥和纖維化形成[31]。因此細(xì)胞衰老是多種機制作用下(尤其是免疫紊亂)導(dǎo)致IPF 發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    2 衰老與IPF 病機認(rèn)識

    2.1 衰老與腎精虧虛中醫(yī)將衰老發(fā)生發(fā)展與腎精盛衰相聯(lián)系?!端貑枴ど瞎盘煺嬲摗罚骸芭悠邭q,腎氣盛,齒更發(fā)長。二七,而天癸至……丈夫八歲,腎氣實,發(fā)長齒更,二八,腎氣盛,天癸至,精氣溢瀉,陰陽和,故能有子,三八,腎氣平均,筋骨勁強,故真牙生而長極……五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁……天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極?!薄夺t(yī)學(xué)正傳》云:“腎元盛則壽延,腎元衰則壽夭”;《景岳全書》曰:“蓋腎為精血之海……為五臟之本?!倍缄U述了人體生長發(fā)育與衰老的階段性變化,并揭示衰老的病機實質(zhì)在于腎精虧虛。

    單偉等[32]就中醫(yī)學(xué)對衰老的認(rèn)識和機理歸納總結(jié),認(rèn)為腎精虧虛導(dǎo)致的臟腑精氣虧虛是衰老的重要病機,在衰老的過程中占主導(dǎo)地位,臨床抗衰老多從補腎著手。可見在衰老過程中,腎精虧虛是導(dǎo)致細(xì)胞衰老發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機。

    2.2 腎精不足是IPF 的病機轉(zhuǎn)歸IPF 臨床表現(xiàn)與中醫(yī)各家學(xué)說中的“肺痿”、“肺痹”最相類似,在癥狀上同“肺脹”、“喘證”有部分相合。《金匱要略》論肺痿的主要病機為“重傷津液”,日久肺液枯涸,最終萎廢不用。然而肺痿病機難以包涵IPF 的整體病機。

    IPF 有前中后期的不同進(jìn)程,本病的起病、發(fā)展與衰老最為相關(guān)。致病因素主要包括痰、瘀、毒、虛,辨證論治上以扶正祛邪為主。對于伴隨衰老發(fā)生的腎精衰少,金水不能相生,導(dǎo)致肺腎虧損,呼納無力,并引起氣血流通障礙與痰飲水濕停滯,形成瘀結(jié),歸類于“因虛致實”;而對于本身存在痰、瘀、毒等病理因素的患者,長期肺氣受損可累及于腎,可歸于“因?qū)嵵绿摗薄烧叨蓟凇胺瓮庥谀I”的內(nèi)涵:腎作為人體的納氣之根,兩者不僅在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)絡(luò),疾病表現(xiàn)上也有共通之處。雖然對于IPF 患者虛的病機有脾虛為先、氣虛致瘀及肺脾腎俱虛等不同認(rèn)識,但腎精不足均被認(rèn)為是本病的重要病機[33-35]。臨床發(fā)現(xiàn),運用補腎益氣方治療IPF 繼發(fā)慢性呼吸衰竭患者,其對于中醫(yī)證候、呼吸頻率及PaCO2的改善與西藥組相比更顯著[36]。提示IPF 無論是因虛致實,或因?qū)嵵绿?,其病機最終轉(zhuǎn)歸于腎精不足,治療方法應(yīng)以補腎為本,兼以祛邪,符合中醫(yī)標(biāo)本兼治的診治思維。

    3 補腎益精法基于抗細(xì)胞衰老治療IPF 內(nèi)涵

    3.1 補腎益精法調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞抗細(xì)胞衰老間充質(zhì)干細(xì)胞兼具再生和免疫調(diào)節(jié)功能,具有多向分化能力,與中醫(yī)理論中腎精滋養(yǎng)五臟的概念部分相合。干細(xì)胞耗竭是機體衰老的特征之一,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)衰老與干細(xì)胞耗竭存在聯(lián)系[37],包括造血功能下降、免疫細(xì)胞減少等一系列狀態(tài),與腎精虧虛的正氣虧虛、精虧血少、臟腑機能衰退等表現(xiàn)相符合,《素問·生氣通天論》言:“骨髓堅固,氣血皆從”。骨髓與氣血關(guān)系密切,腎主骨,具有生髓的功能,髓能化血以充養(yǎng)臟腑,因此髓的充足與否是判斷腎精盛衰的標(biāo)準(zhǔn)之一。在衰老過程中,髓的化生隨腎精逐漸衰減,各臟腑功能因而衰退,體現(xiàn)了干細(xì)胞耗竭同中醫(yī)衰老理論中的“髓海空虛”理論的聯(lián)系。從中醫(yī)理論出發(fā),運用補腎益精法治療IPF,就是通過強壯腎氣促進(jìn)機體化精生髓,補益與IPF 發(fā)病有關(guān)的各個臟腑,延緩衰老的發(fā)生和疾病進(jìn)展。另外詹菲等[38]發(fā)現(xiàn)補腎益精代表方左歸丸能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的增殖能力,一定程度上證實了補腎益精法抗衰老的作用正是基于對間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控作用,通過促進(jìn)BMSCs 的增殖分化,延緩機體衰老及對相關(guān)疾病起到治療作用。

    作為與衰老密切相關(guān)的疾病,調(diào)節(jié)BMSCs 抗細(xì)胞衰老途徑治療IPF 機制主要包括:分泌TSG-6 促進(jìn)巨噬細(xì)胞進(jìn)入抗炎表型,抑制NF-κB 信號通路[39],減輕肺部炎癥,改善纖維化程度[40];減少肺衰老相關(guān)蛋白如p16、p53 表達(dá)[41];通過外泌體(EV)或直接分化起到抗衰老作用[42]。此外,基于BMSCs 的多向分化能力,劉銳等[43]研究發(fā)現(xiàn)麥門冬湯可提高肺纖維化小鼠模型中SP-C、AQP-5 蛋白表達(dá),促進(jìn)BMSCs 向肺泡上皮細(xì)胞分化。BMSCs 分化為Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可參與肺損傷修復(fù),同時BMSCs 具有阻斷TGF-β1 /Smad3 從而抗肺上皮細(xì)胞凋亡、阻斷成纖維細(xì)胞活化的作用[44-45]。表明補腎益精法調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞是基于減少衰老蛋白表達(dá)、減輕炎癥應(yīng)激、促進(jìn)多向分化等途徑,減少衰老細(xì)胞或改善衰老程度,從多方面起到治療IPF 的作用。

    3.2 補腎益精法通過抗炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激延緩細(xì)胞衰老補腎益精法是以補充人體腎精為目的,提高人體對疾病的耐受能力、延緩衰老發(fā)生并預(yù)防治療衰老相關(guān)疾病的中醫(yī)治法。其特點在于常選用對人體具有補益作用并重點作用于腎的藥物,如人參、熟地、山藥、女貞子等,或搭配黃芪、當(dāng)歸等通過氣血的充足從而促進(jìn)腎精生成的補益藥。補腎益精法運用時有補腎陰、補腎陽不同的側(cè)重,并強調(diào)補不可太過,以適度為宜,最終目的在于補足腎精的虧虛,提高人體正氣,恢復(fù)氣血陰陽平衡。

    補腎益精法對IPF 治療作用的中醫(yī)機理在于補腎還精于五臟。腎為封藏之本,隨衰老其藏精能力減弱,難以固攝精氣。若腎強,則精氣養(yǎng)益五臟,氣血沖和人則無??;若腎衰,則五臟還精于腎,腎失封藏難以補足。老年IPF 患者不僅有腰酸腿軟、不能納氣等腎虛精虧表現(xiàn),更因五臟還精,肺臟自身不足導(dǎo)致原發(fā)病加重,如肺精還于腎出現(xiàn)喘悶、呼吸困難,心精還于腎則出現(xiàn)浮腫、心悸,脾精還于腎表現(xiàn)為納呆、瘦削等表現(xiàn)。長此以往,腎精衰少,五臟又因痰濁瘀血耗氣,日久反復(fù)耗傷。本病雖有標(biāo)實,但當(dāng)務(wù)之急應(yīng)補腎培元,使他臟精氣不必勉力援補腎精,還于本臟,方能減輕各病位的癥狀。以補腎益精法培育先天之本,能使后天之精還歸于五臟,腎精充足更能促進(jìn)其它臟腑功能,減輕IPF 癥狀。

    《素問》:“君火以明,相火以位”。當(dāng)腎精充足,相火才能安于其位;當(dāng)腎精虧虛,則相火妄動,引起人體陰陽失衡。IPF 患者的炎癥可能與腎精不足引起的相火或肺精援益腎臟而虛火內(nèi)生有關(guān)。而補腎益精方藥在整體上能夠補充人體腎精,促使相火安位、五臟陰陽平衡,又可通過減輕炎癥、氧化應(yīng)激從而延緩細(xì)胞衰老,如補腎益精法代表方地黃飲子可通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的活性以達(dá)到清除氧自由基目的,抑制氧化應(yīng)激通路激活發(fā)揮抗氧化作用,并能抑制細(xì)胞凋亡、下調(diào)衰老信號,其對于干細(xì)胞亦有促增殖作用[46]。補腎益肺消癥方可干預(yù)CHOP 凋亡通路,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS),抑制AECII 細(xì)胞凋亡,從而延緩IPF 進(jìn)程[47]。二至丸可降低細(xì)胞內(nèi)β-半乳糖苷酶活力和ROS 水平從而抗細(xì)胞衰老[48]。人參具有補腎益精、益氣生血的作用,人參皂苷通過調(diào)控SIRT6-NF-κB 通路延緩造血干/祖細(xì)胞衰老,其內(nèi)在機制是通過抑制NF-κB p65 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而延緩細(xì)胞衰老[49]。黃芪益氣生血,其有效成分可減少細(xì)胞因子表達(dá)并協(xié)調(diào)氧化應(yīng)激,維護AECII 的正常結(jié)構(gòu),減輕肺纖維化炎癥反應(yīng)[50]。黃精補益腎精,可激活SIRT1/AMPK/PGC-1α 信號通路來減輕氧化應(yīng)激水平,保持線粒體能量的產(chǎn)生,保護細(xì)胞免受氧化損傷而衰老[51]。李健武等[52]發(fā)現(xiàn),益氣養(yǎng)肺補腎方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)慢性呼吸衰竭患者效果顯著,其中黨參、熟地、黃芪等補腎益精發(fā)藥能清除自由基、抗氧化,減輕肺泡炎癥,最終有效緩解患者臨床癥狀,改善血氣分析指標(biāo)。

    綜上所述,補腎方藥可調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與凋亡,促進(jìn)BMSCs 向肺泡上皮細(xì)胞分化,或通過減輕炎癥反應(yīng)、清除過氧自由基的堆積以避免氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)人體免疫等機制起到延緩衰老作用,最終延緩IPF 進(jìn)程。

    4 總結(jié)

    IPF 作為衰老相關(guān)疾病,可從中醫(yī)藥防治衰老探討治療方法。近年來逐漸觀察到IPF 患者多有腎虛精虧表現(xiàn),各醫(yī)家有嘗試以著重于補腎益精的調(diào)治方法治療本病。補腎益精法作為中醫(yī)藥抗衰老的代表方法,對于人體作用較為復(fù)雜。從整體層面上而言,補腎益精方藥可延緩機體衰老,提高衰老相關(guān)疾病患者的生存期,對于直接提高人體正氣,提高活動耐力,改善咳喘、胸悶等癥狀也具有良好效果;在細(xì)胞衰老層面上,具有補腎益精功效的中藥可通過降低炎癥細(xì)胞因子、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)控衰老信號通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、EMT 等多種機制抑制IPF 進(jìn)展。龍華醫(yī)院肺病科秉承上海市名中醫(yī)邵長榮對于間質(zhì)性肺病的治療經(jīng)驗,已有矽肺煎、化纖煎等驗方,方中都運用了黨參、南北沙參、黃芪、海蛤殼、海藻等藥物,其中黨參、黃芪健脾益氣,沙參養(yǎng)陰潤肺化痰,海蛤殼、海藻軟堅散結(jié),兩方養(yǎng)陰潤肺與軟堅化痰并重,在臨床已取得一定療效;此外肺腎為母子關(guān)系,久病及腎,邵老在矽肺治療過程中,發(fā)現(xiàn)類似的病位病機傳變特征,對于矽肺病程長久,以腎虛為主要表現(xiàn)患者采用以補腎為主要治療方法。同樣IPF 患者日久均見腎虛表現(xiàn),在實踐運用中發(fā)現(xiàn)以補腎益精為主、益氣養(yǎng)陰化瘀為輔的方藥對于以IPF 為代表的纖維化進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病患者可改善癥狀,腎虛患者無論腎陽虛或腎陰虛,均給予蠶蛹片及保肺片(補骨脂、川續(xù)斷、當(dāng)歸、胡桃肉、熟地黃、甘草、菟絲子、覆盆子、女貞子),偏腎陽虛的給予補腎健肺糖漿(淫羊藿、黃精、女貞子、狗脊、桑寄生、海浮石、川楝子、陳皮),偏腎陰虛的用杞菊地黃片(生地黃、女貞子、淮山藥、赤芍、茯苓、澤瀉、桑椹子、白菊花)[53-54]。實踐運用中發(fā)現(xiàn)以補腎益精為主、益氣養(yǎng)陰化瘀為輔的方藥對于以IPF 為代表的存在纖維化進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病患者癥狀均有改善。因此總結(jié)出補腎益精法是IPF 中醫(yī)治法的重要補充。但補腎益精法涵蓋范圍較廣,包括的方藥較為復(fù)雜,本文僅能探討其代表方藥基于細(xì)胞衰老對IPF 的治療作用與機制,至于對補腎益精藥物配伍的擬定,及本法對于IPF 纖維化減輕和進(jìn)程延緩的詳細(xì)通路機制,仍需完善基礎(chǔ)實驗、臨床病例觀察等方法行進(jìn)一步探索。

    猜你喜歡
    益精腎精肺纖維化
    我國研究人員探索肺纖維化治療新策略
    中老年保健(2022年2期)2022-11-25 23:46:31
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    益精集團 百優(yōu) ●益精
    蜜蜂雜志(2022年3期)2022-05-23 05:11:48
    穆志明:“產(chǎn)品+服務(wù)”提升生活品質(zhì)
    陳欣運用補腎益精法治療育齡期月經(jīng)過少腎虛證經(jīng)驗
    特發(fā)性肺纖維化合并肺癌
    春天哪來這么多怪?。?/a>
    五子衍宗丸改善腎精虧虛證大鼠精液質(zhì)量及機制研究
    沙利度胺治療肺纖維化新進(jìn)展
    補虛補血宜用羊脂羊乳
    中老年健康(2015年6期)2015-05-30 05:33:58
    妹子高潮喷水视频| 午夜免费成人在线视频| 亚洲色图综合在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 久久久久九九精品影院| 国产午夜精品久久久久久| 色在线成人网| 免费在线观看影片大全网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲无线在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 久久久久亚洲av毛片大全| 12—13女人毛片做爰片一| 热re99久久国产66热| 久99久视频精品免费| 日本一区二区免费在线视频| 日本vs欧美在线观看视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 免费少妇av软件| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲在线自拍视频| 视频在线观看一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一区二区三区激情视频| 大码成人一级视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 99久久国产精品久久久| 亚洲中文av在线| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲av成人一区二区三| 精品久久久久久成人av| 一进一出抽搐动态| 日本 欧美在线| 露出奶头的视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 欧美一级a爱片免费观看看 | 无限看片的www在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 后天国语完整版免费观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲精品国产区一区二| 91九色精品人成在线观看| www.精华液| 婷婷丁香在线五月| 女警被强在线播放| 亚洲av熟女| 午夜a级毛片| 最新美女视频免费是黄的| 久99久视频精品免费| 这个男人来自地球电影免费观看| 成人免费观看视频高清| avwww免费| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品亚洲美女久久久| 老司机福利观看| 99久久综合精品五月天人人| www.999成人在线观看| av免费在线观看网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 黄色 视频免费看| 我的亚洲天堂| 亚洲精品久久国产高清桃花| 在线天堂中文资源库| 亚洲视频免费观看视频| 一区福利在线观看| 亚洲美女黄片视频| 久久香蕉精品热| 日韩精品中文字幕看吧| 一本综合久久免费| 成人欧美大片| 免费观看精品视频网站| 热re99久久国产66热| 久久人妻av系列| 国产单亲对白刺激| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 十八禁人妻一区二区| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久精品国产清高在天天线| 波多野结衣高清无吗| 老司机在亚洲福利影院| 妹子高潮喷水视频| 精品电影一区二区在线| 亚洲全国av大片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 免费在线观看日本一区| 欧美一级毛片孕妇| 热99re8久久精品国产| 亚洲成av人片免费观看| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲人成77777在线视频| av视频免费观看在线观看| 免费少妇av软件| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 男女之事视频高清在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影 | 久久国产精品影院| 亚洲专区字幕在线| 国产精品亚洲美女久久久| 波多野结衣巨乳人妻| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 91大片在线观看| 午夜久久久在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜老司机福利片| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品免费视频内射| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 又黄又粗又硬又大视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美色视频一区免费| 1024视频免费在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美激情极品国产一区二区三区| 黄色视频不卡| 免费av毛片视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 1024香蕉在线观看| 亚洲第一青青草原| 亚洲片人在线观看| 村上凉子中文字幕在线| av中文乱码字幕在线| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 日韩国内少妇激情av| 精品高清国产在线一区| 国产精品一区二区免费欧美| 国产精品永久免费网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 女人被狂操c到高潮| 亚洲欧美激情综合另类| av片东京热男人的天堂| 免费不卡黄色视频| 免费在线观看亚洲国产| 女警被强在线播放| 久久这里只有精品19| 性欧美人与动物交配| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日韩有码中文字幕| 久久这里只有精品19| x7x7x7水蜜桃| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产av又大| 欧美在线一区亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 午夜福利免费观看在线| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产av精品麻豆| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美日本中文国产一区发布| 在线观看免费视频日本深夜| 黄色毛片三级朝国网站| 高清在线国产一区| 中文字幕色久视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| a在线观看视频网站| 国产99白浆流出| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲成av人片免费观看| 天堂动漫精品| 男人舔女人的私密视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久99久视频精品免费| 久久精品成人免费网站| 制服丝袜大香蕉在线| www.999成人在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 国产成人系列免费观看| 午夜福利18| 国产精品影院久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产视频一区二区在线看| 久久精品国产综合久久久| 久久草成人影院| 午夜福利视频1000在线观看 | 亚洲五月天丁香| 天堂√8在线中文| 国产三级黄色录像| 国产私拍福利视频在线观看| 日本 av在线| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品久久久久久,| 女性被躁到高潮视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产亚洲精品一区二区www| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| avwww免费| 啦啦啦免费观看视频1| 男人舔女人下体高潮全视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品综合久久久久久久免费 | 性欧美人与动物交配| 禁无遮挡网站| 又大又爽又粗| a级毛片在线看网站| 男女下面插进去视频免费观看| 黄色女人牲交| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲美女黄片视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲情色 制服丝袜| 成人18禁在线播放| 国产av又大| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲第一青青草原| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费在线观看影片大全网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 激情视频va一区二区三区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲三区欧美一区| 少妇 在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品永久免费网站| 精品久久久久久成人av| 国产单亲对白刺激| 久久伊人香网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲九九香蕉| 国产午夜精品久久久久久| а√天堂www在线а√下载| 大陆偷拍与自拍| 久久精品影院6| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产成年人精品一区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久这里只有精品19| 久久香蕉激情| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 麻豆av在线久日| 操美女的视频在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 欧美在线一区亚洲| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲片人在线观看| 午夜免费鲁丝| svipshipincom国产片| 国产精品 国内视频| av有码第一页| 长腿黑丝高跟| 啦啦啦 在线观看视频| 性色av乱码一区二区三区2| 满18在线观看网站| 夜夜爽天天搞| 久久精品成人免费网站| 三级毛片av免费| 国产成人av激情在线播放| 久久国产精品人妻蜜桃| 麻豆一二三区av精品| 欧美激情久久久久久爽电影 | 天堂√8在线中文| 午夜免费观看网址| 国产精品精品国产色婷婷| av超薄肉色丝袜交足视频| 18禁美女被吸乳视频| 国产成人精品无人区| 免费看十八禁软件| 大型av网站在线播放| 日韩高清综合在线| 在线观看午夜福利视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成年女人毛片免费观看观看9| 两个人看的免费小视频| 可以在线观看毛片的网站| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品福利观看| 国产99白浆流出| 日本五十路高清| 日本五十路高清| 乱人伦中国视频| 精品久久久久久,| 国产av一区二区精品久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美色视频一区免费| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产成人免费无遮挡视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产精品免费视频内射| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 男女午夜视频在线观看| 国产不卡一卡二| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲中文av在线| 久久久久久久精品吃奶| 制服诱惑二区| 婷婷丁香在线五月| netflix在线观看网站| 中文字幕最新亚洲高清| 日韩欧美国产在线观看| 级片在线观看| 超碰成人久久| 又黄又粗又硬又大视频| 91九色精品人成在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲熟女毛片儿| 婷婷精品国产亚洲av在线| 少妇被粗大的猛进出69影院| 黄色女人牲交| 国产三级黄色录像| 精品国产美女av久久久久小说| 久99久视频精品免费| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产国语露脸激情在线看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产野战对白在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲视频免费观看视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 日韩欧美免费精品| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 两人在一起打扑克的视频| 一级毛片精品| 曰老女人黄片| 嫩草影视91久久| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 97碰自拍视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 色精品久久人妻99蜜桃| 一进一出抽搐动态| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲国产精品合色在线| 久久久久久久久中文| 亚洲av成人一区二区三| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 免费av毛片视频| 日本免费a在线| 99riav亚洲国产免费| 国产区一区二久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一区二区三区激情视频| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产亚洲av高清不卡| 久久久久亚洲av毛片大全| 精品乱码久久久久久99久播| 淫秽高清视频在线观看| 久久性视频一级片| 欧美中文日本在线观看视频| 脱女人内裤的视频| 少妇 在线观看| 美女免费视频网站| 露出奶头的视频| 久久精品成人免费网站| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 人妻久久中文字幕网| 久久久久久久久中文| 国产亚洲精品一区二区www| 欧美日韩精品网址| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲电影在线观看av| 搞女人的毛片| 亚洲全国av大片| 久久狼人影院| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久精品91无色码中文字幕| 国产单亲对白刺激| 欧美久久黑人一区二区| 免费在线观看影片大全网站| 国产私拍福利视频在线观看| 夜夜爽天天搞| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产乱人伦免费视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日日干狠狠操夜夜爽| 免费在线观看亚洲国产| 欧美一级a爱片免费观看看 | 亚洲成人免费电影在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 天堂动漫精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 悠悠久久av| 国产91精品成人一区二区三区| 夜夜爽天天搞| 性欧美人与动物交配| 久久热在线av| 亚洲 国产 在线| 国产午夜精品久久久久久| 黄片大片在线免费观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久人人精品亚洲av| 免费高清在线观看日韩| 日本一区二区免费在线视频| 免费在线观看日本一区| 国产男靠女视频免费网站| 日韩视频一区二区在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久久久久久久免费视频了| 超碰成人久久| 久久人人精品亚洲av| АⅤ资源中文在线天堂| av视频在线观看入口| 大码成人一级视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 日韩三级视频一区二区三区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美国产日韩亚洲一区| 一二三四在线观看免费中文在| 日本 av在线| 一本久久中文字幕| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 精品第一国产精品| 精品福利观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| e午夜精品久久久久久久| 我的亚洲天堂| 99国产精品一区二区三区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 极品教师在线免费播放| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 村上凉子中文字幕在线| 一二三四社区在线视频社区8| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产成人欧美| 99国产综合亚洲精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久久国产成人免费| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一级,二级,三级黄色视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产午夜精品久久久久久| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲色图综合在线观看| 日本 av在线| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 精品电影一区二区在线| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 午夜久久久在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 男人的好看免费观看在线视频 | 久久 成人 亚洲| 91字幕亚洲| 国产主播在线观看一区二区| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲第一电影网av| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 电影成人av| 正在播放国产对白刺激| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩欧美三级三区| 久久中文字幕一级| bbb黄色大片| 国产伦一二天堂av在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 波多野结衣一区麻豆| 91精品国产国语对白视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美中文日本在线观看视频| 中文字幕av电影在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲熟妇熟女久久| 一进一出抽搐动态| 久久国产亚洲av麻豆专区| 精品人妻1区二区| 欧美成人性av电影在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美性长视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 久久人人精品亚洲av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一边摸一边抽搐一进一出视频| av视频免费观看在线观看| 久9热在线精品视频| 国产视频一区二区在线看| 在线免费观看的www视频| 人人妻人人澡人人看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久中文看片网| 少妇的丰满在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲,欧美精品.| 免费不卡黄色视频| 999精品在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| aaaaa片日本免费| 手机成人av网站| 亚洲,欧美精品.| 精品久久久久久成人av| 久久久久久免费高清国产稀缺| 免费高清在线观看日韩| 国产成人av激情在线播放| 精品人妻1区二区| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日本黄大片高清| 成人无遮挡网站| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产成年人精品一区二区| 热99re8久久精品国产| 国内精品久久久久精免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美日韩精品成人综合77777| 九九热线精品视视频播放| 国内精品宾馆在线| aaaaa片日本免费| 日韩欧美国产在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 日韩欧美精品v在线| 九色成人免费人妻av| 久久久久性生活片| 18+在线观看网站| 最好的美女福利视频网| 最近视频中文字幕2019在线8| 春色校园在线视频观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 免费电影在线观看免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 在线播放无遮挡| 在线观看一区二区三区| 午夜福利视频1000在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 村上凉子中文字幕在线| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美国产日韩亚洲一区| 两个人的视频大全免费| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 成人亚洲精品av一区二区| 永久网站在线| 国产伦人伦偷精品视频| 99热这里只有是精品50| 午夜福利在线在线| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产成人影院久久av| 免费av不卡在线播放| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 老司机深夜福利视频在线观看| 日韩强制内射视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲自偷自拍三级| 日本一本二区三区精品| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲欧美激情综合另类| 两个人的视频大全免费| 日本一二三区视频观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一级毛片久久久久久久久女| a级一级毛片免费在线观看| 深夜精品福利| 亚洲天堂国产精品一区在线| 热99在线观看视频| 91麻豆av在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲精品久久国产高清桃花| 黄色一级大片看看| 夜夜爽天天搞| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产毛片a区久久久久| 久久6这里有精品| 国产毛片a区久久久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产久久久一区二区三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 人妻久久中文字幕网| 美女大奶头视频| 婷婷丁香在线五月| 国产高清激情床上av| 精品人妻一区二区三区麻豆 |