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    通過補腎益精法延緩衰老來探討特發(fā)性肺纖維化治療

    2022-03-15 22:38:06姚唐杰張惠勇解詩韻徐向前薛鴻浩
    老年醫(yī)學(xué)與保健 2022年5期
    關(guān)鍵詞:益精腎精肺纖維化

    姚唐杰,張惠勇,解詩韻,徐向前,薛鴻浩

    上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科,上海 200030

    特發(fā)性肺纖維化(idiopathic fibrosis of the lung;IPF)是一種不可逆的持續(xù)進(jìn)行性和破壞性的間質(zhì)性肺疾病,干咳、逐漸加重的呼吸困難為臨床常見表現(xiàn),最終將發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的漸進(jìn)性呼吸功能不全,患者預(yù)后極差,中位生存期僅為2~3年[1]。

    IPF 發(fā)病機制尚未完全明確,病理特征包括肺泡上皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化、膠原沉積和上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[2]。IPF 各年齡段均可發(fā)病,但衰老是肺纖維化的重要危險因素[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者肺組織中,細(xì)胞衰老標(biāo)志物含量[5]與上皮細(xì)胞凋亡率增高[6]。因此降低細(xì)胞衰老水平或清除衰老細(xì)胞可作為治療IPF 的新線索。

    中醫(yī)認(rèn)為,衰老實質(zhì)上是人體隨年齡增長腎精的耗散產(chǎn)生的一系列變化,腎虛精虧為關(guān)鍵病機。本文主要論述運用補腎益精法可通過延緩細(xì)胞衰老治療IPF,旨在為臨床中醫(yī)藥治療IPF 提供參考思路。

    1 細(xì)胞衰老與特發(fā)性肺纖維化

    細(xì)胞衰老被定義為細(xì)胞周期不可逆的停止,是衰老的主要特征之一[7]。其分子機制包括衰老相關(guān)分泌表型(SASP)、端??s短、DNA 損傷、氧化應(yīng)激等,最終導(dǎo)致IPF的發(fā)生[8]。其中肺泡上皮細(xì)胞(AEC)與成纖維細(xì)胞的衰老與肺纖維化的發(fā)生最為相關(guān)[9]。當(dāng)AEC 衰老時,細(xì)胞周期阻滯,AEC 屏障無法維持,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活、增殖,膠原沉積,最終造成肺纖維化。

    1.1 炎性細(xì)胞衰老介導(dǎo)下發(fā)生IPF 炎癥可啟動干細(xì)胞衰老的內(nèi)在機制,炎性細(xì)胞因子引起炎癥應(yīng)激并誘發(fā)細(xì)胞衰老[10]。衰老相關(guān)分泌表型(SASP)是細(xì)胞衰老時分泌的促炎因子、趨化因子和蛋白酶等一系列細(xì)胞因子的總稱,主要包括IL-1α、IL-1β、IL-6 和TGF-β 等。SASP 的促炎作用又會通過誘發(fā)炎癥損傷端粒[11]等途徑加重細(xì)胞衰老。其中的TGF-β 是標(biāo)志性致纖維化因子,其誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT),導(dǎo)致AEC 凋亡與IPF 的發(fā)生[12]。衰老細(xì)胞還分泌炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖分化,并增加嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù),與IPF 急性加重風(fēng)險提高有關(guān)[13]。

    此外,NF-κB 信號通路涉及細(xì)胞損傷、炎癥、衰老凋亡的信息傳遞[14],其亞基p65 對于炎癥反應(yīng)調(diào)控具有關(guān)鍵作用[15]。NF-κB 除本身對細(xì)胞衰老有調(diào)節(jié)作用外[16],也是SASP 的主調(diào)節(jié)因子,持續(xù)的NF-κB 激活通過炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老[17]。周卓琳等[18]發(fā)現(xiàn),NLRP3 炎癥小體抑制劑MCC950 可減輕AECII 損傷,機制與抑制NF-κB信號通路減輕細(xì)胞焦亡有關(guān)。炎性細(xì)胞衰老途徑是導(dǎo)致IPF 的主要途徑之一,通過阻斷信號通路、減輕炎癥應(yīng)激從而降低細(xì)胞衰老水平,可作為治療IPF 的參考思路。

    1.2 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老發(fā)生可由持續(xù)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致。氧化應(yīng)激本身也是衰老的標(biāo)志之一[19],氧化應(yīng)激由還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生成活性氧(ROS)超過抗氧化防御產(chǎn)生,并對器官產(chǎn)生損害[20]。外源性氧化應(yīng)激損傷線粒體,誘導(dǎo)產(chǎn)生次級氧化性自由基,從而損傷溶酶體,抑制自噬流,可能是造成細(xì)胞衰老的重要原因之一。

    氧化應(yīng)激是導(dǎo)致IPF 的主要進(jìn)程之一。自噬缺乏發(fā)生后,支氣管上皮細(xì)胞衰老,誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[21]。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和肺組織中e-鈣粘蛋白表達(dá)減少,促進(jìn)EMT形成[22]。另外ROS 也被證明參與肌成纖維細(xì)胞的激活,如激活TGF-β1 等纖維原性因子[23]。Paul 等[24]發(fā)現(xiàn),IPF患者通過ROS 抑制劑NAC 可誘導(dǎo)AEC 中缺乏SIRT3,減輕氧化損傷并減少EMT。

    研究發(fā)現(xiàn),NOX2/4 可通過ROS 介導(dǎo)TGF-β1 誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)IPF 發(fā)生[25]。而如靶向抑制或下調(diào)NOX 的表達(dá)、拮抗NOX4 的作用、促進(jìn)Nrf-2 的表達(dá)等針對氧化應(yīng)激機制相關(guān)的方法,可能是有效地治療或緩解IPF 的潛在治療策略[26]。目前亦有學(xué)者提出“氧化-炎癥衰老學(xué)說”[27],認(rèn)為氧化應(yīng)激與炎性衰老發(fā)生有共通之處,可互為影響因素促進(jìn)細(xì)胞衰老的發(fā)生,并最終促成IPF 形成。

    1.3 其它機制除炎癥與氧化應(yīng)激外,端粒損傷縮短、線粒體損傷、表觀遺傳學(xué)改變均可驅(qū)動細(xì)胞衰老,誘導(dǎo)IPF 的發(fā)生[28-30]。免疫參數(shù)的下降,也是衰老的特征之一。IPF 患者不僅外周血中CD3 +、CD4 +T 淋巴細(xì)胞亞群及CD4 +/CD8 +低于正常人,輔助T(Th)細(xì)胞也存在異常活化: Th1細(xì)胞主要分泌肺纖維化相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β),Th2 細(xì)胞分泌IL-6、IL-13,Th17 細(xì)胞分泌IL-17、IL-22 等炎癥因子表達(dá)失調(diào),可導(dǎo)致Th1/Th2 及Th17/Treg失衡,直接造成肺損傷的同時,也加重炎癥衰老的發(fā)生,造成肺部炎癥和纖維化形成[31]。因此細(xì)胞衰老是多種機制作用下(尤其是免疫紊亂)導(dǎo)致IPF 發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    2 衰老與IPF 病機認(rèn)識

    2.1 衰老與腎精虧虛中醫(yī)將衰老發(fā)生發(fā)展與腎精盛衰相聯(lián)系?!端貑枴ど瞎盘煺嬲摗罚骸芭悠邭q,腎氣盛,齒更發(fā)長。二七,而天癸至……丈夫八歲,腎氣實,發(fā)長齒更,二八,腎氣盛,天癸至,精氣溢瀉,陰陽和,故能有子,三八,腎氣平均,筋骨勁強,故真牙生而長極……五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁……天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極?!薄夺t(yī)學(xué)正傳》云:“腎元盛則壽延,腎元衰則壽夭”;《景岳全書》曰:“蓋腎為精血之海……為五臟之本?!倍缄U述了人體生長發(fā)育與衰老的階段性變化,并揭示衰老的病機實質(zhì)在于腎精虧虛。

    單偉等[32]就中醫(yī)學(xué)對衰老的認(rèn)識和機理歸納總結(jié),認(rèn)為腎精虧虛導(dǎo)致的臟腑精氣虧虛是衰老的重要病機,在衰老的過程中占主導(dǎo)地位,臨床抗衰老多從補腎著手。可見在衰老過程中,腎精虧虛是導(dǎo)致細(xì)胞衰老發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機。

    2.2 腎精不足是IPF 的病機轉(zhuǎn)歸IPF 臨床表現(xiàn)與中醫(yī)各家學(xué)說中的“肺痿”、“肺痹”最相類似,在癥狀上同“肺脹”、“喘證”有部分相合。《金匱要略》論肺痿的主要病機為“重傷津液”,日久肺液枯涸,最終萎廢不用。然而肺痿病機難以包涵IPF 的整體病機。

    IPF 有前中后期的不同進(jìn)程,本病的起病、發(fā)展與衰老最為相關(guān)。致病因素主要包括痰、瘀、毒、虛,辨證論治上以扶正祛邪為主。對于伴隨衰老發(fā)生的腎精衰少,金水不能相生,導(dǎo)致肺腎虧損,呼納無力,并引起氣血流通障礙與痰飲水濕停滯,形成瘀結(jié),歸類于“因虛致實”;而對于本身存在痰、瘀、毒等病理因素的患者,長期肺氣受損可累及于腎,可歸于“因?qū)嵵绿摗薄烧叨蓟凇胺瓮庥谀I”的內(nèi)涵:腎作為人體的納氣之根,兩者不僅在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)絡(luò),疾病表現(xiàn)上也有共通之處。雖然對于IPF 患者虛的病機有脾虛為先、氣虛致瘀及肺脾腎俱虛等不同認(rèn)識,但腎精不足均被認(rèn)為是本病的重要病機[33-35]。臨床發(fā)現(xiàn),運用補腎益氣方治療IPF 繼發(fā)慢性呼吸衰竭患者,其對于中醫(yī)證候、呼吸頻率及PaCO2的改善與西藥組相比更顯著[36]。提示IPF 無論是因虛致實,或因?qū)嵵绿?,其病機最終轉(zhuǎn)歸于腎精不足,治療方法應(yīng)以補腎為本,兼以祛邪,符合中醫(yī)標(biāo)本兼治的診治思維。

    3 補腎益精法基于抗細(xì)胞衰老治療IPF 內(nèi)涵

    3.1 補腎益精法調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞抗細(xì)胞衰老間充質(zhì)干細(xì)胞兼具再生和免疫調(diào)節(jié)功能,具有多向分化能力,與中醫(yī)理論中腎精滋養(yǎng)五臟的概念部分相合。干細(xì)胞耗竭是機體衰老的特征之一,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)衰老與干細(xì)胞耗竭存在聯(lián)系[37],包括造血功能下降、免疫細(xì)胞減少等一系列狀態(tài),與腎精虧虛的正氣虧虛、精虧血少、臟腑機能衰退等表現(xiàn)相符合,《素問·生氣通天論》言:“骨髓堅固,氣血皆從”。骨髓與氣血關(guān)系密切,腎主骨,具有生髓的功能,髓能化血以充養(yǎng)臟腑,因此髓的充足與否是判斷腎精盛衰的標(biāo)準(zhǔn)之一。在衰老過程中,髓的化生隨腎精逐漸衰減,各臟腑功能因而衰退,體現(xiàn)了干細(xì)胞耗竭同中醫(yī)衰老理論中的“髓海空虛”理論的聯(lián)系。從中醫(yī)理論出發(fā),運用補腎益精法治療IPF,就是通過強壯腎氣促進(jìn)機體化精生髓,補益與IPF 發(fā)病有關(guān)的各個臟腑,延緩衰老的發(fā)生和疾病進(jìn)展。另外詹菲等[38]發(fā)現(xiàn)補腎益精代表方左歸丸能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的增殖能力,一定程度上證實了補腎益精法抗衰老的作用正是基于對間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控作用,通過促進(jìn)BMSCs 的增殖分化,延緩機體衰老及對相關(guān)疾病起到治療作用。

    作為與衰老密切相關(guān)的疾病,調(diào)節(jié)BMSCs 抗細(xì)胞衰老途徑治療IPF 機制主要包括:分泌TSG-6 促進(jìn)巨噬細(xì)胞進(jìn)入抗炎表型,抑制NF-κB 信號通路[39],減輕肺部炎癥,改善纖維化程度[40];減少肺衰老相關(guān)蛋白如p16、p53 表達(dá)[41];通過外泌體(EV)或直接分化起到抗衰老作用[42]。此外,基于BMSCs 的多向分化能力,劉銳等[43]研究發(fā)現(xiàn)麥門冬湯可提高肺纖維化小鼠模型中SP-C、AQP-5 蛋白表達(dá),促進(jìn)BMSCs 向肺泡上皮細(xì)胞分化。BMSCs 分化為Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可參與肺損傷修復(fù),同時BMSCs 具有阻斷TGF-β1 /Smad3 從而抗肺上皮細(xì)胞凋亡、阻斷成纖維細(xì)胞活化的作用[44-45]。表明補腎益精法調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞是基于減少衰老蛋白表達(dá)、減輕炎癥應(yīng)激、促進(jìn)多向分化等途徑,減少衰老細(xì)胞或改善衰老程度,從多方面起到治療IPF 的作用。

    3.2 補腎益精法通過抗炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激延緩細(xì)胞衰老補腎益精法是以補充人體腎精為目的,提高人體對疾病的耐受能力、延緩衰老發(fā)生并預(yù)防治療衰老相關(guān)疾病的中醫(yī)治法。其特點在于常選用對人體具有補益作用并重點作用于腎的藥物,如人參、熟地、山藥、女貞子等,或搭配黃芪、當(dāng)歸等通過氣血的充足從而促進(jìn)腎精生成的補益藥。補腎益精法運用時有補腎陰、補腎陽不同的側(cè)重,并強調(diào)補不可太過,以適度為宜,最終目的在于補足腎精的虧虛,提高人體正氣,恢復(fù)氣血陰陽平衡。

    補腎益精法對IPF 治療作用的中醫(yī)機理在于補腎還精于五臟。腎為封藏之本,隨衰老其藏精能力減弱,難以固攝精氣。若腎強,則精氣養(yǎng)益五臟,氣血沖和人則無??;若腎衰,則五臟還精于腎,腎失封藏難以補足。老年IPF 患者不僅有腰酸腿軟、不能納氣等腎虛精虧表現(xiàn),更因五臟還精,肺臟自身不足導(dǎo)致原發(fā)病加重,如肺精還于腎出現(xiàn)喘悶、呼吸困難,心精還于腎則出現(xiàn)浮腫、心悸,脾精還于腎表現(xiàn)為納呆、瘦削等表現(xiàn)。長此以往,腎精衰少,五臟又因痰濁瘀血耗氣,日久反復(fù)耗傷。本病雖有標(biāo)實,但當(dāng)務(wù)之急應(yīng)補腎培元,使他臟精氣不必勉力援補腎精,還于本臟,方能減輕各病位的癥狀。以補腎益精法培育先天之本,能使后天之精還歸于五臟,腎精充足更能促進(jìn)其它臟腑功能,減輕IPF 癥狀。

    《素問》:“君火以明,相火以位”。當(dāng)腎精充足,相火才能安于其位;當(dāng)腎精虧虛,則相火妄動,引起人體陰陽失衡。IPF 患者的炎癥可能與腎精不足引起的相火或肺精援益腎臟而虛火內(nèi)生有關(guān)。而補腎益精方藥在整體上能夠補充人體腎精,促使相火安位、五臟陰陽平衡,又可通過減輕炎癥、氧化應(yīng)激從而延緩細(xì)胞衰老,如補腎益精法代表方地黃飲子可通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的活性以達(dá)到清除氧自由基目的,抑制氧化應(yīng)激通路激活發(fā)揮抗氧化作用,并能抑制細(xì)胞凋亡、下調(diào)衰老信號,其對于干細(xì)胞亦有促增殖作用[46]。補腎益肺消癥方可干預(yù)CHOP 凋亡通路,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS),抑制AECII 細(xì)胞凋亡,從而延緩IPF 進(jìn)程[47]。二至丸可降低細(xì)胞內(nèi)β-半乳糖苷酶活力和ROS 水平從而抗細(xì)胞衰老[48]。人參具有補腎益精、益氣生血的作用,人參皂苷通過調(diào)控SIRT6-NF-κB 通路延緩造血干/祖細(xì)胞衰老,其內(nèi)在機制是通過抑制NF-κB p65 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而延緩細(xì)胞衰老[49]。黃芪益氣生血,其有效成分可減少細(xì)胞因子表達(dá)并協(xié)調(diào)氧化應(yīng)激,維護AECII 的正常結(jié)構(gòu),減輕肺纖維化炎癥反應(yīng)[50]。黃精補益腎精,可激活SIRT1/AMPK/PGC-1α 信號通路來減輕氧化應(yīng)激水平,保持線粒體能量的產(chǎn)生,保護細(xì)胞免受氧化損傷而衰老[51]。李健武等[52]發(fā)現(xiàn),益氣養(yǎng)肺補腎方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)慢性呼吸衰竭患者效果顯著,其中黨參、熟地、黃芪等補腎益精發(fā)藥能清除自由基、抗氧化,減輕肺泡炎癥,最終有效緩解患者臨床癥狀,改善血氣分析指標(biāo)。

    綜上所述,補腎方藥可調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖與凋亡,促進(jìn)BMSCs 向肺泡上皮細(xì)胞分化,或通過減輕炎癥反應(yīng)、清除過氧自由基的堆積以避免氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)人體免疫等機制起到延緩衰老作用,最終延緩IPF 進(jìn)程。

    4 總結(jié)

    IPF 作為衰老相關(guān)疾病,可從中醫(yī)藥防治衰老探討治療方法。近年來逐漸觀察到IPF 患者多有腎虛精虧表現(xiàn),各醫(yī)家有嘗試以著重于補腎益精的調(diào)治方法治療本病。補腎益精法作為中醫(yī)藥抗衰老的代表方法,對于人體作用較為復(fù)雜。從整體層面上而言,補腎益精方藥可延緩機體衰老,提高衰老相關(guān)疾病患者的生存期,對于直接提高人體正氣,提高活動耐力,改善咳喘、胸悶等癥狀也具有良好效果;在細(xì)胞衰老層面上,具有補腎益精功效的中藥可通過降低炎癥細(xì)胞因子、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)控衰老信號通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、EMT 等多種機制抑制IPF 進(jìn)展。龍華醫(yī)院肺病科秉承上海市名中醫(yī)邵長榮對于間質(zhì)性肺病的治療經(jīng)驗,已有矽肺煎、化纖煎等驗方,方中都運用了黨參、南北沙參、黃芪、海蛤殼、海藻等藥物,其中黨參、黃芪健脾益氣,沙參養(yǎng)陰潤肺化痰,海蛤殼、海藻軟堅散結(jié),兩方養(yǎng)陰潤肺與軟堅化痰并重,在臨床已取得一定療效;此外肺腎為母子關(guān)系,久病及腎,邵老在矽肺治療過程中,發(fā)現(xiàn)類似的病位病機傳變特征,對于矽肺病程長久,以腎虛為主要表現(xiàn)患者采用以補腎為主要治療方法。同樣IPF 患者日久均見腎虛表現(xiàn),在實踐運用中發(fā)現(xiàn)以補腎益精為主、益氣養(yǎng)陰化瘀為輔的方藥對于以IPF 為代表的纖維化進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病患者可改善癥狀,腎虛患者無論腎陽虛或腎陰虛,均給予蠶蛹片及保肺片(補骨脂、川續(xù)斷、當(dāng)歸、胡桃肉、熟地黃、甘草、菟絲子、覆盆子、女貞子),偏腎陽虛的給予補腎健肺糖漿(淫羊藿、黃精、女貞子、狗脊、桑寄生、海浮石、川楝子、陳皮),偏腎陰虛的用杞菊地黃片(生地黃、女貞子、淮山藥、赤芍、茯苓、澤瀉、桑椹子、白菊花)[53-54]。實踐運用中發(fā)現(xiàn)以補腎益精為主、益氣養(yǎng)陰化瘀為輔的方藥對于以IPF 為代表的存在纖維化進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病患者癥狀均有改善。因此總結(jié)出補腎益精法是IPF 中醫(yī)治法的重要補充。但補腎益精法涵蓋范圍較廣,包括的方藥較為復(fù)雜,本文僅能探討其代表方藥基于細(xì)胞衰老對IPF 的治療作用與機制,至于對補腎益精藥物配伍的擬定,及本法對于IPF 纖維化減輕和進(jìn)程延緩的詳細(xì)通路機制,仍需完善基礎(chǔ)實驗、臨床病例觀察等方法行進(jìn)一步探索。

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