對非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究和再評價

編者按：現實生活中，疼痛無處不在，世界范圍內慢性疼痛的發(fā)生率為20%～45%，老年人則更高。但人們對疼痛的認識卻存在很大誤區(qū)，甚至一些醫(yī)師也認為“所有疼痛都是疾病的臨床癥狀，病好了疼痛也就消失”。因此，對疼痛的治療或消極處之或束手無策，致使許多病人長期忍受疼痛的折磨?，F代醫(yī)學研究認為這種觀點已經過時，疼痛不僅是癥狀，有些慢性疼痛本身就是疾病，如原發(fā)性三叉神經痛、中樞神經痛、慢性腰背痛等。WHO將每年10月11日確定為“世界鎮(zhèn)痛日”。

各國防治指南都將非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs) 作為首選鎮(zhèn)痛藥， 據估計，1986年全球處方量已達1億張, 非處方用量更為普遍，其中昔布類雖然1999年才問市，但迅速躍升為美國處方用藥排名前10位的第6位。WHO啟動一項為期10年計劃(2000～2010年)，總目標是減少患者的痛苦，使關節(jié)破壞減少25%，增強全球肌肉與骨骼疾病患者的健康，改善生活質量，從而降低對國民經濟的負擔。但是在臨床上，NSAIDs的不良反應也給醫(yī)生和患者帶來顧慮。如何合理有效地利用NSAIDs消除疼痛，治療類風濕性關節(jié)炎(RA)和骨關節(jié)炎(OA)患者，是目前臨床和試驗研究的重點。

本文作者孫忠實教授是國家CDA藥品評價中心顧問， 將對該藥物從歷史沿革、藥理研究、臨床評價等方面給予詳細介紹。

NSAIDs的歷史

以阿司匹林為代表的NSAIDs，其應用可追溯到幾千年前古埃及和希臘人用番石榴煎液或柳樹葉煎液，緩解傷口引起的疼痛和炎癥。1874年水楊酸開始大量生產。鑒于水楊酸的胃腸道刺激性和不適的口感，1897年德國拜爾公司的化學家霍夫曼成功的合成了乙酰水楊酸，于1899年注冊商品名為阿司匹林。 在開發(fā)NSAIDs的歷史上，有3個創(chuàng)造性和里程碑式的事件。

第一是1955年的溫斯頓·朱赫爾醫(yī)師，首次應用小劑量阿司匹林預防腦卒中，并取得顯著療效。從而使阿司匹林成為當代防治心血管疾病的基石。第二是1950年英國布茨藥廠篩選出第一個NSAIDs布洛芬，形成了“洛芬類”、“芬酸類”以及“昔康類”等一大批藥物。第三是1971年John Vane發(fā)現環(huán)氧化酶(COX)有兩種同工酶COX-1(生理酶)和COX-2(病理酶)， 進一步闡明了NSAIDs的作用機制與不良反應的原因，并開發(fā)出一類嶄新的選擇性COX-2 抑制劑——“昔布類”NSAIDs。

NSAIDs的臨床應用

類別品種多臨床多以藥物對COX的選擇性抑制作用不同,將NSAIDs分為四類。①COX-1特異性抑制劑：如小劑量阿司匹林；②COX-1非特異抑制劑：如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林等；③COX-2選擇性抑制劑，又稱傾向性抑制劑，如吡羅昔康、伊索昔康、美洛昔康、 替洛昔康、異丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康、替昔康、氯諾昔康，以及依托度酸；④COX-2特異性抑制劑如塞來昔布( 西樂葆)、羅非昔布( 萬絡)等以及我國研發(fā)并有望上市的艾瑞昔布。通常將上述①②③類合并稱為非選擇性NSAIDs，或稱傳統NSAIDs；第④類為選擇性NSAIDs。

NSAIDs 的化學分類見表１。

不良事件多 嚴重不良反應困撓著此類藥物的發(fā)展。如發(fā)生率高達30%～60%的胃腸道反應(GI)、神經系統、血液系統、肝腎系統以及近期廣為人知的心腦血管系統的不良反應等等。NSAIDs的致死率為0.2%～0.4%。為此，在短短的20多年內，就有5個NSAIDs被撤出市場，這在其他類別藥物發(fā)展史上是極為罕見的。

為調查NSAIDs的嚴重心血管事件發(fā)生情況, 最近美國FDA的著名專家Graham對1 493906例、18～84歲患者的處方用藥作了綜合分析， 其中塞來昔布40405例；布洛芬991261例；萘普生435492例；羅非昔布26748例。結果： 高劑量(≥25mg)羅非昔布與塞來昔布相比，OR為3.69； 與標準劑量羅非昔布相比，OR為1.5；長期應用萘普生的OR為1.18，研究者認為萘普生并無心臟保護作用。為什么NSAIDs會引發(fā)嚴重的心血管事件呢？究其原因是人們對PGs和COX-1與COX-2的作用知之甚少，如抑制COX的選擇性應是多高？抑制的程度多大最為合適？對內皮功能和NO的影響如何？藥物彼此間差異的原因是什么？以及在目前的九類藥物中，哪種分子結構的構效關系最佳，安全性最高？這些問題均是未知數。

短期療效好大量循證資料早己證實，NSAIDs的療效是肯定無疑的，但是長期用藥的安全性卻令人擔憂, 新近挪威Bjordal等，對NSAIDs包括昔布類治療膝骨關節(jié)炎的療效，進行了一項極為嚴格的系統評價和Ｍeta分析,

收集1996～2004年英、德及斯堪地那

維亞文發(fā)表的823個RCT試驗, 最終從中篩選出23個、共10845例患者作為樣本， 平均年齡62.5歲、女性占67.9%，病程平均8.2年, 全部按視覺模擬表(VAS) 測定疼痛基線平均為64.1mm。其中7807例使用NSAIDs，所用藥物劑量均≥DDD：塞來昔布200mg， 雙氯芬酸100mg， 依托度酸400mg， 依托昔布30mg， 布洛芬2400mg， 美洛昔康7.5mg， 萘丁美酮1500mg，萘普生1000mg，奧沙普嗪1200mg， 羅非昔布12.5mg， 噻洛芬酸600mg， 以及伐地昔布10mg。3038例服用安慰劑。結果： 服藥組用藥2～13周后，VAS記分較安慰劑組改善10.1mm或15.6 %；此結果不僅有異質性，且疼痛減輕的效應量僅為0.32；另有10個試驗只有0.23。還有一項長達1～4年的試驗,其療效與安慰劑組并無顯著區(qū)別。而NSAIDs的胃腸道反應發(fā)生率為50/(100人·年)，且隨年齡增加而加劇。其他還可見血壓升高，促進心衰、腎衰， 藥物相互作用亦較多。總之，此評價認為， 與安慰劑相比，NSAIDs僅使膝骨關節(jié)疼痛在短期內獲得緩解，鑒于不良反應，長期服用應權衡利弊、謹慎選擇適當藥物。

對傳統NSAIDs的再評價

風靡一時的COX-2特異性抑制劑，曾給廣大醫(yī)患帶來極大希望，然而在短短５年后，即變成為二線治療藥物，有的還要撤市，迫使人們又重新審視那些在臨床己經應用了幾十年的

選擇性NSAIDs或傳統NSAIDs。

對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 首先，值得注意的是在2005年4月7日FDA的公告中，并不包括阿司匹林和對乙酰氨基酚。這兩種藥物均為解熱鎮(zhèn)痛藥，但也反映出它們的安全性還是較高的。

對乙酰氨基酚是非那西汀的活性代謝物(因發(fā)生著名的“非那西汀腎” 事件, 已分別于1982年和1983年撤出美國和我國市場，由對乙酰氨基酚取而代之),是全球臨床應用最多、也是最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，其復方制劑更是數以百計。WHO 止痛指南推薦本品可從零歲開始使用。該藥惟一不足之處是抗炎作用較弱。

英國Prince等報告, 當劑量＜12g或150mg/kg時罕見肝腎毒性，除非伴有高危因素，如酗酒、并用藥酶誘導劑等，因其可誘生對肝腎細胞毒性很大的代謝產物N-乙?；?p-苯醌亞胺(NABQI) 。然而，對此藥腎毒性研究最重要的是由美國Brigham婦女醫(yī)院、哈佛醫(yī)學院、FDA以及馬薩諸塞退伍軍人醫(yī)院等單位的六位專家在2001年報告的一項長達14年隨訪的定群研究，目的是考察鎮(zhèn)痛劑與腎功能障礙的相關性， 資料來自“醫(yī)師保健研究( PHS)”, 共有11032名健康男性醫(yī)師參與, 對其他NSAIDs為1.07；未見鎮(zhèn)痛劑與肌酐清除率降低相關。據此，筆者認為長期使用推薦劑量鎮(zhèn)痛劑并不增加腎功能障礙的危險性。

為減少因濫用或超量服用對乙酰

基酚或水楊酸鹽而引起的自殺和嚴重

肝中毒，英國有關部門立法規(guī)定，自1998年11月16日始，縮小用作OTC的對乙酰氨基酚、水楊酸鹽的銷售包裝，以限量供應，并規(guī)定未經藥師同意，一次購買不得超過0.25×32片(8g) 。1年以后調查表明，自殺和嚴重肝中毒事件減少了22%；4年以后需肝移植者減少30%；第2、3年以后對乙酰氨基酚過量中毒減少20%；水楊酸鹽過量中毒減少39%。證明此措施行之有效。布洛芬因毒性很低，限制包裝前后無差別。

近年來，特別強調在服用本品時，勿同時飲酒或含有酒精的飲料。

布洛芬 布洛芬是目前臨床應用最為廣泛的NSAIDs藥物之一，是英國布茨藥廠于1966年開發(fā)的非阿司匹林NSAIDs藥物，1974、1980年分別在美國和中國上市；1983、1984、1999年分別在英國、美國、中國轉換成OTC，每日推薦劑量為600～1200mg(處方藥為1.2～2.4g, 最大可達3.2g) 。

布洛芬是一種作用迅速、全面、療效適中的NSAIDs，具有可預測的藥代動學，更無因代謝物而產生的潛在毒性和相互作用。大量循證資料證明， 不論是作為處方藥，還是作為OTC，療效確切，安全性高。此外，還具有良好的藥物經濟學要求。

早在1996年，法國著名藥理學家Moore曾總結認為，布洛芬較其他NSAIDs安全性具有顯著優(yōu)勢；英國報告，每應用500萬片布洛芬(200mg/片) 才有1例嚴重不良反應；美國報告則是2 500萬片才有1例。在一項涉及46000例患者的Meta分析中,消化道(GI)不良反應發(fā)生率為5%,其中上消化道出血發(fā)生率僅為0.02%。另一項涉及84000例兒童的前瞻性研究表明，消化道出血發(fā)生率僅為0.007%。

布洛芬的腎毒性亦很低，如急性間質性腎炎非常少見，發(fā)生率為1/5000～1/10000，腎乳頭壞死和肝毒的報告更為罕見。Moore等在另一項隨機、雙盲、涉及2 815例輕～中度疼痛患者的研究中，觀察布洛芬＞1.2g/日、對乙酰氨基酚與阿司匹林各3.0g/日、療程7日的耐受性，結果主要不良事件發(fā)生率，布洛芬、阿司匹林及對乙酰氨基酚分別為12%、15.7%和12.3%,充分說明作為OTC，布洛芬的安全性高于阿司匹林，而與對乙酰氨基酚相似。

此外，澳大利亞學者Henry對NSAIDs綜合安全性的流行病學進行了Meta分析，主要探討、比較此類藥物的綜合安全性，包括嚴重GI反應和高低劑量對各種危險因素的影響。經過認真篩選，共納入36項病例對照研究， 19648例患者(對照組105373例)和8項對照定群研究，共涉及400000例(對照組1000000例) 。結果，布洛芬的綜合安全性,包括在高劑量(≥1500～2400mg) 時的安全性都是最佳者。

萘丁美酮萘丁美酮為1985年合成的、一種與其他NSAIDs分子結構完全迥異的、非酸性、非離子型前體藥物，口服吸收前無活性，只有吸收后，在肝臟代謝轉化為有活性的產物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)而發(fā)揮抗炎、止痛、解熱作用，另有4種為無活性產物。萘丁美酮既無直接刺激胃黏膜作用，又無因抑制PGs而損傷胃黏膜作用，從而大大降低了其他NSAIDs普遍具有的GI反應；此外，其活性產物不經膽汁排泄，故無腸肝循環(huán)作用而反流至胃，再次損傷胃黏膜的作用；更為重要的是6-MNA對COX-2/ COX-1兩酶抑制強度差距不大，表明該藥具有良好的平衡抑制作用。

本品口服生物利用度為38%(因首關效應)，食物可增加1/3吸收， Tmax為3～4小時，Cmax(以活性產物6-MNA計)服250mg時為10μg/ml；500mg時為25μg/ml；1000mg時為37μg/ml 。本品Tmax 4～12小時；分布容積５.３～7.5L/kg；蛋白結合率高達99%(也使本品長效)；分布T1/2 為1.04小時；消除T1/2 為24小時，故每日服藥１次即可，大大提高了患者的依從性；本品80%以上由腎排泄，僅10%由糞便排泄；腎功能不全對Cmax影響很小，但對消除T1/2 影響很大，老年人較年青人更為明顯；動物實驗可通過胎盤與乳汁；小兒(2～16歲) 30mg/(kg·日)是安全有效的；肝功不全應適當減量。輕、中度腎功不全勿須調整劑量。

大量循證資料表明，本品對骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、幼年性類風濕性關節(jié)炎以及軟組織損傷，每日１次，每次1.0g～2.0g，無論是短期(2～8周)還是長期(＞8年)的療效，均優(yōu)于安慰劑組，而與對照組(包括萘普生、阿司匹林、雙氯芬酸、吡羅昔康、羅非昔布等)至少相當。本品安全性高，迄今未見有關嚴重心血管事件的報告。Meta分析3287例表明，本品致潰瘍、穿孔及出血(PUB)的發(fā)生率僅為0.3%，較對照組其他NSAIDs(1077例)的2%～4%低10倍；本品潰瘍積累發(fā)生率：3～6個月為0.3%；1年為0.5%；2年為0.8%；6年為2.35%。英國一項10800例長期服用(＞6年)觀察統計，PUBs發(fā)生率為0.02% ～0.95%。另一13個RCT、共49501例的Meta分析表明：萘丁美酮的GI反應顯著低于其他NSAIDs。其他NSAIDs因ADR退出試驗或住院者分別是萘丁美酮的1.3倍和3.7倍?？傊?，萘丁美酮的GI反應發(fā)生率很低，約為1例/(500人·年)；如以患者服藥年數進行調整，發(fā)生PUB的危險性較其他NSAIDs低15～36倍。與其他NSAIDs一樣，因腎髓質內有COX-2, 故對中度和重度腎功能不全者，可致間質性腎損害和GFR 降低，但對腎功能正常者，本品的腎臟不良反應發(fā)生率很低； 與其他NSAIDs、包括昔布類相比，萘丁美酮還具有良好的藥物經濟學優(yōu)勢，每日１～２片(500～1000mg)，不僅依從性好，且不良反應少，因此顯著降低了成本/效益比。

萘丁美酮的藥物相互作用較少，程度亦較輕。并用后可能增加出血危險性的有雙香豆素類、華法林、低分子肝素、鈣通道阻滯劑、氯吡格雷、選擇性５-HT重攝入抑制劑等；并用后使藥物濃度升高、毒性增加的有環(huán)孢素、喹諾酮類以及甲氨蝶呤；并用后藥效減弱的有ＡCEI和噻嗪類利尿劑。此外，與β阻滯劑并用可使血壓增高。 FDA將萘丁美酮定為妊娠用藥C級，故妊娠頭3個月不推薦使用。

雙氯芬酸1974年首次在日本問市，常用其鉀鹽或鈉鹽。迄今已在許多個國家廣泛使用，且25mg或12.5mg片劑與外用乳膏已在很多國家是OTC。雙氯芬酸早在21個國家、18 000例患者進行了RCT試驗，并在58 000例患者進行了開放觀察，與其他多種NSAIDs比較，75～150mg/日，療程短者4～24周；長者1～2年。結果療效優(yōu)于對照藥，ADR＜保泰松或吲哚美辛，而與其他多種NSAIDs相似。

美國FDA對CLASS和VIGOR試驗進行分析發(fā)現，潰瘍發(fā)生率羅非昔布優(yōu)于萘普生，而塞來昔布、布洛芬、雙氯芬酸之間卻無顯著差異；兩種昔布引起的嚴重不良事件(死亡住院、危及生命)發(fā)生率顯著高于非昔布類，總死亡率，兩種昔布顯著高于非昔布類但未達統計學意義。因此認為傳統NSAIDs的綜合安全性較好，故老年人等應首先選用傳統NSAIDs。