基于中西醫(yī)臨床病證特點的系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型研究評述

姚曼曼　龔曉紅　李桓　李松偉

摘要 基于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的中西醫(yī)臨床病證特點，參考國內外SLE動物模型研究文獻，依據臨床診斷標準，對現有模型的臨床符合度進行評價，經對比分析發(fā)現，自發(fā)小鼠模型中的MRL/lpr小鼠模型與誘導模型中的姥鮫烷誘導模型中西醫(yī)臨床病證吻合度最高。但目前SLE動物模型多按照西醫(yī)病因特點建模，缺乏中醫(yī)病證結合模型，中醫(yī)符合度低，因此在現有研究基礎上增加中醫(yī)干擾因素，彰顯中醫(yī)辨證優(yōu)勢，加強SLE中醫(yī)辨證相關研究是今后努力的方向。

關鍵詞 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；動物模型；臨床病證；中西醫(yī)；病證結合；符合度；研究進展；模型分析

Systematic Review of Animal Models of Systemic Lupus Erythematosus Based on the Clinical Features of Traditional Chinese and Western Medicine

YAO Manman，GONG Xiaohong，LI Huan，LI Songwei

（The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Based on the clinical features of systemic lupus erythematosus（SLE） in traditional Chinese medicine（TCM） and western medicine and the research literature of animal models of SLE in China and abroad，the present study evaluated the clinical coincidence of existing models according to clinical diagnostic criteria.The comparative analysis indicated that the MRL/lpr mouse model among spontaneous mouse models and the pristane-induced model among induced models had the highest coincidence of clinical disease and syndrome of TCM and western medicine.At present，however，SLE animal models are mostly induced based on the etiological characteristics of western medicine，lacking the TCM characteristics of a combination of disease and syndrome，and the coincidence in TCM is low.Therefore，on the basis of existing research，increasing the TCM intervention factors，highlighting the advantages of TCM syndrome differentiation，and strengthening the relevant research on TCM syndrome differentiation of SLE are the focuses of follow-up research.

Keywords Systemic lupus erythematosus; Animal model; Clinical disease and syndrome; Traditional Chinese and western medicine; Combination of disease and syndrome; Coincidence rate; Research progress; Model analysis

中圖分類號：R593文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.025

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種常見的慢性、多系統(tǒng)性免疫性疾病，其臨床表現為蝶形紅斑、脫發(fā)、關節(jié)痛、發(fā)熱、體質量下降等，女性多發(fā)，嚴重者累及多臟器及多系統(tǒng)，甚至危及生命［1-3］。SLE在全球發(fā)病率為40～70/10×104，在我國SLE患病率約為70/10×104［4］。目前，本病發(fā)病機制尚未完全明確，發(fā)病機制復雜，復發(fā)率高，尚無根治方法，嚴重影響患者的生命質量［5］。因此，建立與臨床吻合度高的SLE動物模型對該病的深入研究意義重大。本文通過SLE中西醫(yī)病證特點，對現有動物模型進行吻合度分析，總結優(yōu)缺點，進而完善SLE動物模型，以期復制出與臨床符合度更高的動物模型。

1 現代醫(yī)學對SLE的認識

1.1 病因病機 多數學者認為SLE病因病機復雜，免疫異常、遺傳、感染、內分泌及環(huán)境因素可能促成本?。?-8］。多數學者認為SLE的發(fā)病機制主要為：1）Toll樣受體（Toll-like Receptor，TLR）［9］：尤其是TLR9的過度表達［10］，可觸發(fā)核因子κB活化，產生大量炎癥介質，引起全身反應。2）免疫細胞：核巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等。單核吞噬細胞表型和功能異常，中性粒細胞過度形成，淋巴細胞過度活化，產生大量自身抗體，機體免疫耐受障礙，導致自身抗原與自身抗體形成高親和力免疫復合物，激活補體，引發(fā)炎癥，最終導致組織損傷。3）細胞因子：γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素（Interleukin，IL）-17、IL-6、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等［11-12］。這些細胞因子導致免疫調節(jié)失衡，誘導血管炎癥，細胞因子與SLE的相關性仍不清楚。4）自身抗原［13］：抗雙鏈DNA抗體、抗IgM抗體等。由于自身抗體產生，大量免疫復合物可沉積于器官、組織或血管內皮，導致組織器官損傷。5）遺傳和環(huán)境因素［14］：紫外線、病毒、藥物、飲食等因素交互作用通過表觀遺傳修飾打破免疫系統(tǒng)的平衡，增加細胞凋亡頻率，降低凋亡物質清除效率，誘導免疫細胞異常分化活化等，產生大量的自身抗體，最終導致組織損傷。

1.2 西醫(yī)臨床特點及診斷標準 參照1997年美國風濕病學會制定的分類診斷標準［15］，以下11條符合4條及以上并且排除腫瘤、感染及其他結締組織病等可診斷為SLE。在判斷與西醫(yī)臨床癥狀符合度時，符合核心指標第7、10、11任一項賦值20%，符合次要指標第1～6項，及第8、9項任一項賦值5%，總分值100%［16-17］。見表1。

2 古代中醫(yī)對SLE的認識

2.1 中醫(yī)學病因病機 中醫(yī)古籍中并無SLE病名，根據其癥狀將其歸為“蝴蝶斑”“日曬瘡”“陰陽毒”“周痹”等范疇?！吨T病源候論》曰：“此謂陰陽二氣偏虛，則受于毒。認為本病根本為陰陽兩虛，毒邪外侵。”《金匱要略》曰：“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血……，陰毒之為病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”指出毒邪致病的標實表現?！饵S帝內經·素問·痹論》曰：“五臟皆有合，病久而不去者，內舍于其合也?！迸c西醫(yī)SLE累及多個系統(tǒng)損害的觀點一致?！段烈哒摗吩唬骸靶盁峋昧b，無由以泄，血為熱搏，留于經絡，敗為紫血。”認為血瘀為SLE重要病理因素。總之，大多數醫(yī)者認為本病核心病機為本虛標實，先天稟賦不足，臟腑虧虛為本，外邪內侵、七情內傷、勞欲過度為其標，虛、毒、瘀為關鍵環(huán)節(jié)，可累及皮膚、關節(jié)、肌肉等。

2.2 中醫(yī)臨床表現及診斷標準 根據《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》［18］、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［19］制定中醫(yī)辨證分型的診斷標準，可分7個證型。主癥可歸納為：1）皮膚紅斑；2）發(fā)熱；3）乏力；4）脫發(fā)；5）關節(jié)疼痛或僵硬；符合1項主癥符合度為14%；次癥可歸納為：1）腰膝酸軟；2）月經不調；3）煩躁易怒；4）腹脹；5）心悸；6）口干；7）便溏；8）小便短赤；符合1項次癥符合度為5%；舌脈：具體描述，不計分。見表2。

3 SLE動物模型

3.1 SLE模型動物的選擇 該疾病動物模型探索涵蓋小鼠、貓、犬類、兔、樹鼩以及非靈長類動物等多個品系［20-22］。目前，SLE實驗研究多選擇小鼠，一些自發(fā)性SLE小鼠能較好地模擬人SLE的癥狀，如MRL/lpr小鼠、BXSB小鼠和NZB×NZW F1小鼠［23］。其中MRL/lpr小鼠為最經典的SLE動物模型，被廣泛用于神經精神性SLE的研究，NZB×NZW F1小鼠被認為人類自身免疫病的最佳天然模型動物［24］，而至今唯一可模擬SLE患者體內干擾素過表達是非抗原性佐劑姥鮫烷（Pristane）誘導小鼠模型［24］。

3.2 動物模型與臨床符合度分析 SLE小鼠模型基本可分為3類：自發(fā)型、化學誘導型與免疫調控型［25］。自發(fā)型小鼠模型主要包括BXSB小鼠，MRL/lpr小鼠及NZB×NZW F1小鼠SLE模型，化學誘導型包括活性DNA誘導、空腸彎曲菌誘導、姥鮫烷誘導、脂多糖誘發(fā)、慢性移植物抗宿主病小鼠模型等［26］。以中醫(yī)臨床標準為參照，對現有模型進行臨床符合度分析。見表3。

4 討論與展望

SLE病因及病理學機制復雜，病情輕重不一，預后普遍較差［48］，因此建立臨床符合度高的SLE模型意義重大。目前SLE模型多以西醫(yī)理論為基礎，分為自發(fā)型和化學誘導型。自發(fā)型具有模型一致性較高的優(yōu)點，實驗方便，但發(fā)病晚，成本高，且周期長，動物多由國外進口，來源困難，難以飼養(yǎng)，實驗過程不易控制，基因表型和發(fā)病機制與SLE患者也有所區(qū)別?；瘜W誘導型易于控制，成本較低，實驗周期短，發(fā)病時間均較早、疾病表現一致性高，可彌補自發(fā)型來源不足的缺點，也可較好地模擬SLE的病理特征，但對實驗操作有較高的要求［49］。

經對比發(fā)現，SLE鼠模型多選用雌性小鼠，各種模型均具有優(yōu)劣勢。在上述動物模型中，自發(fā)型MRL/lpr小鼠模型與姥鮫烷誘導的SLE模型中西醫(yī)符合度均最高（西醫(yī)符合度≥75%；中醫(yī)符合度≥70%），但均屬單因素模型，僅適用SLE西醫(yī)機制研究。MRL/lpr小鼠模型可用于觀察疾病整個病理進程，病理表現與人相似，但其成本高，病變差異大，與人SLE發(fā)病機制差異明顯，不適合大規(guī)模研究。姥鮫烷誘導動物模型成模率高，操作簡單，價格低廉，環(huán)境要求低，與人類自身免疫疾病極為相似，成為最常用、最理想的模型［9，50］，但具有起病緩慢、耗時長的缺點。GVHD模型發(fā)病快，穩(wěn)定性好易于控制，表現出高滴度抗核抗體及血清TNF-α，可靠性和科學性較高，但相較于姥鮫烷誘導的小鼠模擬性較差?？漳c彎曲菌誘導的SLE小鼠模型模型穩(wěn)定可靠，與自身免疫疾病相似性強，但需要多次免疫，制備繁雜，故不適于推廣。肽類模型抗體特異性強，肽類模型為可模擬SLE患者體內的抗原抗體反應，為Sm抗原在SLE發(fā)病中的作用提供理論依據，但技術要求較高［45］。LPS模型誘導方法簡便，造模時間短，但發(fā)病率及發(fā)病時間長短不一，動物模型死亡率高，多用于短期研究。各種模型均出現腎臟病變及高滴度ANA，雙鏈DNA，但每種模型又有其各自特點。自發(fā)型MRL/lpr小鼠模型、NZB×NZW F1小鼠以及姥鮫烷誘導的SLE鼠模型可模擬血管炎癥狀，自發(fā)型MRL/lpr小鼠模型、活性DNA誘導的小鼠模型、姥鮫烷誘導的SLE鼠模型及姥鮫烷誘導的SLE鼠模型可出現關節(jié)炎的臨床表現，其中自發(fā)型小鼠模型都具有神經系統(tǒng)異常癥狀，如癲癇等，可作為研究NPSLE的有效模型。自發(fā)型MRL/lpr小鼠模型、NZB×NZW F1小鼠可因唾液腺受累表現出干燥綜合征樣癥狀。盡管各種模型都有其優(yōu)勢所在，但目前為止尚未發(fā)現出一種高度復制人類疾病病理的動物模型。

在動物模型的評判上，目前尚無統(tǒng)一的界定標準，多以宏觀表征或客觀實驗室檢測指標評價［51］，如：通過關節(jié)紅腫、甚則癱瘓判定關節(jié)炎；通過腹水程度判定腹脹；通過飲水量及頜下淋巴細胞檢查判定干燥相關癥狀口干；通過腎臟病理及蛋白尿檢測以判定腎臟損害；通過動物用心電儀測量心率及胸膜炎、心包炎等臨床癥狀判定心悸；但有些主觀癥狀如腰膝酸軟、煩躁易怒等尚未體現出，與臨床具有一定差別，故不能為中醫(yī)治療疾病提供充分的理論支持。通過參考現有動物模型研究發(fā)現，病證結合動物模型研究較少，部分疾病缺乏證候體現，造模因素較為單一，與臨床多因素混合致病的特點不符，中醫(yī)符合度低，且因無統(tǒng)一判定體系，致使結果可信度降低，因此如何建立病證結合動物模型、如何判斷評價要素是否標準及評價的度仍然是今后亟待解決的難題。

總之，目前SLE動物模型尚未成熟，而一個完善的動物模型需要同時具備中西醫(yī)致病因素，現有模型與疾病的中醫(yī)臨床證型表現具有較大差異，由于中醫(yī)致病因素復雜，評價方法“四診”易受主觀因素影響，模糊因素太多，且辨證分型不統(tǒng)一等致使中醫(yī)模型的構造難度較大。現今中醫(yī)已在全球新冠疫情中功不可沒，具有不可替代的優(yōu)勢，同樣在治療SLE方面的潛力有待繼續(xù)挖掘，建立高質量、穩(wěn)定性好、符合度高的病證結合動物模型已經成為當前中醫(yī)藥動物模型發(fā)展的趨勢［52］，成為研究疾病的重要基石。

綜上所述，未來SLE動物模型要進行多方面完善與改進，建立符合中醫(yī)證候的多因素模型、規(guī)范化模型評定標準、建立與人類疾病進展高度相似的無創(chuàng)性動物模型成為日后努力的方向。

利益沖突聲明：無。

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（2021-09-26收稿 本文編輯：吳珊）

本期編輯：孫昊

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81874465）；河南省中醫(yī)藥科學研究專項課題（2017ZY1014）；河南省科技攻關計劃項目（172102310287）作者簡介：姚曼曼（1996.01—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治風濕免疫疾病，E-mail：1779175488@qq.com通信作者：李松偉（1972.01—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向：中醫(yī)藥防治風濕免疫疾病，E-mail：ryanzzdx@yeah.net