發(fā)現(xiàn)青霉素

張慰豐

抗生素的應(yīng)用，可以追溯到遙遠(yuǎn)的年代。我國(guó)民間很早就采用豆腐上的青霉來(lái)治療皮膚上的瘡癤。古代中美洲的馬雅人曾用菌類治療傷疤和胃病。中歐某些地區(qū)的人自古就用發(fā)霉的面包來(lái)包扎傷口。由于古代人民沒(méi)有微生物知識(shí)，他們用霉菌治病是只知其然，不知其所以然，因此不可能成為在科學(xué)知識(shí)指導(dǎo)下的醫(yī)療行為。

在弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素之前，科學(xué)家已經(jīng)注意到自然界存在有抑制細(xì)菌繁殖的物質(zhì)。進(jìn)入20世紀(jì)，科學(xué)家又有進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。瓦克斯曼在1920年到1930年間，從放線菌中分離到一種叫放線霉素甲的化合物，這是最早研制出來(lái)的一種抗生素。法國(guó)細(xì)菌學(xué)家杜伯斯曾從短桿菌中分離到一種短桿菌素，它對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌有殺滅作用。但是這種短桿菌素有溶解紅血球的性質(zhì)，故不能采用體內(nèi)給藥的方法。有人認(rèn)為杜伯斯是最早發(fā)現(xiàn)抗生素的學(xué)者。然而能使抗生素登上歷史舞臺(tái)、成為人類普遍應(yīng)用藥物的，乃應(yīng)歸功于英國(guó)微生物學(xué)家弗萊明(1881—1955)的發(fā)現(xiàn)。

弗萊明1906年畢業(yè)于倫敦大學(xué)圣瑪麗醫(yī)學(xué)院，畢業(yè)后他在該校的附屬醫(yī)院工作。第一次世界大戰(zhàn)期間他參加了皇家軍醫(yī)部隊(duì)，大戰(zhàn)結(jié)束后復(fù)員，1919年重返圣瑪麗醫(yī)學(xué)院任細(xì)菌學(xué)講師。此后的10年，是弗萊明工作最有成效的時(shí)期。1922年他在人的眼淚和唾液里發(fā)現(xiàn)一種能殺死細(xì)菌的物質(zhì)，他稱之為溶菌酶，因限于當(dāng)時(shí)條件，這個(gè)課題未能深入下去。由于微生物學(xué)家需要對(duì)不同的細(xì)菌進(jìn)行純培養(yǎng)，在1928年的夏天，當(dāng)弗萊明打開培養(yǎng)皿時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中有一個(gè)培養(yǎng)皿被綠色霉菌所污染，他驚奇地發(fā)現(xiàn)在霉菌周圍的細(xì)菌被溶化消失了，而在較遠(yuǎn)的地方，細(xì)菌仍照常生長(zhǎng)著。細(xì)菌培養(yǎng)皿內(nèi)的霉菌污染，在實(shí)驗(yàn)室中是經(jīng)常發(fā)生的事件，但是對(duì)這位具有良好科學(xué)訓(xùn)練與崇高職業(yè)道德的弗萊明來(lái)說(shuō)，對(duì)這一偶發(fā)現(xiàn)象卻給予高度的重視，這正是他成功的關(guān)鍵。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使他意識(shí)到這種霉菌能產(chǎn)生一種抗菌物質(zhì)，促使他專門對(duì)這種霉菌進(jìn)行純培養(yǎng)。他把長(zhǎng)滿青霉菌的液體小心地過(guò)濾，并把這種濾液滴在長(zhǎng)滿葡萄球菌的培養(yǎng)皿內(nèi)。幾小時(shí)后，原來(lái)長(zhǎng)勢(shì)茂盛的葡萄球菌全被殺死了。他將這種濾液稀釋到1000倍時(shí)，仍對(duì)葡萄球菌有抑制作用。隨后他進(jìn)一步研究這種濾液對(duì)不同細(xì)菌的抑菌作用，他發(fā)現(xiàn)濾液對(duì)格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如葡萄球菌、鏈球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎球菌都有抑菌作用；而格蘭氏陰性細(xì)菌如傷寒、痢疾桿菌卻不受其影響。弗萊明將這種濾液稱之為青霉素(Penicillin即配尼西林)。他將研究成果寫成論文，發(fā)表在1929年《英國(guó)實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》的10月號(hào)上。醫(yī)學(xué)界對(duì)此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)雖有驚奇，卻不相信有實(shí)用價(jià)值。弗萊明在一次細(xì)菌學(xué)家參加的會(huì)議上報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)聽眾中只有10幾個(gè)人在聽，其余的都睡著了，這使他很失望。當(dāng)時(shí)，弗萊明既沒(méi)生素的應(yīng)用，可以追溯到遙遠(yuǎn)的有經(jīng)費(fèi)，又沒(méi)有設(shè)備，只有一間小而古老的實(shí)驗(yàn)室，要對(duì)青霉素作進(jìn)一步研究有很大的困難。他辛辛苦苦得到的一點(diǎn)青霉素濾液只夠他做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他證明這種濾液注入動(dòng)物體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生中毒現(xiàn)象，給大面積皮膚感染的病人反復(fù)沖洗也沒(méi)有刺激性。當(dāng)時(shí)他想把這種粗制的濾液進(jìn)一步提煉并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，卻遭到醫(yī)生們的拒絕。此后幾年也就無(wú)人問(wèn)津這個(gè)問(wèn)題了。當(dāng)時(shí)全世界正傾倒于歐立希發(fā)明的606和杜馬克的磺胺藥，卻把弗萊明的發(fā)現(xiàn)冷落了。

不久，第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，戰(zhàn)場(chǎng)上大量的傷病員需要強(qiáng)有力的抗菌藥治療。但是，人們很快發(fā)現(xiàn)，磺胺藥不僅對(duì)某些病菌無(wú)效，就是對(duì)原來(lái)十分敏感的病菌，也因產(chǎn)生抗藥性而失去了作用。因此尋求更多更好的抗菌藥物是擺在科學(xué)家面前的緊迫任務(wù)。這樣，躺在圖書館塵封了10余年的弗萊明的論文，重新引起了英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里的重視。當(dāng)時(shí)，弗洛里向弗萊明要來(lái)了青霉菌，他知道要想把青霉素用來(lái)治療人類的疾病，還需付出十分艱巨的勞動(dòng)，需要通過(guò)集體的智慧，依靠各門學(xué)科的協(xié)同努力，才能克服研制過(guò)程中的種種困難。

在一次科學(xué)家的集會(huì)上，弗洛里把他對(duì)青霉素的想法告訴了他的一群朋友，大家都對(duì)青霉素發(fā)生了強(qiáng)烈的興趣。于是，在牛津集中了20余位科學(xué)家從事青霉素的研究。細(xì)菌學(xué)家加德納和生物學(xué)家山德森負(fù)責(zé)青霉素的培養(yǎng)，化學(xué)家錢恩則用化學(xué)方法從濾液中提煉青霉素。經(jīng)過(guò)艱巨的勞動(dòng)，1940年錢恩從青霉素濾液中提煉出一種純度較高的青霉素粗制品——棕黃色粉末。隨后他們進(jìn)行了一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，證明青霉素不僅在試管里有強(qiáng)大的殺菌力，而且能殺滅動(dòng)物及人體內(nèi)的病菌，對(duì)動(dòng)物與人體也無(wú)毒。他們將這種棕黃色粉末稀釋到二百萬(wàn)分之一同樣能殺死細(xì)菌。這種抗菌素被認(rèn)為是一種安全可靠且對(duì)人畜無(wú)害的理想藥物。

當(dāng)時(shí)正值第二次世界大戰(zhàn)，英國(guó)牛津大學(xué)實(shí)驗(yàn)室雖建有一所小工廠，但生產(chǎn)的青霉素遠(yuǎn)遠(yuǎn)不敷醫(yī)療上的需要。然而，英國(guó)由于資金及材料上的缺乏，尚無(wú)力進(jìn)行青霉素的大規(guī)模提煉及工業(yè)化生產(chǎn)。因此，1941年6月弗洛里與西德雷帶了菌種飛赴美國(guó)，以爭(zhēng)取美國(guó)人的支持。弗氏抵美后，麥爾克等三大制藥公司知道這是有利可圖的一項(xiàng)工程，很快就建起了大工廠，從而使青霉素生產(chǎn)步入工業(yè)化的大生產(chǎn)。他們還從世界各地搜集了上百種霉菌，從中選出產(chǎn)量更高的菌種。1943年夏，他們從一只發(fā)霉甜瓜上找到的菌種，較之弗萊明發(fā)現(xiàn)的霉菌產(chǎn)量要高過(guò)50多倍。隨著工業(yè)技術(shù)的提高，青霉素不僅產(chǎn)量越來(lái)越大，而且純度也越來(lái)越高。早期提煉出來(lái)的是棕黃色粉末，現(xiàn)今已變成純度更高的白色粉末。由于青霉素產(chǎn)量的增加，其價(jià)格也越來(lái)越低，使普通人也能使用這種藥物了。

青霉素的發(fā)明與應(yīng)用，挽救了千百萬(wàn)人的生命，并被譽(yù)為第二次世界大戰(zhàn)中與原子彈、雷達(dá)并駕齊驅(qū)的三大發(fā)明之一。青霉素的發(fā)明與應(yīng)用，是藥物研究史中的一個(gè)劃時(shí)代進(jìn)步，開創(chuàng)了醫(yī)藥科學(xué)的新紀(jì)元。

由于弗萊明、弗洛里和錢恩三位科學(xué)家在發(fā)明和研制青霉素所作出的杰出貢獻(xiàn)，他們同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。