吉妮柔適宮內(nèi)節(jié)育器副反應和同房不適的系統(tǒng)評價

張 文 干玎竹 吳尚純

1.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院（100730）；2.國家衛(wèi)生計生委科學技術(shù)研究所

吉妮宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）早在1990年開始就由世界衛(wèi)生組織在中國組織引入性臨床試驗，1997年正式臨床上市至今已應用了十多年的時間，累計超過200萬婦女應用吉妮IUD避孕［1］。其固定式放置減少了脫落的幾率；銅表面積大（含銅表面積為330mm2），有較好的避孕效果；摒棄了傳統(tǒng)的支架結(jié)構(gòu)，減少對子宮的刺激；尤其是經(jīng)過多次改進的吉妮柔適IUD尾絲纖細、柔韌，方便取出，同時此設計也是為了減少同房不適感，降低因癥取出率。本研究重點關注吉妮柔適IUD在同房不適方面與吉妮IN、吉妮致美IUD相比是否有所改善，同時比較吉妮柔適與其他目前使用較普遍的TCu380A、元宮Cu300、母體樂Cu375IUD在副反應方面的差別。

1 研究方法

1.1 文獻檢索

首先使用計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）（2008～2013）、中國知識基礎設施工程數(shù)據(jù)庫（CNKI）（2008～2013）、萬方數(shù)據(jù)庫（2008～2013）、維普數(shù)據(jù)庫（2008～2013）。檢索詞包括“吉妮柔適”、“TCu380A”、“吉妮”、“元宮”、“母體樂”等。對檢索到的文獻逐篇閱讀題目和摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻，合并重復和一稿多投的文獻。然后進一步查找初篩擬納入的文獻，逐篇閱讀原文，根據(jù)納入和排除標準確定納入文獻。

1.2 文獻的納入和排除標準

納入標準：納入吉妮柔適與吉妮IN、吉妮致美IUD在同房不適方面比較的對照試驗。納入2008～2013年間有關吉妮柔適使用的副反應、并發(fā)癥的隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT）。排除標準：排除非月經(jīng)間期放置或非單一時期（既有月經(jīng)間期放置，又有人工流產(chǎn)后即時放置或哺乳期）置器的研究；排除缺乏結(jié)局指標（副反應、同房不適發(fā)生率）的研究；排除非平行對照試驗。

1.3 文獻質(zhì)量評價與資料提取

文獻質(zhì)量評價和資料提取由至少兩名經(jīng)訓練合格的評價員各自獨立完成，并交叉核對，出現(xiàn)不同意見時與第三位評價員討論解決。RCT的質(zhì)量評價按照Juni等［2］的標準進行：隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法（由于放置IUD的特殊性，通常至多采用單盲，即盲受試者）；有無失訪、退出，如有失訪、退出，是否采用ITT分析。據(jù)此將納入文獻質(zhì)量分為A、B、C三級。非隨機對照研究質(zhì)量評價參照Stroup等［3］標準。其它參考因素包括：是否為多中心研究；兩組間基線是否一致；是否存在混雜因素與交互作用；統(tǒng)計處理方法。根據(jù)兩類指標對數(shù)據(jù)進行分析和比較，一是對吉妮柔適IUD特別關注的指標，即同房時配偶因尾絲刺激所產(chǎn)生的不適主訴（下簡稱同房不適）；二是副反應發(fā)生率，主要包括出血、疼痛和陰道分泌物增多等。在所納入的文獻中，對相關副反應的指標，如經(jīng)量增加、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血、白帶增多等均沒有具體定義，也沒有客觀測定所獲的結(jié)果，因此均為觀察對象的主觀描述。

1.4 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.0軟件。二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量，檢驗水準取α＝0.05（雙側(cè)）。文獻間異質(zhì)性檢驗用卡方檢驗，檢驗水準取α＝0.05（雙側(cè)），當P＜0.05時，認為存在異質(zhì)性。同質(zhì)數(shù)據(jù)采用固定效應模型；有異質(zhì)性者，采用隨機效應模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及質(zhì)量分析

共檢索到177篇文獻，通過閱讀文題和摘要，初篩排除142篇，進一步閱讀35篇全文，復篩排除28篇，最終納入7篇文獻［4－10］。所有文獻都制定了明確納入和排除標準，其中B級文獻2篇［6，9］，C級5篇［4，5，7，8，10］。見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.2 吉妮柔適和吉妮IN IUD比較

納入的3篇文獻均在第12個月時進行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組同房不適率均低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR及95%CI為0.10（0.01，0.76）。只有1篇文獻在第3個月時進行了隨訪，吉妮柔適組同房不適發(fā)生率低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI為0.05（0.00，0.88）。只有1篇文獻在第24個月時進行了隨訪，吉妮柔適組與吉妮IN組均無同房不適發(fā)生。見圖1。

圖1 吉妮柔適和吉妮IN IUD同房不適發(fā)生率的比較

2.3 吉妮柔適和吉妮致美IUD比較

納入的兩篇文獻中，吉妮柔適組與吉妮致美組均無同房不適發(fā)生。

2.4 吉妮柔適和TCu380AIUD比較

2.4.1 經(jīng)量增加 納入的兩篇文獻在第1、3、6、12個月均進行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的經(jīng)量增多發(fā)生率在第1、3、6、12月時均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為 0.42（0.27，0.66）、0.38（0.23，0.64）、0.36（0.18，0.71）、0.29（0.10，0.78）。見圖2A。

2.4.2 經(jīng)期延長 納入的兩篇文獻在第1、3、6、12個月均進行了隨訪。在第3個月時，兩個試驗間有異質(zhì)性（P＜0.05），故采用隨機效應模型。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在第1、6、12個月時，各亞組試驗間均無異質(zhì)性（P＞0.05），采用固定效應模型，結(jié)果顯示吉妮柔適組的經(jīng)期延長發(fā)生率在第1、6、12個月隨訪時均低于Tcu380A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.49（0.30，0.80）、0.33（0.16，0.66）、0.36（0.15，0.86）。見圖2B。

2.4.3 不規(guī)則出血 納入的兩篇文獻在第1、3、6、12個月均進行了隨訪。結(jié)果顯示，兩組間的不規(guī)則出血發(fā)生率在第1、6、12個月時差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在第3個月時，吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI 為0.31（0.14，0.69）。在第1和6個月時吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率盡管在統(tǒng)計學上沒有顯著低于TCu380A組，但從流行病學角度，也可視為出現(xiàn)顯著差別。見圖2C。

2.4.4 疼痛 納入的兩篇文獻在第1、3、6、12個月均進行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的疼痛發(fā)生率在第1、3、6、12個月時均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.18（0.08，0.40）、0.15（0.06，0.37）、0.14（0.05，0.44）、0.08（0.02，0.44）。見圖2D。

2.4.5 白帶增多 納入的兩篇文獻在第1、3、6、12個月均進行了隨訪。結(jié)果顯示，吉妮柔適組的白帶增多發(fā)生率在第1、3、6、12個月時均低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR 及95%CI分別為0.38（0.19，0.75）、0.16（0.06，0.44）、0.17（0.04，0.65）、0.14（0.03，0.77）。見圖2E。

圖2 吉妮柔適和TCu380AIUD各項副反應比較

2.5 吉妮柔適和元宮Cu300IUD比較

2.5.1 經(jīng)量增加 吉妮柔適組經(jīng)量增加發(fā)生率在隨訪第3、6、12、24個月時均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。見圖3A。

2.5.2 經(jīng)期延長 吉妮柔適組經(jīng)量增加發(fā)生率在隨訪第3、6、12、24個月時均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.24（0.16，0.38）、0.25（0.16，0.39）、0.52（0.31，0.90）、0.41（0.22，0.76）。見圖3B。

2.5.3 不規(guī)則出血 吉妮柔適組不規(guī)則出血發(fā)生率在隨訪第6、12、24個月時均低于元宮Cu300組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OR及95%CI分別為0.39（0.17，0.89）、0.27（0.10，0.73）、0.24（0.08，0.73）。隨訪第3個月時吉妮柔適組的不規(guī)則出血發(fā)生率盡管在統(tǒng)計學上沒有顯著低于元宮Cu300組，但從流行病學角度，也可視為出現(xiàn)顯著差別。見圖3C。

2.5.4 疼痛 吉妮柔適組與元宮Cu300組疼痛發(fā)生率在隨訪各個時間段的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖3D。

圖3 吉妮柔適和元宮Cu300IUD各項副反應比較

2.6 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD比較

2.6.1 經(jīng)量增加 納入的兩篇文獻均在第3、12、24個月時進行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。僅一篇文獻在第6個月時進行了隨訪，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖4A。

2.6.2 經(jīng)期延長 納入的兩篇文獻均在第3、12、24個月時進行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。僅一篇文獻在第6個月時進行了隨訪，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖4B。

2.6.3 不規(guī)則出血 納入的兩篇文獻均在第3、12、24個月時進行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。僅一篇文獻在第6個月時進行了隨訪，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖4C。

2.6.4 疼痛 納入的兩篇文獻均在第3、12、24個月時進行了隨訪。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。僅一篇文獻在第6個月時進行了隨訪，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖4D。

2.6.5 白帶增多 僅一篇文獻在第3、12、24個月時進行了隨訪，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖4E。

2.6.6 同房不適 僅一篇文獻在第3、12、24個月進行了隨訪，但試驗組與對照組均無同房不適。見圖5。

圖4 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD副反應比較

圖5 吉妮柔適和母體樂Cu375IUD同房不適發(fā)生率的比較

3 結(jié)論

吉妮柔適IUD盡管在我國有較廣泛的使用，但由于在國外仍未注冊上市，因此納入的文獻均以國內(nèi)的臨床研究或觀察為主，本文對文獻的質(zhì)量和結(jié)果進行簡要的討論。

3.1 納入文獻質(zhì)量分析

根據(jù)研究標準，符合納入條件的文獻數(shù)量較少，特別缺乏規(guī)范設計的多中心大樣本和較長時間隨訪的臨床試驗結(jié)果，使得各指標的各時點對比，幾乎全部是建立在1～2項研究的結(jié)果上，沒有完全體現(xiàn)出meta分析的優(yōu)勢。有些觀察指標也缺乏明確的定義和客觀的測量結(jié)果。除一般人群外，沒有檢索到特定人群，如有剖宮產(chǎn)史或人工流產(chǎn)后即時放置吉妮柔適IUD的較高質(zhì)量的文獻。另外，對于應該特別關注的吉妮柔適IUD同房不適的主訴率少有報道，臨床醫(yī)生反映的在取出吉妮柔適時，易發(fā)生尾絲與末節(jié)銅套脫開的現(xiàn)象，也未能從超過百篇的文獻中發(fā)現(xiàn)相關的發(fā)生率。

總體而言，在與元宮Cu300和母體樂Cu375 IUD的比較中，所納入的3篇文獻均為質(zhì)量相對較高的臨床隨機對照試驗，隨訪率均為100%，試驗均制定了明確的納入排除標準，結(jié)果較可靠，表明吉妮柔適是一種副反應較少的宮內(nèi)節(jié)育器。在與TCu380A、吉妮IN、吉妮致美IUD的比較中，所納入的文獻均制定了明確的納入排除標準，但所采取的隨機方法欠嚴謹，如采用單雙號或按放置日期的方法分組等。且部分文獻未說明隨訪率，對證據(jù)的強度有一定影響。

3.2 meta分析結(jié)論

吉妮系列IUD的無支架結(jié)構(gòu)減少了對子宮的刺激，可適應子宮形態(tài)的各種變化，減少副反應。TCu380AIUD是近20年來被國際作為金標準的IUD，雖在我國使用欠普遍（約占4%），但在目前國內(nèi)多數(shù)新型IUD的三期臨床試驗中均被作為對照組。本研究的數(shù)據(jù)提示，與TCu380AIUD比較，吉妮柔適IUD隨訪1，6，12個月時經(jīng)量增加和經(jīng)期延長的發(fā)生率均更低，隨訪1，3，6，12個月的疼痛、白帶增多的發(fā)生率更低，與此相應的因癥取出率也更低。與元宮Cu300IUD比較，吉妮柔適IUD在隨訪6，12，24個月時的出血副反應（包括經(jīng)量增加、經(jīng)期延長和不規(guī)則出血）發(fā)生率均更低，相應的因癥取出率也更低。提示吉妮柔適IUD可明顯改善IUD常見的副反應和因癥取出率。母體樂Cu375IUD由國外引進中國，并在中國建立生產(chǎn)線，在我國使用的時間較長，在“十一五”期間所進行的IUD使用情況調(diào)查中，母體樂Cu375IUD的使用量約占10%，國內(nèi)外對母體樂Cu375IUD的臨床性能均有較多報道。但就上述指標，吉妮柔適IUD與母體樂Cu375IUD的差別均無統(tǒng)計學意義。在同房不適方面，吉妮柔適組同房不適率在隨訪第3、12個月時均低于吉妮IN組，差異有統(tǒng)計學意義。吉妮柔適是以3／0號的尼龍絲取代末節(jié)銅套以下的2／0號尾絲，使位于宮頸內(nèi)和暴露于子宮外口的尾絲更柔軟，其改進之處有效地減小了對婦女宮頸刺激和同房時配偶因尾絲刺激所導致的不適。

綜上所述，對現(xiàn)有文獻的系統(tǒng)評價證實吉妮柔適IUD的無支架的設計能夠有效減少副作用，尾絲設計能有效減少同房不適，從而提高續(xù)用率和服務對象的滿意程度。

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