輔酶Q10對(duì)環(huán)磷酰胺大鼠股骨的顯微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的影響

于 瓊，呂思敏，崔 燎，吳 鐵

(廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東 東莞 523808)

輔酶Q10對(duì)環(huán)磷酰胺大鼠股骨的顯微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的影響

于 瓊，呂思敏，崔 燎，吳 鐵

(廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東 東莞 523808)

目的 應(yīng)用骨生物力學(xué)和micro-CT技術(shù)，探討CoQ10對(duì)環(huán)磷酰胺大鼠股骨的顯微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)的影響,并與陽性藥物阿侖磷酸鈉對(duì)比。方法 32只SPF級(jí)♂SD大鼠，隨機(jī)分為正常對(duì)照組(CON)、環(huán)磷酰胺組(CTX)、阿侖膦酸鈉組(ALD)、輔酶Q10組(CoQ10)，連續(xù)給藥15 d。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，取右側(cè)股骨進(jìn)行生物力學(xué)檢測(cè)，然后進(jìn)行Micro-CT掃描及三維重建。結(jié)果 與CON組比較，CTX組大鼠股骨的骨微觀參數(shù)：骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度和骨密度明顯減少，骨小梁分離度和結(jié)構(gòu)模型指數(shù)明顯增高；而股骨的骨生物力學(xué)參數(shù)：最大強(qiáng)度、斷裂強(qiáng)度、斷裂應(yīng)變及韌性系數(shù)明顯減少，剛性系數(shù)明顯增加。與CTX組相比，ALD組大鼠股骨的骨微觀參數(shù)均得到了良好地修復(fù)，但骨生物力學(xué)參數(shù)中僅斷裂應(yīng)變、韌性系數(shù)和剛性系數(shù)三個(gè)參數(shù)得到了明顯修復(fù)。而CoQ10組大鼠股骨的微觀參數(shù)僅骨體積分?jǐn)?shù)和骨小梁厚度兩個(gè)參數(shù)得到明顯修復(fù)，但骨生物力學(xué)參數(shù)除斷裂應(yīng)變外均得到了明顯修復(fù)。結(jié)論 CoQ10(30 mg·kg-1·d-1)修復(fù)CTX大鼠股骨微觀結(jié)構(gòu)的能力有限，但修復(fù)骨質(zhì)量、降低股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力優(yōu)于ALD，提示CoQ10的抗骨質(zhì)疏松作用具有良好的研究前景。

環(huán)磷酰胺；大鼠；骨丟失；輔酶Q10；Micro-CT；骨生物力學(xué)；股骨

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝性骨病。隨著衰老“自由基理論”[1]的廣泛應(yīng)用，氧化應(yīng)激效應(yīng)能夠抑制骨髓干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，并通過降低骨量與骨強(qiáng)度而影響骨組織衰老進(jìn)程，從而加劇骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展[2]。輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)屬于脂溶性醌類化合物，在人體的心、肝、腎、胰腺中均有存在，其生理作用是在線粒體內(nèi)氧化磷酸化反應(yīng)中起輔酶作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CoQ10除了在細(xì)胞呼吸鏈中的生理功能外，還具有強(qiáng)大的清除自由基作用，機(jī)體攝入外源性CoQ10，可以起到體內(nèi)抗氧化、延緩衰老的功效。最新的研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，CoQ10在減少活性氧自由基表達(dá)的同時(shí)，抑制破骨細(xì)胞的形成，增加骨形成特異性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Osterix的表達(dá)，提示CoQ10可參與調(diào)節(jié)骨代謝，抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。本研究用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)快速誘導(dǎo)大鼠骨質(zhì)疏松模型，采用骨生物力學(xué)和micro-CT等技術(shù)，觀察CoQ10對(duì)CTX大鼠股骨松質(zhì)骨微觀結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)性能的影響，并與阿侖膦酸鈉(alendronate，ALD)的效果進(jìn)行對(duì)比，為進(jìn)一步開發(fā)CoQ10抗骨質(zhì)疏松的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物32只♂2 mon SD大鼠，體重(276.8±19.6)g，由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，SPF級(jí)，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXY(粵)2011-0015。

1.2 藥品與試劑CoQ10(藥用原料藥)：由廣東潤(rùn)和生物科技有限公司提供，使用時(shí)用少量吐溫80(化學(xué)純，批號(hào)20100722，天津市福晨化學(xué)試劑廠)促溶后用生理鹽水調(diào)整到實(shí)驗(yàn)室所需濃度。ALD：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)：007130901。環(huán)磷酰胺：江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：13032725。Micro CT儀(viva CT40；SCANCO Medical AG)。858 Mini Bionix 型材料測(cè)試系統(tǒng)(MTS,USA)。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組2 mon齡SD♂大鼠32只，適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后，按體重對(duì)等原則隨機(jī)分成4組，每組8只。A組為正常對(duì)照(CON)組:該組大鼠每天灌胃給予生理鹽水(5 ml·kg-1·d-1)；B組為環(huán)磷酰胺(CTX)組，該組大鼠每天灌胃給予CTX (4.5 mg·kg-1·d-1)；C組為阿侖膦酸鈉(ALD)組，該組大鼠每天灌胃給予CTX (4.5 mg·kg-1·d-1)及ALD (1 mg·kg-1·d-1)；D組為輔酶Q10(CoQ10)組：該組大鼠每天灌胃給予CTX (4.5 mg·kg-1·d-1)及CoQ10 (30 mg·kg-1·d-1)。4組動(dòng)物均自由飲水和進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)飼料。實(shí)驗(yàn)共給藥15 d，每周稱取體重1次，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用40 g·L-1戊巴比妥鈉(1 mL·kg-1)行腹腔注射麻醉后右心室徹底抽血處死，取右側(cè)股骨進(jìn)行生物力學(xué)檢測(cè)，之后再取干骺端進(jìn)行micro-CT掃描和三維重建。

1.4 骨生物力學(xué)檢測(cè)[5]檢測(cè)時(shí)，將-20℃保存的股骨常溫解凍，生理鹽水復(fù)濕。用858 Mini Bionix型材料測(cè)試系統(tǒng)監(jiān)測(cè)和分析大鼠右側(cè)股骨的生物力學(xué)性能。將股骨置于流變儀上分別進(jìn)行三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)，加載速度為0.01 mm·s-1，跨距為15 mm。量取骨干正中的內(nèi)外徑，由載荷，橈度換算并繪制應(yīng)力-應(yīng)變曲線，從曲線上讀取及計(jì)算最大強(qiáng)度(maximum strength)、斷裂強(qiáng)度(break strength)、斷裂應(yīng)變(break strain)、彈性模量(elastic modulus)、剛性系數(shù)(modulus of rigidity)及韌性系數(shù)(toughness index)等骨材料學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.5 Micro CT 測(cè)量將處理好的右股骨遠(yuǎn)心端(已截?cái)?標(biāo)本沿長(zhǎng)軸垂直固定于樣品固定器內(nèi)，viva CT 40選擇掃描參數(shù)：圖像矩陣為1024×1024，整合時(shí)間(integration time)為200 ms，能量/強(qiáng)度為70 kVp、114 μA、8W。以0°旋轉(zhuǎn)，進(jìn)行掃描。掃描完成后，選取距生長(zhǎng)板遠(yuǎn)端1.0 mm、層厚3.0 mm的骨組織為松質(zhì)骨感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)行三維重組，以最低閾值為190提取圖像信息。獲得重組圖像后，使用Micro CT自帶的軟件進(jìn)行定量分析。物理參數(shù)分析如下：骨密度(bone mineral density，BMD)、骨體積分?jǐn)?shù)(bone volume/total volume，BV/TV)、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(structure model index，SMI)、骨小梁數(shù)量(trabecular number，Tb.N)、骨小梁分離度(trabecular separation, Tb.Sp)、骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠股骨生物力學(xué)參數(shù)的變化與CON組相比，CTX組大鼠股骨的最大強(qiáng)度、斷裂強(qiáng)度、斷裂應(yīng)變及韌性系數(shù)均明顯下降，同時(shí)剛性系數(shù)明顯增加(P<0.05，P<0.01)，股骨脆性增加，抗沖擊和抗斷裂能力均下降。與CTX組相比，ALD組大鼠股骨的斷裂應(yīng)變和韌性系數(shù)明顯增加，剛性系數(shù)明顯降低(P<0.05，P<0.01)，股骨脆性降低，韌性增強(qiáng)，但抗骨折能力無增強(qiáng)；CoQ10組大鼠股骨的最大強(qiáng)度、斷裂應(yīng)變和韌性系數(shù)均明顯，而彈性模量和剛性系數(shù)下降(P<0.05，P<0.01)，股骨韌性增加，脆性減弱，抗沖擊和抗變形能力明顯增強(qiáng)。見Tab 1。

2.2 各組大鼠股骨干骺端松質(zhì)骨Micro-CT定量參數(shù)的變化與CON組相比，CTX組大鼠股骨BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th均明顯降低(P<0.01)，而SMI和Tb.Sp明顯增加(P<0.01)，小梁骨結(jié)構(gòu)由板狀向桿狀變化。與CTX組相比，ALD組大鼠股骨的上述指標(biāo)均得到了很好的逆轉(zhuǎn)(P<0.05，P<0.01)；CoQ10組大鼠股骨BV/TV和Tb.Th有明顯增加(P<0.05，P<0.01)，但其他指標(biāo)僅有一定的改善趨勢(shì)(P>0.05)。見Tab 2。

2.3 各組大鼠股骨干骺端松質(zhì)骨Micro-CT的二維和三維圖Micro-CT可視化成像結(jié)果形象地展示了各組大鼠股骨遠(yuǎn)心端松質(zhì)骨的形態(tài)變化情況。

CON組大鼠股骨走向一致，結(jié)構(gòu)緊密，粗細(xì)均勻，連續(xù)性良好；CTX組骨小梁稀疏、細(xì)小、排列不均，出現(xiàn)大片無骨小梁骨髓區(qū)，呈現(xiàn)出明顯的骨微結(jié)構(gòu)破壞；ALD組骨小梁致密，松質(zhì)骨量較CON組仍有明顯增加，但排列混亂，走向無序；CoQ10組骨小梁排列均勻，走向有序，骨小梁數(shù)量較CTX組有所改善，但仍少于CON組。見Fig 1。

Tab 1 Changes of biomechanical peoperties of femur in rats of different groups ±s，n=8)

*P<0.05,**P<0.01vsCON

Tab 2 Changes of microstructural parameters of distal femur in rats of different ±s，n=8)

*P<0.05,**P<0.01vsCON

Fig 1 Micrographs of the vertical section of distal femur in different groups of rats

A:CON; B:CTX; C: ALD; D:CoQ10.Less trabecular bone and poor trabecular structure could be seen in CTX group compared with CON group．Both alendronate and CoQ10 drug treatment could improve trabecular microstructure compared to CTX group．

與CON組相比，CTX組小梁骨結(jié)構(gòu)明顯疏松，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)退化、呈現(xiàn)出明顯的骨微結(jié)構(gòu)破壞，部分不能保持完整的微觀構(gòu)筑；與CTX組相比，ALD組和CoQ10組小梁骨的數(shù)量和結(jié)構(gòu)均有明顯修復(fù)，特別是ALD組小梁骨數(shù)量巨大，排列緊密，幾難見空隙。見Fig 2。

與CON組相比，CTX組紅色、黃色部分減少，說明骨小梁變??；與CTX組相比，ALD組和CoQ10組紅色和黃色部分明顯增多，說明厚度明顯增加。見Fig 3。

3 討論

骨生物力學(xué)主要是研究骨組織在外界作用下的力學(xué)性能和骨在受力后的所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，是評(píng)價(jià)藥物對(duì)骨質(zhì)量的指標(biāo)[5]，骨量的減少以及骨質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變均能影響骨生物力學(xué)，可降低生物力學(xué)強(qiáng)度。另外，micro-CT通過X線掃描和三維重建，極大地解決了骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)量方面存在切片方向的不固定性和二維平面的局限性的問題，成為研究分析骨微觀結(jié)構(gòu)的新興技術(shù)，是理想的研究骨形態(tài)學(xué)的工具[6]。

Fig 2 Segmented(SEG) image of micro-CT of distal femur in rats of different groups

A:CON; B:CTX; C: ALD; D:CoQ10.Less trabecular bone and poor trabecular microstructure of femur could be in CTX group compared with control group. Both alendronate and CoQ10 drug treatment could improve trabecular microstructure compared to CTX group.

Fig 3 Trabecular thickness image of micro-CT of distal femur in rats of different groups

A:CON; B:CTX; C: ALD; D: CoQ10.Compared with control group, trabecular thickness of femur was decreased in CTX group. Both alendronate and CoQ10 drug treatment could improve trabecular thickness compared to CTX group.

由Tab 1可知，與CON組比較，CTX組大鼠最大強(qiáng)度、斷裂強(qiáng)度、斷裂應(yīng)變及韌性系數(shù)明顯下降，剛性系數(shù)顯著增加。最大強(qiáng)度是骨材料所能承受的最大壓強(qiáng)，斷裂強(qiáng)度是骨材料斷裂時(shí)所承受的壓強(qiáng)，這兩個(gè)值降低說明CTX使大鼠股骨抗沖擊和抗斷裂的能力下降。斷裂應(yīng)變反映骨的材料可塑性，韌性系數(shù)反映骨材料的韌性，而剛性系數(shù)則反映骨材料的脆性，這三個(gè)參數(shù)受骨礦鹽含量和膠原纖維走向等影響；當(dāng)斷裂應(yīng)變、韌性系數(shù)增加，剛性系數(shù)降低則說明大鼠股骨的脆性增加，韌性降低。另外，BMD反映松質(zhì)骨量，Tb.Th、Tb.N和Tb.Sp分別代表骨小梁的厚度、數(shù)量和分離程度，BV/TV反映骨小梁的體積分?jǐn)?shù)，SMI是用于評(píng)價(jià)骨小梁的形態(tài)結(jié)構(gòu)，定義骨小梁板狀和桿狀的程度，理想板狀結(jié)構(gòu)為0，理想桿狀結(jié)構(gòu)為3，發(fā)生骨質(zhì)疏松時(shí)，骨小梁從板狀向桿狀轉(zhuǎn)變，SMI數(shù)值增加。由Tab 2可知，CTX大鼠股骨BMD、Tb.Th、Tb.N、BV/TV明顯減小，SMI、Tb.Sp明顯增加，表明CTX使大鼠股骨骨量降低，骨小粱形態(tài)結(jié)構(gòu)由板狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)闂U狀結(jié)構(gòu)，骨小梁丟失，其連接逐漸變細(xì)、斷裂，最后被破壞，甚至消失。CTX大鼠股骨松質(zhì)骨網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性增加，這與生物力學(xué)的參數(shù)結(jié)果一致，表明松質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)的改變影響了骨承載能力，對(duì)生物力學(xué)性能產(chǎn)生影響，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-8]。大鼠股骨干骺端的二維的縱切面截圖(Fig 1)和三維結(jié)構(gòu)重建圖(Fig 2)可直接觀察骨小梁的結(jié)構(gòu)形態(tài)。骨小梁厚度圖(Fig 3)除了可見骨小梁的結(jié)構(gòu)和幾何信息外，還可直接反映骨小梁的厚度分布情況，從綠到紅，反映了骨從薄到厚。由上述三種圖可見，CTX組大鼠骨小梁變稀疏、數(shù)目減少、變細(xì)、斷裂、間距變寬、形態(tài)不規(guī)則、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)消失、排列不均，呈現(xiàn)出明顯的骨微結(jié)構(gòu)破壞，不能保持完整的微觀構(gòu)筑，表明大鼠股骨骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生了骨質(zhì)疏松樣改變。

ALD是經(jīng)典的二膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物，由Tab 2可見，與CTX組相比，ALD組大鼠股骨的各項(xiàng)參數(shù)均得到了顯著修復(fù)，且BMD、BV/TV和Tb.Th較CON組還增加了0.43、0.85和1.02倍，SMI、Tb.Sp則較CON組分別降低了0.48和0.34倍；說明ALD在增加大鼠股骨骨密度，提高骨小梁數(shù)量，厚度等方面有著卓越的效果，甚至比CON組大鼠還顯著增加，如Fig 1和Fig 2所示，ALD組大鼠股骨骨小梁數(shù)量巨大，排列致密，幾乎呈云霧狀。而Tab 1的結(jié)果顯示，與CTX組大鼠相比，ALD組大鼠股骨僅斷裂應(yīng)變、韌性系數(shù)和剛性系數(shù)三參數(shù)有明顯修復(fù)，說明ALD能增加CTX大鼠股骨的韌性，降低骨脆性，但修復(fù)抗骨折和抗沖擊的效果并不理想，這與其巨大的松質(zhì)骨量不成正比，但與ALD雖可明顯增加骨量，但不能形成良好的排列結(jié)構(gòu)，骨生物力學(xué)性能改善有限的報(bào)道一致[9-10]。

CoQ10具有強(qiáng)大的清除自由基作用，在體內(nèi)有抗氧化和延緩衰老的效果。由Tab 2的結(jié)果可知，30 mg·kg-1·d-1的CoQ10在修復(fù)股骨微觀結(jié)構(gòu)中的效果有限，僅能明顯增加BV/TV和Tb.Th兩個(gè)參數(shù)，如Fig 1和2所示，其骨小梁數(shù)量較CTX組有一定改善，但遠(yuǎn)不如ALD組，而骨小梁的排列卻較ALD組更有序。所以，由Tab 1可知，CoQ10可明顯修復(fù)CTX組的所有退變參數(shù)，且斷裂應(yīng)變和韌性系數(shù)較ALD組也有明顯修復(fù)，說明雖然CoQ10增加骨量的作用有限，但在改善骨質(zhì)量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)上卻較ALD更佳。

本實(shí)驗(yàn)僅研究了30mg·kg-1·d-1的CoQ10在預(yù)防CTX大鼠骨質(zhì)疏松中的作用效果，已表現(xiàn)出了良好的前景，特別是其改善骨質(zhì)量，增加股骨生物力學(xué)性能的作用，更符合目前對(duì)抗骨質(zhì)疏松藥物篩選的要求?？寡趸瘎┰隗w內(nèi)極易經(jīng)氧化而失活，若我們進(jìn)一步提高CoQ10的劑量或用劑型對(duì)其進(jìn)行保護(hù)，或許能得到更佳效果。

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Preventive effects of CoQ10 on trabecular microstructure and biomechanical properties of femur in a rat model of cyclophosphamide-induced bone loss

YU Qiong, LYU Si-min, CUI Liao, WU Tie

(SchoolofPharmacy,GuangdongMedicalCollege,DongguanGuangdong523808China)

Aim To investigate the preventive effects of CoQ10 on trabecular microstructure and biomechanical properties of femur in a rat model of bone loss induced by cyclophosphamide and compare CoQ10 with alendronate sodium (ALD). Methods 32 two-month-old female Sprague-Dawley rats were randomly divided into 4 groups (n= 8 per group). Group 1 was treated with vehicle as the control group (CON group). Other groups were treated with cyclophosphamide (4.5mg·kg-1·d-1) first, and then with vehicle (CTX group), ALD (alendronate sodium 1 mg·kg-1·d-1) and CoQ10 (30 mg·kg-1·d-1) once a day for 15 days. At the end of the experiment, the femoral epiphysis end (FED) was analyzed by micro-CT and three-dimensional reconstructions. Results Micro-CT data showed that bone volume/total volume(BV/TV), trabecular number(Tb.N), trabecular thickness(Tb.Th) and trabecular bone mineral density(BMD) in the CTX group were significantly lower than those in the CON group; however, the trabecular separation(Tb.Sp) and structure model index(SMI) were significantly greater than those for the CON group. Compared with the CON group, biomechanical properties of maximal strength, break strength, break strain and toughness index were decreased significantly, while modulus of rigidity was increased significantly in the CTX group. Compared with the CTX group, the micro-CT data indicated that trabecular microstructure was well repaired in ALD group, but only several parameters of the biomechanical properties (break strain, toughness index and modulus of rigidity) were significantly improved. In contrast, in the CoQ10 group, the biomechanical properties were significantly improved, while only part of the micro-CT data(BV/TV and Tb.Th) were well repaired. Conclusion Compared with ALD, CoCQ10 could greatly improve the trabecular microstructure as well as the biomechanical properties of femur in a rat model of osteoporosis induced by cyclophosphamide, and may have great potential in the prevention of osteoporosis.

cyclophosphamide; rats; osteoporosis; CoQ10; Micro-CT; biomechanical properties; femur

時(shí)間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.025.html

2014-12-01,

2015-01-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81273518)；湛江市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No 2012C3104017)

于 瓊(1982-)，女，碩士，講師，研究方向：骨藥理學(xué)，Tel:0769-22896561,E-mail:yuq2007@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.025

A

1001-1978(2015)03-0421-05

R-332；R323.72；R336；R681.01；R977.3