我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)知情同意政策的變遷*
——從2003版與2020版GCP的對(duì)比說(shuō)起

王美霞 李義庭

我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)了幾十年的發(fā)展，目前進(jìn)入了發(fā)展快車(chē)道。新藥研發(fā)離不開(kāi)受試者的參與和貢獻(xiàn)，對(duì)受試者安全和權(quán)益的保護(hù)也成為臨床試驗(yàn)中的重要問(wèn)題?！逗諣栃粱浴芬?，“雖然醫(yī)學(xué)研究的首要目的是產(chǎn)生新知識(shí)，但這一目標(biāo)絕不能凌駕于單個(gè)研究對(duì)象的權(quán)益之上”[1]，這是臨床試驗(yàn)中應(yīng)遵循的基本倫理原則。而倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施[2]。通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過(guò)程中，知情同意存在諸多問(wèn)題，如知情同意書(shū)內(nèi)容不全面、告知過(guò)程流于形式和簽署不規(guī)范等，這些問(wèn)題與申辦者、研究者和倫理委員會(huì)未能?chē)?yán)格履職都有密切關(guān)系。

我國(guó)于2017年6月加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH-GCP),于2018年6月成為ICH-GCP管理委員會(huì)成員，標(biāo)志著我國(guó)臨床試驗(yàn)與國(guó)際緊密接軌。2018年起國(guó)家藥品監(jiān)督管理局即組織修訂《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)，并面向社會(huì)征求意見(jiàn)；在新版《藥品管理法》和修訂后的《藥品注冊(cè)管理辦法》分別于2019年8月26日和2020年3月30日相繼發(fā)布后，2020版GCP終于在2020年4月26日正式面向社會(huì)發(fā)布。

基于2020版GCP中知情同意相關(guān)內(nèi)容有諸多修改，為使讀者在臨床試驗(yàn)實(shí)際工作有所啟發(fā)，筆者比較了2003版GCP、2020版GCP與ICH-GCP中知情同意的異同，旨在闡明2020版GCP對(duì)于受試者保護(hù)措施的導(dǎo)向和具體要求。

1 知情同意在臨床試驗(yàn)中地位的確立

知情同意的出現(xiàn)是以人類(lèi)歷史上大量不倫理、不道德的人體研究和由此造成的大量無(wú)辜受試者傷害或死亡為代價(jià)的。納粹醫(yī)生在二戰(zhàn)期間開(kāi)展的違背人道的人體試驗(yàn)使得600多萬(wàn)猶太人和戰(zhàn)俘為此歷盡痛苦丟掉性命。知情同意在人體研究中的出現(xiàn)是人類(lèi)社會(huì)人權(quán)和道德發(fā)展的必然。

1.1 知情同意的道德基礎(chǔ)

知情同意作為醫(yī)學(xué)倫理中重要的原則，在醫(yī)學(xué)發(fā)展的漫長(zhǎng)歷史中逐漸出現(xiàn)和不斷清晰，現(xiàn)在成為醫(yī)療實(shí)踐和臨床研究必不可少的重要原則。在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)“醫(yī)學(xué)倫理學(xué)”是與醫(yī)療中的“善行”和“美德”相關(guān)聯(lián)的。生命倫理學(xué)中經(jīng)常出現(xiàn)一些難題使得醫(yī)務(wù)工作者/研究者難以決策[3]。生命倫理學(xué)難題產(chǎn)生的原因是因?yàn)樯萍嫉目焖侔l(fā)展對(duì)醫(yī)療決策帶來(lái)的強(qiáng)烈沖擊、東西方文化的內(nèi)涵和價(jià)值取向差異以及倫理學(xué)辯護(hù)的不同理論的局限性等。功利主義、契約主義、德性論還有道義論都試圖從各自角度對(duì)生命倫理進(jìn)行道德論證，但都存在局限性。有學(xué)者從義務(wù)論和目的論的角度來(lái)闡明知情同意的道德基礎(chǔ)：從義務(wù)論上看，醫(yī)務(wù)工作者/研究者有義務(wù)尊重病人或受試者自主性和自律，對(duì)其進(jìn)行知情同意[4]。尊重個(gè)人自主性和自律就是尊重人，是最高的道德價(jià)值和原則。尊重人的自主性包括：講真話、尊重并保護(hù)隱私、信息保密、知情同意、幫助病人/受試者作出決策。在決策過(guò)程中反對(duì)醫(yī)生/研究者代為決定的“家長(zhǎng)作風(fēng)”，最終歸結(jié)于患者/受試者應(yīng)當(dāng)保有的知情權(quán)和自主決定權(quán)；從目的論來(lái)看，知情同意的目的是“善”，即保護(hù)和促進(jìn)病人或受試者的健康?！吧啤闭摓橹橥庵该髁死碚摰姆较颍鹤鹬刈灾餍詠?lái)源于尊重人的上位原則，而尊重人的原則又處于一種善論的法則之下。所以，總結(jié)一下，知情同意的道德基礎(chǔ)就是尊重和善行，歸結(jié)為生命倫理學(xué)原則就是“允許或自主原則、不傷害原則、公正原則、行善原則”[3]。

1.2 知情同意的產(chǎn)生和歷史沿革

1.2.1 西方國(guó)家醫(yī)學(xué)倫理知情同意的產(chǎn)生和發(fā)展

從古希臘時(shí)期至20世紀(jì)中葉以前，醫(yī)學(xué)倫理的主要形態(tài)是醫(yī)師的美德，現(xiàn)代的“知情同意原則是人權(quán)運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)物，也是人類(lèi)文明進(jìn)步在臨床活動(dòng)中的反映”[5]。知情同意是近幾十年來(lái)西方醫(yī)學(xué)實(shí)踐的產(chǎn)物，其核心為要求醫(yī)生在醫(yī)學(xué)實(shí)踐和醫(yī)學(xué)研究中尊重患者的“自主權(quán)”[6]。有學(xué)者認(rèn)為知情同意在醫(yī)學(xué)科研中最早被提及是1891年普魯士?jī)?nèi)政部長(zhǎng)發(fā)布的一項(xiàng)指令[5]。一般認(rèn)為，知情同意的產(chǎn)生是源于二戰(zhàn)后《紐倫堡法典》的發(fā)布[7-11]。1947年發(fā)布的《紐倫堡法典》是人類(lèi)社會(huì)第一部有關(guān)人體研究的國(guó)際倫理指南，共有10條倫理原則，其中第一條即是“人類(lèi)受試者的自愿同意是絕對(duì)必要的”[12]，突出了受試者自我意愿表達(dá)和同意對(duì)試驗(yàn)開(kāi)展的必要性，在當(dāng)時(shí)具有劃時(shí)代意義。但在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)存在一些問(wèn)題：絕對(duì)要求受試者“自愿同意”，即要求受試者具有知情能力和自愿表達(dá)能力，按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)行為能力人無(wú)法作為受試者參加試驗(yàn)；同時(shí)過(guò)于強(qiáng)調(diào)“自愿同意”，帶來(lái)的可能風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高的試驗(yàn)，受試者只要自愿同意就可以開(kāi)展，弱化了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則的關(guān)注。甚至有學(xué)者認(rèn)為《紐倫堡法典》看起來(lái)非常抽象，與現(xiàn)實(shí)中的生物醫(yī)學(xué)研究脫節(jié)，所以沒(méi)有任何指導(dǎo)意義[13]?，F(xiàn)實(shí)的需求和困境促進(jìn)世界醫(yī)學(xué)會(huì)于1964年發(fā)表了《赫爾辛基宣言》，使得《紐倫堡法典》中的原則適用于現(xiàn)實(shí)中的醫(yī)學(xué)研究[13]?！逗諣栃粱浴访鞔_提出了“知情同意”這一概念。隨著對(duì)這一概念的不斷完善，現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)研究基本倫理準(zhǔn)則之一，具有里程碑意義[10]。在《紐倫堡法典》精神指引下，1982年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)起草發(fā)布了《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》[14]、2000年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)發(fā)布了《生物醫(yī)學(xué)研究審查倫理委員會(huì)操作指南》[15]， 對(duì)“知情同意”原則在臨床研究中的應(yīng)用進(jìn)行了更加深入的規(guī)定[8]。倫理審查和知情同意逐步成為全球范圍內(nèi)受試者保護(hù)的兩大主要策略是源于1974年美國(guó)健康教育福利部首次將受試者保護(hù)條款正式寫(xiě)入聯(lián)邦法規(guī) (45 CFR 46)。 1991年45 CFR 46作為美國(guó)聯(lián)邦受試者保護(hù)通則(Common Rule)為人所知[16]。

1.2.2 我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理知情同意的出現(xiàn)

知情同意權(quán)在我國(guó)已經(jīng)實(shí)行了30多年，它“拋棄了醫(yī)患不平等的理念，樹(shù)立并接受了民主平等的價(jià)值觀”，開(kāi)啟了我國(guó)醫(yī)患關(guān)系新的一頁(yè)[5]。從醫(yī)療倫理來(lái)說(shuō)，我國(guó)有一系列衛(wèi)生法律法規(guī)對(duì)知情同意原則做出了具體規(guī)定：《醫(yī)院工作制度》(1982年)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》(1994年)和《病歷書(shū)寫(xiě)基本規(guī)范(試行)》(2002年制訂，2010年修訂)、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(1999年)、《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》(2002年)規(guī)定了患者對(duì)特殊診療和醫(yī)療決策的知情權(quán)；2010年的《侵權(quán)責(zé)任法》再次對(duì)上述同意權(quán)和知情權(quán)進(jìn)行了規(guī)定。從臨床研究倫理知情同意來(lái)說(shuō)，1999年的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(2003年修訂為《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》)和《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》分別規(guī)范了“藥品臨床試驗(yàn)”和“試驗(yàn)性醫(yī)療”的知情同意權(quán)。此外，《母嬰保健法》《醫(yī)療美容服務(wù)管理辦法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用血管理辦法(試行)》《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)管理辦法》《人類(lèi)精子庫(kù)管理辦法》《人體器官移植條例》等規(guī)范了各項(xiàng)特殊的知情同意問(wèn)題[17]；而《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[18]《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[19]以及2020版GCP中更是將臨床試驗(yàn)/研究中的知情同意作為最為重要的倫理原則之一，并規(guī)定了詳細(xì)的內(nèi)容和實(shí)施要求。

曾經(jīng)有觀點(diǎn)認(rèn)為知情同意是西方“個(gè)人主義”在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的產(chǎn)物，與中國(guó)奉行的“集體主義”不相融，學(xué)者聶精保[20]在2001年反駁了這種觀點(diǎn)，認(rèn)為“知情同意主要涉及的是權(quán)力的問(wèn)題——如何去平衡醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員作為一方、弱勢(shì)的個(gè)體病人為另一方的雙方不平衡的權(quán)力”，“醫(yī)學(xué)信息和知識(shí)是權(quán)力。知情同意原則的基本社會(huì)功能是防止醫(yī)務(wù)人員的權(quán)力濫用、限制醫(yī)生對(duì)病人的權(quán)力、授予病人在醫(yī)療保健中的決定權(quán)”。這一點(diǎn)不是東西方文化差異所能抹殺的。而且進(jìn)一步闡述“知情同意不僅僅是為了個(gè)人的自主，同樣也是為了共同的利益”。知情同意是促進(jìn)病人(公眾)與醫(yī)生(醫(yī)務(wù)人員)之間信任的最好途徑。

1.3 知情同意權(quán)是受試者基本權(quán)益

有法學(xué)學(xué)者認(rèn)為，臨床試驗(yàn)受試者有五大基本權(quán)利：生命健康權(quán)、自我決定權(quán)、知情權(quán)、隱私權(quán)和獲得賠償權(quán)[21]。知情權(quán)和自我決定權(quán)在知情同意書(shū)的簽署活動(dòng)中是緊密相聯(lián)的，其中知情權(quán)與研究者的告知義務(wù)密切相關(guān)，需要研究者無(wú)保留地向受試者披露試驗(yàn)相關(guān)信息，尤其是可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)；自我決定權(quán)是指具有行為能力的受試者獲得充分信息告知后，獨(dú)立作出是否參加臨床試驗(yàn)決定的權(quán)利[21]。這種權(quán)利是持續(xù)性的，在試驗(yàn)過(guò)程中研究者應(yīng)將新獲得的可能影響受試者安全和權(quán)益的新信息及時(shí)告知受試者，受試者有作出是否繼續(xù)參加和隨時(shí)退出試驗(yàn)的權(quán)利。

1.4 知情同意和知情同意書(shū)的概念及聯(lián)系

知情同意是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)(informed consent form，ICF)作為文件證明[22]。ICF是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧惋L(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意[22]。從兩個(gè)概念可以看出，ICF是告知內(nèi)容的載體、是倫理委員會(huì)批準(zhǔn)一項(xiàng)試驗(yàn)的審查內(nèi)容和依據(jù)之一，規(guī)范簽署的ICF也是研究者行使告知義務(wù)和受試者自愿同意的重要證據(jù)。

2 GCP的變革及其對(duì)知情同意的影響

GCP是藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的技術(shù)和質(zhì)量要求，知情同意作為其重要內(nèi)容之一，了解GCP的變革及其背后的原因是深刻了解知情同意在新舊版GCP中變遷的基礎(chǔ)。

2.1 GCP內(nèi)容的變遷及背景

不論是2003版GCP還是2020版GCP其基本原則是不變的，即“保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實(shí)、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全”[2]。2020版GCP的修訂是貫徹落實(shí)中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(廳字〔2017〕42號(hào))，根據(jù)新修訂的《藥品管理法》，參照國(guó)際通行做法，突出以問(wèn)題為導(dǎo)向，細(xì)化明確藥物臨床試驗(yàn)各方職責(zé)要求，并與ICH技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求相一致[23]。簡(jiǎn)言之修改后GCP最突出的亮點(diǎn)是強(qiáng)化了各方職責(zé)和質(zhì)量管理要求，尤其是在受試者保護(hù)環(huán)節(jié)在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者、倫理委員會(huì)、申辦者各責(zé)任方都有非常明確和細(xì)致的要求。

2003版GCP第三章“受試者的權(quán)益保障”陳述“倫理委員會(huì)和ICF是保障受試者權(quán)益的主要措施”，而2020版GCP將相關(guān)內(nèi)容放在了總則部分，并修改為“倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施”，將“倫理委員會(huì)”修改為“倫理審查”，體現(xiàn)了受試者保護(hù)是系統(tǒng)工程，絕不是倫理委員會(huì)一個(gè)部門(mén)的工作，需要各方參與，圍繞“倫理審查”這一重要環(huán)節(jié)各方均需要完成各自的工作；而ICF修改為“知情同意”，體現(xiàn)了知情同意是需要ICF內(nèi)容符合要求、告知充分易懂、簽署過(guò)程規(guī)范而且持續(xù)進(jìn)行的一項(xiàng)綜合工作，絕非一紙ICF就能夠?qū)崿F(xiàn)受試者保護(hù)的重要職責(zé)。

2.2 對(duì)知情同意的影響

臨床試驗(yàn)中知情同意主要是作為規(guī)范倫理學(xué)的道德規(guī)范而發(fā)揮作用[24]。2020版GCP在知情同意方面的修改完全與GCP整體修改的考量和脈絡(luò)是一致的，既體現(xiàn)了試驗(yàn)參與各方在知情同意中的職責(zé)分工、體例和內(nèi)容上與ICH-GCP 的接軌，又不乏基于我國(guó)國(guó)情和文化的特殊規(guī)定，具體變化內(nèi)容如下。

2.2.1 概念內(nèi)涵的變化

2003版GCP規(guī)定：知情同意是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的ICF作為文件證明[7]。2020版GCP規(guī)定：知情同意指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗(yàn)決定的各方面情況后，確認(rèn)同意自愿參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程。該過(guò)程應(yīng)當(dāng)以書(shū)面的、簽署姓名和日期的ICF作為文件證明[2]。

新舊兩版GCP概念都包含了“告知”、“自愿同意”和“書(shū)面簽署”的基本內(nèi)容，2020版更突出強(qiáng)調(diào)了告知內(nèi)容的核心要義是“可能影響受試者是否參加試驗(yàn)決定的情況”，體現(xiàn)了在知情告知過(guò)程中研究者應(yīng)在規(guī)定內(nèi)容基礎(chǔ)上突出風(fēng)險(xiǎn)與不便，使受試者和/或監(jiān)護(hù)人的決定更客觀冷靜。這種修改充分體現(xiàn)了對(duì)研究者在行使告知義務(wù)時(shí)的“德性論”要求,即尊重受試者的自主性[4]和對(duì)他人的關(guān)護(hù)[3]。

2.2.2 ICF告知內(nèi)容的變化

2003版GCP中只是以概念的形式說(shuō)明了ICF應(yīng)包含的內(nèi)容，包括試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等；而2020版 GCP中規(guī)定的ICF內(nèi)容是ICH-GCP E6(R2)中該內(nèi)容的直接翻譯，包括試驗(yàn)概況、目的、隨機(jī)分到各組的可能性、試驗(yàn)步驟和流程、受試者責(zé)任和義務(wù)、風(fēng)險(xiǎn)與不便、預(yù)期獲益以及不能受益的可能性、試驗(yàn)相關(guān)損害的治療和賠償、參加試驗(yàn)的補(bǔ)償和預(yù)期花費(fèi)、自愿參加和隨時(shí)退出不受歧視和報(bào)復(fù)、監(jiān)查和稽查時(shí)的直接查閱權(quán)、受試者身份保密措施、新安全信息的告知、試驗(yàn)聯(lián)系人和權(quán)益咨詢?nèi)藛T信息、可能被終止參加試驗(yàn)的情況和理由、受試者參加試驗(yàn)的預(yù)期持續(xù)時(shí)間和預(yù)計(jì)受試者人數(shù)等共計(jì)20條，與2003版GCP內(nèi)容相比更具體、全面，更具有實(shí)際指導(dǎo)意義，為研究者和申辦者撰寫(xiě)和倫理委員會(huì)審查ICF內(nèi)容提供了詳盡的指導(dǎo)；同時(shí)相較2016版的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中ICF內(nèi)容也更加詳盡[19]。

2.2.3 知情同意責(zé)任歸屬的規(guī)定

2003版GCP將知情同意相關(guān)責(zé)任和義務(wù)分散在第三章受試者權(quán)益保護(hù)和第五章研究者職責(zé)中，描述比較籠統(tǒng)，責(zé)任劃分不清楚，如只描述了“研究者應(yīng)向受試者說(shuō)明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得ICF”，并未進(jìn)一步規(guī)定在知情同意這項(xiàng)活動(dòng)中，倫理委員會(huì)和研究者都應(yīng)該負(fù)怎樣的責(zé)任和義務(wù)。

2020版GCP與 ICH-GCP E6(R2)一樣，對(duì)知情同意的責(zé)任歸屬非常明確，都是將知情同意放在研究者的部分，包括ICF內(nèi)容、告知和簽署以及過(guò)程的記錄，體現(xiàn)了研究者對(duì)受試者知情權(quán)負(fù)有直接責(zé)任，應(yīng)通過(guò)對(duì)ICF內(nèi)容的確認(rèn)、知情告知和同意簽署過(guò)程的嚴(yán)謹(jǐn)性和合規(guī)性保障受試者安全和權(quán)益。

2.2.4 ICF簽署主體要求的變化

2020版GCP對(duì)簽署主體的規(guī)定與ICH-GCP完全一致，對(duì)簽署人員的身份和使用場(chǎng)景的規(guī)定較2003版變化明顯，增加了公正見(jiàn)證人，廢止了“法定代理人”的權(quán)限：2003版GCP規(guī)定“由受試者或其法定代理人在ICF上簽字并注明日期”，說(shuō)明在2003版GCP認(rèn)為法定代理人是全權(quán)代理，其法律地位相當(dāng)于當(dāng)事人，其代理權(quán)限不受限制，可以行使被代理者享有的全部權(quán)利；當(dāng)受試者為限制或無(wú)民事行為能力人員時(shí)由法定監(jiān)護(hù)人簽署。但2003 版GCP中未具體規(guī)定“法定代理人”簽署情境，導(dǎo)致研究者在實(shí)際操作時(shí)，可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是受試者無(wú)法真實(shí)表達(dá)個(gè)人意愿，同意與不同意參加只是法定代理人的意志。

2020版GCP規(guī)定只有受試者本人或監(jiān)護(hù)人具有簽署權(quán)利，而且監(jiān)護(hù)人可以替代簽署的情況作了非常明確的規(guī)定。將同意簽署的資格完全賦予受試者本人，更有利于受試者不受家庭壓力真實(shí)表達(dá)個(gè)人意愿。增加的“公正見(jiàn)證人”解決了臨床試驗(yàn)中受試者本人或監(jiān)護(hù)人“缺乏閱讀能力時(shí)”告知充分性和簽署有效性容易帶來(lái)的質(zhì)疑，其見(jiàn)證知情同意過(guò)程并進(jìn)行簽署，比較完滿地證明了告知和簽署的過(guò)程符合要求。

實(shí)際上2013版《赫爾辛基宣言》第二十五條和第二十六條已經(jīng)修改強(qiáng)調(diào)“有知情同意能力患者的自主選擇權(quán)”[1]，2020版GCP在2003版GCP基礎(chǔ)上進(jìn)一步澄清受試者本人和監(jiān)護(hù)人在充分告知基礎(chǔ)上同意的權(quán)利是對(duì)2013版《赫爾辛基宣言》的具體實(shí)踐，體現(xiàn)了“作為西方主流意識(shí)形態(tài)的自由主義所主張的個(gè)人自主 (autonomy)理念成為了知情同意的思想基礎(chǔ)”[25]。

2.2.5 知情告知和同意簽署過(guò)程記錄

2020版GCP要求病史記錄中應(yīng)當(dāng)記錄知情告知具體時(shí)間和人員，而2003版GCP和ICH-GCP中對(duì)此均沒(méi)有要求，說(shuō)明我國(guó)現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)中研究者在知情告知環(huán)節(jié)存在諸多問(wèn)題，如告知內(nèi)容不全面、解釋不清楚、給予受試者考慮的時(shí)間不充分等，體現(xiàn)了與我國(guó)現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀相符合的、以問(wèn)題為導(dǎo)向的修改思路得以落實(shí)。

實(shí)際上美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46在2017年落成的修訂稿中已經(jīng)將“獲取知情同意的過(guò)程”作為和ICF的要素及存檔同等重要的內(nèi)容[16]。

2.2.6 特殊情況簽署規(guī)定

新舊版GCP均對(duì)無(wú)行為能力、兒童和緊急情況下受試者ICF簽署的問(wèn)題作出了規(guī)定，但2020版的細(xì)節(jié)規(guī)定更具體，體現(xiàn)了對(duì)弱勢(shì)群體的額外關(guān)注，對(duì)研究者實(shí)際操作更有指導(dǎo)意義。

無(wú)行為能力受試者：2003版GCP認(rèn)為“對(duì)無(wú)行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期”，而2020版GCP則對(duì)民事行為能力分為“無(wú)民事行為能力”和“限制民事行為能力”兩種情況，在這兩種情況下受試者的理解和表達(dá)意愿的能力是不同的，兩種情況對(duì)獲得簽署的要求不同，前者需要監(jiān)護(hù)人簽署同意，后者強(qiáng)調(diào)告知和簽署均應(yīng)讓受試者盡量參與，體現(xiàn)了對(duì)受試者本人權(quán)利的尊重和權(quán)益的保障。

兒童受試者：2003版GCP中對(duì)于兒童受試者的規(guī)定較為簡(jiǎn)單，“必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署ICF，當(dāng)兒童能作出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意”；而2020版GCP中對(duì)兒童作為受試者簽署ICF時(shí)的情境規(guī)定則復(fù)雜得多：除了在“嚴(yán)重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗(yàn)”中監(jiān)護(hù)人即可決定參加試驗(yàn)外，其他情況下監(jiān)護(hù)人簽署同意是必要條件而非充分條件，兒童的意愿是決定其是否參加試驗(yàn)的決定因素，只有在監(jiān)護(hù)人和兒童均同意的情況下才可以作為受試者，而且強(qiáng)調(diào)了在試驗(yàn)過(guò)程中動(dòng)態(tài)獲得兒童繼續(xù)參加試驗(yàn)的同意，尤其是在兒童“達(dá)到了簽署知情同意的條件”時(shí)。這種按照年齡分段的要求適應(yīng)了我國(guó)十二屆全國(guó)人大五次會(huì)議通過(guò)的《民法總則》草案(2017)規(guī)定：現(xiàn)階段限制民事行為能力的年齡下限為8周歲，0歲～8歲為無(wú)民事行為能力，8歲～18歲(或16)歲為限制民事行為能力，16歲～18歲若經(jīng)濟(jì)獨(dú)立可視為完全民事行為能力的人[26]。

緊急情況下知情同意：新舊版GCP均闡明了緊急情況下受試者參加試驗(yàn)的三個(gè)基本條件，即無(wú)法獲得本人或法定代理人/監(jiān)護(hù)人同意、有望挽救生命和事先征得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2020版GCP在此基礎(chǔ)上有進(jìn)一步描述和要求：首先要求方案制訂時(shí)這種考慮要前置，“若試驗(yàn)方案中明確說(shuō)明緊急情況下受試者或者其監(jiān)護(hù)人無(wú)法在試驗(yàn)前簽署ICF”，同時(shí)要求在項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查時(shí)“倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)審查試驗(yàn)方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學(xué)問(wèn)題以及法律法規(guī)”，為后續(xù)的ICF簽署合規(guī)性打下了基礎(chǔ)；其次在告知和簽署環(huán)節(jié)有持續(xù)性要求，即受試者入組后也應(yīng)盡快獲得其本人或監(jiān)護(hù)人的知情同意以繼續(xù)參加試驗(yàn)，體現(xiàn)了2020版GCP注重受試者持續(xù)的意愿表達(dá)。

2.3 2020版GCP知情同意特點(diǎn)

總結(jié)上述新舊版GCP知情同意的異同，與2003版GCP相比，2020版GCP聚焦知情同意這一受試者保護(hù)的具體措施，突出了與ICH-GCP內(nèi)容和體例的一致性、以問(wèn)題為導(dǎo)向和在細(xì)節(jié)規(guī)定上更具有可操作性，其對(duì)受試者權(quán)益保障作用主要體現(xiàn)出以下特點(diǎn)。

2.3.1 要求告知內(nèi)容詳盡

2020版GCP中規(guī)定的20條知情同意書(shū)基本要素涵蓋了所有告知內(nèi)容。以可能的風(fēng)險(xiǎn)和獲益作為核心告知內(nèi)容，明確提出了“其他可選的藥物和治療方法，及其重要的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)”是基本告知內(nèi)容之一，體現(xiàn)了在目前我國(guó)民眾健康教育程度普遍低下、醫(yī)患間醫(yī)療知識(shí)掌握不對(duì)等情況下，研究者有義務(wù)向受試者詳盡告知目標(biāo)適應(yīng)證診治進(jìn)展背景知識(shí)和項(xiàng)目的全方面信息，是臨床試驗(yàn)中保障受試者知情權(quán)和自我決定權(quán)的前提和基礎(chǔ)。

2.3.2 對(duì)告知對(duì)象和同意簽署人員規(guī)定具體

2020版GCP中ICF的簽署規(guī)定了非常明確的“三人”，即本人、監(jiān)護(hù)人和公正見(jiàn)證人。從簽署有效性的角度對(duì)三者的簽署順位和適用的情況作出了明確規(guī)定，即任何時(shí)候受試者本人的同意是最為有效和重要的；監(jiān)護(hù)人可以完全代替受試者簽署同意的情況非常有限，即使在限制行為能力人群(如兒童)中依然以受試者本人同意為準(zhǔn)；公正見(jiàn)證人僅限于在“受試者或者其監(jiān)護(hù)人無(wú)閱讀能力時(shí)，閱讀ICF和其他書(shū)面資料，并見(jiàn)證知情同意”，并無(wú)代替受試者簽署的權(quán)利。

2.3.3 明確要求記錄知情同意過(guò)程

“沒(méi)有記錄就沒(méi)有發(fā)生”是從事臨床試驗(yàn)人員的共識(shí)。由于ICF并不能體現(xiàn)出受試者對(duì)于試驗(yàn)信息的理解程度，也不能體現(xiàn)出研究人員是否采取了正確的告知方式，所以在2020版GCP中明確要求“病史記錄中應(yīng)當(dāng)記錄受試者知情同意的具體時(shí)間和人員”，這條要求在ICH-GCP以及我國(guó)既往關(guān)于知情同意規(guī)定的法規(guī)規(guī)章或指導(dǎo)意見(jiàn)，如2003版GCP、《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)和《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)[18]中均沒(méi)有規(guī)定。只有《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》附件中“倫理審查的主要內(nèi)容”包含了對(duì)知情同意過(guò)程的審查，這種審查只能著眼于審查文件，如方案中“對(duì)如何獲得知情同意有詳細(xì)的描述，包括明確由誰(shuí)負(fù)責(zé)獲取知情同意，以及簽署ICF的規(guī)定”，對(duì)實(shí)際操作沒(méi)有具體規(guī)定。這種變化體現(xiàn)了對(duì)我國(guó)目前臨床試驗(yàn)實(shí)際操作情況的洞察，知情同意過(guò)程易流于形式。要求記錄具體人員和時(shí)間是對(duì)授權(quán)進(jìn)行知情同意的研究者的一種提示和約束，也體現(xiàn)了對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理領(lǐng)域中上位法《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中要求的“知情同意原則”的落實(shí)，尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權(quán)。

3 2020版GCP知情同意中存在的不足和對(duì)策

總體來(lái)看2020版GCP中知情同意相關(guān)內(nèi)容較2003版更為清楚、更具有可行性和實(shí)際指導(dǎo)意義，但同時(shí)仍然存在一些問(wèn)題不能滿足行業(yè)的發(fā)展和需求，如對(duì)以下特殊情況未能作出明確規(guī)定。

3.1 泛知情同意

泛知情同意(broad consent)又被稱為“廣泛知情同意”，是指生物樣本和/或數(shù)據(jù)在將來(lái)研究的范圍內(nèi)受制于告知內(nèi)容和/或過(guò)程的非特定知情同意，在告知內(nèi)容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(consent exemption)之間。隨著新藥研發(fā)的快速發(fā)展，泛知情同意的應(yīng)用不可避免。2017年修訂的Common Rule引入了“泛知情同意”概念[27]，但目前GCP中尚未對(duì)這一情況作出規(guī)定，尤其是在中外雙報(bào)臨床試驗(yàn)和全新靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)中必定會(huì)面臨這樣的需求和挑戰(zhàn)。因?yàn)镚CP中沒(méi)有相關(guān)規(guī)定，研究者只能借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)[27]或國(guó)內(nèi)專(zhuān)家建議[28]進(jìn)行相關(guān)操作。

3.2 知情同意豁免

知情同意豁免(waiver of consent)在某些試驗(yàn)中可能會(huì)有需求，但在2020版GCP中沒(méi)有相關(guān)問(wèn)題的規(guī)定。實(shí)際工作中研究者可以參考國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)和指南實(shí)施，如《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)第三十九條中有兩種情形可以免除知情同意：經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的；生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了ICF，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的；而國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)倫理專(zhuān)家委員會(huì)辦公室和中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南》(2019 版)[29]相關(guān)規(guī)定更為詳細(xì)：(1)受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最低限度；(2)豁免征得受試者的知情同意并不會(huì)對(duì)受試者的權(quán)益產(chǎn)生負(fù)面影響；(3)利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益；(4)生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了ICF，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究。這些都是倫理審查時(shí)和研究者具體實(shí)施時(shí)可以借鑒的依據(jù)。

4 臨床試驗(yàn)知情同意需要關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題

知情同意相關(guān)要求越改越明晰，但臨床試驗(yàn)相關(guān)各方在ICF撰寫(xiě)、告知過(guò)程和簽署以及記錄中總會(huì)出現(xiàn)各種問(wèn)題?？偨Y(jié)不同文獻(xiàn)[9，25，30-34]，我國(guó)臨床試驗(yàn)知情同意方面有以下問(wèn)題需要改進(jìn)以加強(qiáng)受試者保護(hù)工作。

4.1 將ICF作為免責(zé)聲明

ICF不是合同，其與《合同法》的立法目的、部分原則不相符[8]。它只是一份證據(jù)，可以在一定程度上證明研究人員盡到了告知的義務(wù)[35]。但是在實(shí)踐中，ICF往往被當(dāng)作免責(zé)聲明來(lái)用，在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)受試者損害事件引發(fā)糾紛時(shí)，研究者往往會(huì)拿受試者簽署的ICF作為證據(jù)進(jìn)行抗辯，認(rèn)為受試者已經(jīng)接受ICF里所提到的風(fēng)險(xiǎn)，也就默認(rèn)了風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)，這顯然是非常不負(fù)責(zé)任[36]。因此，可以理解ICH-GCP E6(R2)中ICF內(nèi)容要求“ICF中不應(yīng)包含使受試者及其法定代理人放棄法定權(quán)利或?qū)ρ芯空摺⑸贽k者、研究機(jī)構(gòu)失職而免責(zé)的語(yǔ)言”[37]是基于現(xiàn)實(shí)可能存在的情境而定的。這條規(guī)定在新修訂的2020版GCP中雖未包含，但作為藥物臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的責(zé)任主體[38]，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及其研究者應(yīng)當(dāng)參照ICH-GCP要求，努力在試驗(yàn)開(kāi)始前做好風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和應(yīng)急預(yù)案，在試驗(yàn)過(guò)程中及時(shí)做好醫(yī)療決策，以此將受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化，而不是將ICF作為免責(zé)金牌。

4.2 ICF內(nèi)容不合規(guī)范

4.2.1 信息告知不全面

如缺乏主要研究者簡(jiǎn)介、未告知分組及治療分配、未告知隨機(jī)分配的含義及可能分到各組的幾率、未告知研究醫(yī)生及聯(lián)系方式、未告知受試者權(quán)益的咨詢部門(mén)及聯(lián)系方式等。

4.2.2 風(fēng)險(xiǎn)描述不充分、不客觀

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕，如干細(xì)胞臨床研究中，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)描述僅僅為抽血有輕微疼痛、淤青等，對(duì)于干細(xì)胞可能造成的腫瘤生成風(fēng)險(xiǎn)、制劑帶來(lái)的感染等風(fēng)險(xiǎn)避而不談；或混淆研究風(fēng)險(xiǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)，例如，一項(xiàng)研究肝移植患者移植前后免疫細(xì)胞變化的項(xiàng)目?jī)H僅在移植前、無(wú)肝期和移植后各取外周血15毫升進(jìn)行研究，但在風(fēng)險(xiǎn)描述中將圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)、感染、移植后急性排斥反應(yīng)等全部作為研究的風(fēng)險(xiǎn)告知，說(shuō)明研究者不能將研究本身的風(fēng)險(xiǎn)很好地識(shí)別；或夸大受益和弱化風(fēng)險(xiǎn)，以個(gè)案的成功替代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等；或者在有基礎(chǔ)治療和陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)中，基礎(chǔ)用藥和對(duì)照藥因?yàn)槭巧鲜兴幎雎詫?duì)其不良反應(yīng)的告知，甚至?xí)霈F(xiàn)“不良反應(yīng)詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)”的告知內(nèi)容。

4.2.3 受益描述不恰當(dāng)

尤其在“非治療性臨床試驗(yàn)”中，如在健康受試者、腫瘤患者或其他人群如艾滋病病毒感染者中開(kāi)展的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，受試者在試驗(yàn)中沒(méi)有直接的醫(yī)學(xué)受益，往往知情同意書(shū)中將免費(fèi)檢查、補(bǔ)償費(fèi)用和發(fā)生臨床試驗(yàn)相關(guān)不良事件的救治作為受試者的受益，是十分不恰當(dāng)?shù)模R床試驗(yàn)所謂的“受益”僅指針對(duì)受試者健康問(wèn)題的醫(yī)學(xué)受益。

4.2.4 含有誘導(dǎo)性語(yǔ)言

將研究性質(zhì)的項(xiàng)目描述為“治療”，或者強(qiáng)調(diào)補(bǔ)償金額的豐厚，均會(huì)誘導(dǎo)受試者忽略可能的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.5 未告知替代治療及其可能的利害

這是我國(guó)臨床試驗(yàn)中特別容易忽視的問(wèn)題。ICF中往往不能客觀詳細(xì)告知針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證目前治療措施，比如原發(fā)性肝癌介入治療臨床試驗(yàn)，在ICF中未描述小肝癌實(shí)際首選外科手術(shù)治療；未告知目前新的治療如免疫檢查點(diǎn)的治療用藥等；有些雖然告知其他治療方式，但對(duì)其利弊缺乏具體描述，甚至有些會(huì)說(shuō)類(lèi)似“其他治療方式請(qǐng)咨詢醫(yī)生”的語(yǔ)言，如此導(dǎo)致受試者接受的信息有限、不能客觀評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與受益、對(duì)研究項(xiàng)目過(guò)分依賴。

4.2.6 費(fèi)用交代不清楚

補(bǔ)償、救治、賠償以及參加試驗(yàn)是否花費(fèi)等是受試者權(quán)益保障的一個(gè)重要方面。有些ICF中幾個(gè)方面的費(fèi)用表述含糊不能落實(shí)，如“試驗(yàn)相關(guān)的費(fèi)用由申辦者負(fù)責(zé)”之類(lèi)的語(yǔ)言，相應(yīng)的ICF中并沒(méi)有明確列出試驗(yàn)相關(guān)的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目和頻次等；有些研究者發(fā)起的研究描述“研究相關(guān)損害由項(xiàng)目組/XX醫(yī)院承擔(dān)”，但具體了解會(huì)發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)目費(fèi)用列支中并沒(méi)有相關(guān)損害救治費(fèi)和賠償費(fèi)用等，研究也沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)、研究機(jī)構(gòu)/醫(yī)院也沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)基金給予相應(yīng)支持，上述承諾實(shí)際是不可行的。

4.2.7 語(yǔ)言過(guò)于專(zhuān)業(yè)化，不通俗易懂

ICF中出現(xiàn)大量的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)甚至是英文縮寫(xiě)，有些關(guān)于試驗(yàn)背景的介紹干脆將研究者手冊(cè)中大段的專(zhuān)業(yè)描述照搬過(guò)來(lái)，導(dǎo)致受試者不能獲得通俗易懂的信息。

4.2.8 缺乏試驗(yàn)結(jié)束后治療安排說(shuō)明

很多試驗(yàn)的適應(yīng)證已經(jīng)是按照慢性病來(lái)管理的，高血壓、糖尿病、高脂血癥自不必說(shuō)，一些傳染性疾病(如艾滋病、乙肝、甲肝)、腫瘤等也呈現(xiàn)長(zhǎng)期帶病生存狀態(tài)。試驗(yàn)的結(jié)束不意味治療的結(jié)束，而很多類(lèi)似項(xiàng)目在ICF中未告知試驗(yàn)結(jié)束后受試者的治療該如何繼續(xù)，對(duì)某些缺乏疾病知識(shí)的受試者有可能誤導(dǎo)，認(rèn)為治療結(jié)束，不再繼續(xù)觀察和治療導(dǎo)致病情反復(fù)。

針對(duì)上述情況應(yīng)該在制定ICF時(shí)按照2020版GCP第二十四條“ICF和提供給受試者的其他資料”規(guī)定的20條基本要素進(jìn)行逐一回答和詳細(xì)陳述，以制定出信息完整、全面合規(guī)的ICF。

4.3 告知過(guò)程不符合要求

4.3.1 方案等文件中事先無(wú)規(guī)定

通?？吹降膯?wèn)題是方案等文件中未規(guī)定由誰(shuí)、什么時(shí)候、在哪兒進(jìn)行知情告知和獲得同意；未規(guī)定特殊情況下如緊急情況、涉及特殊人群如兒童、孕婦等何時(shí)如何進(jìn)行告知并獲得同意；未規(guī)定新的安全信息、更新的ICF如何告知并獲得同意、哪些情況下可以豁免等。

4.3.2 人員未經(jīng)授權(quán)

知情同意需要專(zhuān)業(yè)知識(shí)回答受試者問(wèn)題、涉及信息保密和隱私保護(hù)等重要問(wèn)題，需要由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人授權(quán)的有資質(zhì)的研究者來(lái)實(shí)施。實(shí)際情況中可能會(huì)由研究助理如研究護(hù)士或研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator,CRC)來(lái)操作，研究者只是負(fù)責(zé)簽名，會(huì)導(dǎo)致告知不充分甚至誤導(dǎo)。

4.3.3 違背“充分告知，完全理解”原則

完整的ICF會(huì)有比較多的內(nèi)容，研究者可能因?yàn)楣ぷ鞣泵Χ掖覝贤ǎ嬷畔⒉煌暾?，回答?wèn)題不細(xì)致，使得受試者不能夠獲得充分信息并有效理解試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益。

有學(xué)者表達(dá)了對(duì)目前知情同意現(xiàn)狀的擔(dān)憂，認(rèn)為有的知情同意過(guò)程淪為形式，以獲得簽字，代替了讓受試者真正知情理解，不能真正保護(hù)受試者自主決定的權(quán)利[39]。孟祥東等[25]從語(yǔ)言文化上深層解釋了這種現(xiàn)象的原因：“知情同意”英文為“informed consent”，強(qiáng)調(diào)了“同意”的前提是充分的告知，“知情”是“同意”的必要非充分條件。而中文“知情同意”一般被理解成：知情與同意兩個(gè)并行關(guān)系，將“知情”與“同意”作為序貫動(dòng)作而未能強(qiáng)調(diào)其內(nèi)涵聯(lián)系，重簽名而輕過(guò)程。

4.4 簽署不規(guī)范

4.4.1 對(duì)受試者本人和監(jiān)護(hù)人簽署權(quán)限不清楚

在2003版GCP運(yùn)行背景下有些研究者不能明確受試者本人和法定代理人之間權(quán)限的區(qū)別，在簽署時(shí)會(huì)以法定代理人的簽署替代本人的簽署。在2020版GCP中雖然廢除了法定代理人在臨床試驗(yàn)中的角色，但很有可能以監(jiān)護(hù)人替代受試者本人，尤其是在兒童、限制民事行為能力的人群中。

4.4.2 公正見(jiàn)證人身份和使用條件錯(cuò)誤

“公正見(jiàn)證人”是2020版GCP的新名詞，其特點(diǎn)體現(xiàn)在“公正”和“見(jiàn)證”兩個(gè)方面。“公正”是指跟研究者、申辦者和臨床試驗(yàn)沒(méi)有任何利害關(guān)系，筆者曾經(jīng)在一個(gè)國(guó)外申辦者發(fā)起的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該試驗(yàn)ICF設(shè)置了“見(jiàn)證人”簽名欄，某一位受試者因?yàn)椴蛔R(shí)字而啟用了見(jiàn)證人，研究者特意標(biāo)注原因?yàn)椋骸霸撌茉囌卟蛔R(shí)字，該見(jiàn)證人系我院ICU醫(yī)生?！庇纱丝梢钥闯鲈撘?jiàn)證人與研究者是有同事關(guān)系，能否令人信服其“公正”立場(chǎng)是證據(jù)不足的；“公正見(jiàn)證人”的使用條件僅限于“受試者和監(jiān)護(hù)人無(wú)閱讀能力時(shí)”，過(guò)去也發(fā)現(xiàn)有些設(shè)置了見(jiàn)證人的項(xiàng)目并不能理解見(jiàn)證人的目的和作用，只是為了證明確實(shí)知情告知了，在受試者本人有閱讀能力且簽名后仍然讓見(jiàn)證人也簽名；需要明確的是，不能閱讀并不影響受試者理解試驗(yàn)和表達(dá)同意，這種情況下受試者并不符合“弱勢(shì)群體”的概念。

4.4.3 腫瘤患者簽署的誤區(qū)

在我國(guó)，人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)是對(duì)一個(gè)人的“死刑宣判”，患者和家屬都心照不宣、避免談及，很少能坦然面對(duì)。在此文化背景下，出現(xiàn)了腫瘤臨床試驗(yàn)中大量由家屬代簽的情形。由于腫瘤疾病的特殊性，常常會(huì)導(dǎo)致因病致貧和因病返貧，對(duì)家庭有很重的負(fù)擔(dān)，患者參加臨床試驗(yàn)有“誰(shuí)受益”的問(wèn)題，因而在招募時(shí)應(yīng)格外注意：如果患者意識(shí)清楚有自主權(quán)，就應(yīng)該由本人簽署；如果認(rèn)知能力受限，屬于限制民事行為能力時(shí)應(yīng)獲得監(jiān)護(hù)人和盡量本人的知情同意、屬于無(wú)民事行為能力時(shí)應(yīng)獲得監(jiān)護(hù)人同意；在患者和監(jiān)護(hù)人均不能閱讀時(shí)，啟用公正見(jiàn)證人。

4.5 缺乏知情同意過(guò)程有效記錄

迄今為止在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查中關(guān)于知情同意過(guò)程的記錄存在較多問(wèn)題，如沒(méi)有對(duì)知情同意過(guò)程做任何記錄，研究者認(rèn)為簽署了ICF可以證明過(guò)程；有些電子病歷提前寫(xiě)好標(biāo)準(zhǔn)語(yǔ)言無(wú)差異化地拷貝到所有病例的記錄中，缺乏對(duì)實(shí)際告知和簽署過(guò)程的真實(shí)記錄。

5 結(jié)語(yǔ)

GCP中知情同意從2003版到2020版的變遷反映了我國(guó)新藥研發(fā)逐漸走向國(guó)際化舞臺(tái)；以問(wèn)題為導(dǎo)向的變化又兼顧了我國(guó)國(guó)情和臨床試驗(yàn)歷史沿革。知情同意作為受試者權(quán)益保障的重要措施應(yīng)該得到申辦者、研究者和倫理委員會(huì)的重視和關(guān)注。研究者和申辦者應(yīng)該共同起草、確認(rèn)ICF的內(nèi)容，圍繞風(fēng)險(xiǎn)受益比這一核心要素，按照2020版GCP中具體要求，在項(xiàng)目概況、組別設(shè)計(jì)及分組方式、風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)措施、可能受益及有無(wú)直接受益、費(fèi)用及補(bǔ)償賠償、替代治療和試驗(yàn)結(jié)束后醫(yī)療安排等做出與品種相符的告知內(nèi)容，使受試者獲得充分且必要的信息；研究者在做知情告知時(shí)應(yīng)具備資質(zhì)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)、具有保密和隱私保護(hù)的意識(shí)，給予受試者充分的時(shí)間，回答他們的問(wèn)題，使其對(duì)項(xiàng)目有充分理解；在簽署ICF時(shí)，面對(duì)不同受試人群，應(yīng)關(guān)注受試者本人、監(jiān)護(hù)人和公正見(jiàn)證人適用場(chǎng)景，保障簽署的ICF文件符合規(guī)范，同時(shí)做好過(guò)程記錄。