參與肺癌靶向耐藥的IncRNAs的作用及其機制

中圖分類號：R979.1；R966 文獻標志碼：A 文章編號： 1000-5013（2025）04-0369-10

Role of LncRNAs in Targeted Drug Resistance in Lung Cancer and Their Mechanisms

YANG Suxin ^1，2 ，MA

（1.School of Medicine，Huaqiao University，Xiamen 36lo21，China; 2.School of Sociology，Universidad 28o4o，Spain）

Abstract：The roles and mechanisms of long non-coding RNAs （lncRNAs） involved in targeted drug resistance in lung cancer were analyzed comprehensively，elucidating multiple biomarkers for treating lung cancer resistance.By reviewing relevant literature in recent years，the involvement in cisplatin （DDP）resistance in lung cancer，targeted epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKIs）resistance，targeted anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors （ALK-TKIs） resistance，and various long non-coding RNAs （lncRNAs） resistant to immunotherapy were summarized，and its role and contribution in reversing drug resistance in lung cancer were analyzed. The results show that among the lncRNAs associated with EGFR-TKIs targeted resistance，LINCo046O not only regulates gefitinib resistance through activation of the miR-338-3p/SMC4 pathway， but also plays a crucial role in resistance to osimertinib. Additionally，lung adenocarcinoma metastasis-associated transcript 1 has been shown to affect immune resistance by modulating the expression of major histocompatibility complex proteins and programmed death-ligand 1，highlighting its potential as a key therapeutic target for improving the outcomes of immunotherapy in lung cancer.

Keywords：long non-coding RNAs （lncRNAs）； lung cancer； cisplatin resistance; targeted drug resistance;molecular mechanism

雖然肺癌化療和靶向治療研究已經(jīng)取得了突破性進展，并顯著地改善了患者預后，但腫瘤多藥耐藥（multi-drug resistance，MDR）導致的化療失敗和復發(fā)依舊是肺癌治療中的一大難題。研究表明，在肺癌耐藥細胞與敏感細胞之間，長鏈非編碼RNA（lncRNAs）的表達模式存在顯著差異，而在干預原發(fā)性與繼發(fā)性耐藥方面，lncRNAs發(fā)揮著尤其關(guān)鍵的作用1]。在肺癌耐藥過程中，已發(fā)現(xiàn)IncRNAs通過多種途徑，如干預藥物排出泵功能、抑制細胞凋亡、調(diào)控miRNA的海綿作用和自噬，以及增強腫瘤干細胞的自我更新能力等方式，抑制腫瘤細胞的多藥耐藥[2]?；诖?，本文對參與肺癌靶向耐藥的長鏈非編碼RNA的作用及其機制進行綜述。

1參與肺癌順鉑耐藥的IncRNAs

作為一種經(jīng)典化療藥物，順鉑（DDP）被廣泛用于肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和頭頸部等腫瘤的治療中。然而，DDP 耐藥的出現(xiàn)往往導致患者的預后不良。相關(guān)研究表明，許多l(xiāng)ncRNAs都與肺癌 DDP 耐藥有關(guān)[2-3]，包括致癌或抑癌的各種 lncRNAs，前者包括 HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR）、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）、X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄因子（XIST）、小核仁RNA宿主基因1/7/12（SNHGl/7/12）、膀胱癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（BLACAT1）、核富集轉(zhuǎn)錄體1（NEAT1）、漿細胞瘤變體易位1（PVT1）等，而后者包括長鏈非編碼RNA LINC00173、生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本 5（GAS5）等。各種lncRNAs干預DDP耐藥的分子機制主要包括抑制細胞凋亡（APOPTOSIS）、參與細胞自噬、介導DNA損傷修復及介導上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。參與干預肺癌DDP 耐藥的 IncRNAs及其作用機制，如表1所示。表1中： ↑ 表示促進或激活；√表示抑制或減弱。

1. 1 抑制細胞凋亡的IncRNAs

細胞凋亡（APOPTOSIS）是一種由基因調(diào)控的程序性細胞死亡方式，同時也是DDP 耐藥肺癌細胞產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵機制之一。目前，發(fā)現(xiàn)多種lncRNAs具有抑制DDP耐藥肺癌細胞凋亡的作用，其機制涉及多種信號分子和通路。其中，MALAT1是最早被發(fā)現(xiàn)的lncRNAs之一。MALAT1在NSCLC耐藥過程中與miRNA及其他信號分子的協(xié)同作用[2」，如圖1所示。在NSCLC中，MALAT1通過靶向miR-374b-5p上調(diào)富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子7（SRSF7），敲低了miR-27a-5p的表達，抑制其對PBOV1的負向調(diào)控，進而通過激活 MALAT1/miR-338-3p/吡咯啉-5-羧酸還原酶 2（PYCR2）或者MALAT1/miR-503-5p/SEPTIN蛋白2（SEPT2）等信號通路，抑制耐藥肺癌細胞的凋亡并降低其對DDP耐藥細胞的敏感性[4-7]。

在抑制肺癌細胞凋亡過程中，小核仁RNA 宿主基因（SNHG）也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一方面，Nie等[9]發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）能夠通過SNHG1的過表達激活核因子 -κB（NF-κB） 通路，從而上調(diào)白介素-6（IL-6）的表達，然后，激活信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路發(fā)揮其藥理作用;另一方面，SNHG12 則通過抑制 miR-525-5p的表達，增強RNA的穩(wěn)定性和X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）的轉(zhuǎn)錄活性，從而增強 DDP 耐藥NSCLC 細胞的抗性[1°」，這一發(fā)現(xiàn)為克服 NSCLC 的DDP 耐藥提供了新的治療靶點。

此外，研究發(fā)現(xiàn)多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）在腫瘤多藥耐藥中具有關(guān)鍵作用，HOTAIR可以通過miR-6807-5p/早期生長反應(yīng)蛋白1（EGR1）軸，調(diào)控MRP 基因的表達并影響 MDR 的發(fā)展[11]，同時，HOTAIR 也可以通過抑制趨化因子配體 22（CCL22）的表達，以增強肺癌細胞對 DDP的化療抗性[12]

lncRNAs另一分子機制是作為內(nèi)源性RNA（ceRNA）結(jié)合或螯合miRNA來調(diào)節(jié)其豐度，發(fā)揮其海綿作用，進而阻止miRNA與其下游靶點的結(jié)合，發(fā)揮其促進耐藥細胞凋亡的作用。相關(guān)研究表明：谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達與致癌 IncRNAXIST 的表達呈正相關(guān)，而 XIST 則可通過上調(diào)GPX4 的表達，抑制鐵死亡，從而抑制肺腺癌細胞的凋亡，而沉默 XIST 后，則可上調(diào) miR-329-3p 的表達，從而使具有腫瘤促進作用的跨膜 BAX抑制劑基序-6（TMBIM6）的表達受到抑制，而敲低 XIST 則可逆轉(zhuǎn)這一過程[13-14]。此外，NORAD在 NSCLC 中高度表達，其表達下調(diào)可促進 miR-199a-3p 的表達，然后抑制鋅指蛋白217（ZNF217）的表達，從而抑制 H460/DDP 細胞的增殖并促進細胞凋亡[15]。

相較于參與肺癌DDP 耐藥的致癌lncRNAs，關(guān)于抑癌 lncRNAs 的研究較少。其中，人類加速進化區(qū)域1A（HAR1A）已被證實通過下調(diào)骨髓細胞瘤病毒癌基因同源物（C-MYC）的轉(zhuǎn)錄，加速其蛋白酶體降解，進而抑制 NSCLC 的復發(fā)和耐藥[16]，而損傷誘導的非編碼（DINO）RNA 則可以通過穩(wěn)定靶基因P53 ，激活 P53-BAX 信號軸，以增加肺腺癌（LUAD）細胞對 DDP 藥物的敏感性[17]。

在抑制細胞凋亡的lncRNAs中，目前針對MALAT1的研究最為深人，MALAT1通過多種信號通路（miR-374b-5p/SRSF7和miR-27a-5p/PBOV1）調(diào)控肺癌DDP 耐藥的機制已得到較為明確的闡釋，MALAT1已成為臨床治療肺癌耐藥的潛在生物靶標之一。

1.2 參與細胞自噬的IncRNAs

與抑制肺癌細胞凋亡的 SNHG1和 SNHG12不同，SNHG7主要通過誘導自噬過程，促進肺癌細胞DDP 耐藥過程，從而促進 NSCLC 的復發(fā)和耐藥。研究表明，相較于 DDP 敏感的 NSCLC 細胞，DDP 耐藥細胞呈現(xiàn)出更高的 SNHG7表達水平，也有研究發(fā)現(xiàn)敲低 SNHG7表達后，會降低自噬標志物 LC3β 和 Beclin1蛋白表達水平，促進P62基因的表達[18」，進而發(fā)揮其調(diào)控耐藥細胞自噬的作用。此外，BLA-CAT1主要通過負向調(diào)控miR17，上調(diào)自噬相關(guān)蛋白7（ATG7）的表達，進而發(fā)揮其誘導耐藥細胞自噬的作用[19」，而FGD基因反義RNA1（FGD5-AS1）則通過抑制miR-142 的表達，間接上調(diào) PD-L1的表達水平，從而增強 NSCLC耐藥細胞對DDP藥物的抗性[2」。此外，還有研究表明， α^- 平滑肌肌動蛋白2反義RNA1（ACTA2-AS1）能夠抑制結(jié)節(jié)性硬化癥復合體 2（TSC2）的表達，通過抑制自噬，增強 NSCLC耐藥細胞對DDP的敏感性[21]。

1.3 介導DNA損傷修復的IncRNAs

DDP 作為一種經(jīng)典化療藥物，具有干擾DNA的復制和細胞分裂的能力。此類藥物通過在癌細胞內(nèi)形成 DNA-DNA交聯(lián)抑制 DNA 的復制和轉(zhuǎn)錄，當DNA 損傷達到無法修復的程度時，癌細胞發(fā)生凋亡或壞死。Huang 等[8]發(fā)現(xiàn)DDP 耐藥肺癌細胞的凋亡與 DNA 損傷修復密切相關(guān)，通過敲低 MAL-AT1可以釋放miR-146a和miR-216，這些miRNA通過抑制乳腺癌易感基因1（BRCA1）表達誘導DNA 損傷，從而提高NSCLC 耐藥細胞對 DDP 的敏感性。Li等[22]也發(fā)現(xiàn) SNHG15可以通過募集 E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F1）上調(diào)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶2（ECE2）的表達，從而增強肺腺癌細胞對 DDP 的耐藥性。NEAT1作為miR-98-5p的ceRNA，通過對 NEAT1/miR-98-5p 軸的調(diào)控，提升銅轉(zhuǎn)運體（CTR1）表達水平，而敲低 NEAT1 能夠降低 NSCLC 細胞干性，也有研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路的調(diào)控和 EMT 過程與其維持耐藥細胞的干性密切相關(guān)[23]。

此外，Yin等[28]發(fā)現(xiàn)線粒體 RNA 加工內(nèi)切酶（RMRP）的 lncRNA組分，在耐藥 NSCLC 細胞中表達顯著上調(diào)，通過調(diào)節(jié) TGFBR1/SMAD2/SMAD3 信號通路，維持耐藥腫瘤干細胞特性（CSC），在抑制肺癌細胞DDP耐藥的過程中發(fā)揮重要作用。

1.4 介導EMT形成的IncRNAs

EMT在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，MALAT1除了能夠抑制細胞凋亡，還可以通過控制EMT促進肺癌細胞的轉(zhuǎn)移，而 HOTAIR 則通過對 miR-680 7-5p/EGR1軸的調(diào)控，在抑制細胞凋亡和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮雙重作用[12]。此外，神經(jīng)酰胺合酶6反義RNA1（CERS6-AS1）則通過對 miR-424-5p 海綿作用，解除對肌動蛋白結(jié)合蛋白 Anilin（ANLN）的抑制，在 NSCLC 細胞中發(fā)揮增強 DDP 抗性的作用[24]。研究還發(fā)現(xiàn)在抑癌 IncRNAs中，NSCLC 耐藥細胞中GAS5的表達顯著下降，其通過對 miR-217海綿作用抑制組氨酸磷酸酶（LHPP）的表達，進而調(diào)控EMT，此外，它也可以同時對 miR-221-3p 產(chǎn)生作用，進而上調(diào)肺癌細胞抑制因子 TP63 的表達，抑制 NSCLC DDP 細胞的耐藥過程[25-26]，而膜相關(guān)鳥苷酸激酶2反義RNA3（MAGI2-AS3）則靶向miR-1269a，上調(diào)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN）的表達水平，抑制 AKT磷酸化，從而抑制 EMT，加速A549/DDP 細胞凋亡的進程[2]。在介導 EMT 的眾多 lncRNAs中，HOTAIR 在相關(guān)研究中占據(jù)主導地位，其介導肺癌細胞遷移和侵襲的機制已被廣泛驗證，是其EMT 相關(guān)研究的核心靶標之一。

2參與EGFR-TKIs靶向抵抗的IncRNAs

在肺癌的靶向治療過程中，由于腫瘤細胞激活表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)構(gòu)域的第2個突變（如ΔT790M 突變）、MET 激活和 BRAF 突變等難題，其獲得性耐藥往往難以避免。目前，EGFR-TKIs 是治療具有 EGFR 突變的NSCLC患者的有效藥物，包括厄洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）和奧西替尼（osimertinib）等藥物。參與 EGFR-TKIs 靶向抵抗的 lncRNAs，如表2所示。由表2可知：有13種lncRNAs參與藥物靶向抵抗，其中，10 種為吉非替尼類。

2.1 吉非替尼耐藥

吉非替尼主要通過阻斷腫瘤細胞的信號傳導、抑制增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成而發(fā)揮作用，而吉非替尼耐藥仍舊是NSCLC 治療過程中的一大難題。Zheng 等[29]發(fā)現(xiàn)在吉非替尼耐藥的NSCLC中，前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物6（PCAT6）表達上調(diào)，其作為miR-326 的ceRNA可以直接靶向miR-326，從而增強NSCLC對吉非替尼的耐藥性，而靶向miR-326則可以通過抑制其下游干擾素 -α 受體2（IFNAR2）的表達，進而降低 NSCLC對吉非替尼的耐藥性。Zuo等[30]發(fā)現(xiàn)在吉非替尼耐藥的肺腺癌細胞中，肌動蛋白絲相關(guān)蛋白1反義RNA1（AFAP1-AS1）的表達上調(diào)導致前梯度蛋白 2（AGR2）的過表達，而其對 miR-653-5p具有負調(diào)控作用，能夠阻斷miR-653-5p對 AGR2蛋白的抑制，進而抑制肺腺癌細胞對吉非替尼的抗性。此外，藥物Solamargine也可通過調(diào)節(jié) MALAT1/miR^-141-3p/Sp1/ 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）信號通路，有效增強吉非替尼的抗癌作用[31]。臨床研究也表明鐵蛋白重鏈1假基因3（FTHIP3 ）的高表達與NSCLC患者的不良預后密切相關(guān)，而轉(zhuǎn)錄因子E2F1通過加快FTH1P3的轉(zhuǎn)錄，促進賴氨酸特異性脫乙基化酶1（LSD1）的招募，抑制金屬蛋白酶組織抑制劑3（TIMP3）的表達，從而促進 NSCLC 的耐藥的發(fā)生和發(fā)展[32]。目前，有研究表明 SNHG17將 ZESTE基因增強子同源物 2（EZH2）募集到大腫瘤抑制激酶 2（LATS2）的啟動子區(qū)域，通過抑制LATS2的表達，降低肺腺癌細胞對吉非替尼的敏感性[33]。

與上述作用不同，作為競爭性內(nèi)源RNA，LINCO0460通過海綿吸附miR-338-3p后，上調(diào)微小染色體維持蛋白4（MCM4）的表達，從而增強吉非替尼的耐藥性[34]，而LINC00969 則通過調(diào)控NOD樣受體蛋白 3（NLRP3）/半胱天冬酶-1（caspase-1）/gasdermin 結(jié)構(gòu)域蛋白 D（GSDMD）相關(guān)凋亡信號通路，誘導肺癌細胞發(fā)生耐藥[35]。

此外，LINCO0665主要通過招募EZH2的增強子到細胞周期激酶抑制劑1C（CDKN1C）的啟動子區(qū)域，通過抑制其轉(zhuǎn)錄或激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信號通路而發(fā)揮其致癌作用[36]。相關(guān)試驗結(jié)果證明，LINCO0665與 EGFR-TKIs 靶向抑制作用密切相關(guān)。Chen 等[37]發(fā)現(xiàn)lncRNARP11-89K21.1可以直接結(jié)合腫瘤細胞的miR-146a/b-5p，降低其表達水平，然后上調(diào)RHOGTP 酶激活蛋白 2（RHPN2）表達，進而通過激活 RAS 同源基因家族成員 A（RHOA）/RHO 相關(guān)的卷曲螺旋，形成蛋白激酶（ROCK）信號通路，誘導吉非替尼耐藥發(fā)生。

相較于致癌的 IncRNAs，關(guān)于抑癌 lncRNAs在 EGFR-TKIs靶向抑制作用的研究較少。其中，Liu等[3]證實了沉默 lncRNALOC105376794可以促進 EGFR基因外顯子19 框內(nèi)缺失（19DEL）突變的肺腺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，加強細胞對吉非替尼的耐藥性，而這一過程是通過調(diào)控激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）/C/EBP同源蛋白（CHOP）信號通路和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化實現(xiàn)的。

2.2 厄洛替尼耐藥

厄洛替尼也是1種第1代EGFR-TKIs，其通過競爭性抑制EGFR的ATP結(jié)合位點來阻斷EGFR信號的傳導。 Xu 等[39發(fā)現(xiàn)肺癌細胞對厄洛替尼的敏感性與lncRNAH19 表達呈正相關(guān)，而 β -EL-EMENE可以通過上調(diào)EGFR突變NSCLC中 H19的表達，進而誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡，從而增強厄洛替尼的敏感性。

此外，在其他參與厄洛替尼耐藥的抑癌lncRNAs中，來源于人骨髓間充質(zhì)干細胞（HBMSC）的lncRNAPTCSC3則可以通過其對WNT/ β -CATENIN信號通路調(diào)控作用，逆轉(zhuǎn)肺腺癌細胞對厄洛替尼的耐藥[40]。

2.3 奧西替尼耐藥

奧西替尼是1種第3代不可逆的EGFR-TKIs，被批準用于治療攜帶 EGFR突變的肺癌患者。研究表明，LINCO0460不僅介導肺癌細胞吉非替尼耐藥，也在奧西替尼耐藥中發(fā)揮著重要作用。通過小干擾RNA（siRNA）沉默LINCO0460高表達的奧西替尼耐藥細胞，發(fā)現(xiàn)肺癌細胞對奧西替尼的藥物敏感性增強[41]，而LINC01278則通過靶向miR-324-3p/鋅指蛋白X連鎖（ZFX）軸，減少NSCLC細胞對奧西替尼抗性[42]，也有發(fā)現(xiàn)LINCO0313 通過調(diào)控miR-218-5p/I型膠原α1鏈（COL1A1）軸，調(diào)控PI3K/AKT信號通路，增強奧西替尼耐藥的發(fā)生[43]。

在參與EGFR-TKIs 靶向抵抗的 IncRNAs中，針對LINC0046O 的研究較多，其耐藥機制的研究最為深入，研究發(fā)現(xiàn)LINCO0460可以通過激活腫瘤細胞中miR-338-3p/MCM4信號通路，同時，抑制吉非替尼耐藥和或奧西替尼耐藥的發(fā)生，在誘導耐藥腫瘤細胞凋亡、抑制自噬和EMT以及誘導周期阻滯等發(fā)面中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是抑制腫瘤耐藥研究的關(guān)鍵靶標之一。

目前，針對吉非替尼耐藥的lncRNAs的研究較多，而對介導奧西替尼和厄洛替尼耐藥的lncRNAs研究相對較少，深人研究參與EGFR-TKIs靶向抵抗的 lncRNAs或能為肺癌耐藥的治療提供新的思路和方向。

3參與 ALK-TKIs抗性的IncRNAs

目前，已經(jīng)有3代ALK-TKIs被用于NSCLC的治療，主要包括第1代的克唑替尼（crizotinib），第2代的塞瑞替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）等，以及第3代的勞拉替尼（lor-latinib）。相關(guān)研究表明，HOTAIR的下調(diào)抑制了克唑替尼給藥后A549細胞的中Beclin1和LC3II/I蛋白的表達，同時，也降低了UNC-51樣激酶1（ULK1）自噬激活激酶的磷酸化的水平，說明HOTAIR可翰通過抑制自噬，降低 NSCLC 細胞對克唑替尼的耐藥性[44]。

此外，也有研究發(fā)現(xiàn)致癌 IncRNAROR在NSCLC組織和細胞系中高表達，其與NSCLC的干細胞特性密切相關(guān)，在 A549 細胞中，ROR 的高表達誘導了性別決定區(qū)Y框蛋白4（SOX4）和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（Oct4）的表達，同樣在微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）陽性 NSCLC 細胞中，也發(fā)現(xiàn)ROR的表達與其干性的維持密切相關(guān)[3]。

研究還發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子 1α 反義RNA2（HIF1A-AS2）的表達與NSCLC患者的腫瘤病理分級、TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移及臨床預后呈正相關(guān)，HIF1A-AS2/miR-153-5p/S100A14 軸被證實能夠調(diào)節(jié)NSCLC 細胞的增殖、遷移和凋亡，敲低 HIF1A-AS2可增強肺癌細胞對多柔比星的敏感性，并減少自噬。此外，體外實驗表明，奧希替尼耐藥性與 HIF1A-AS2 的表達呈正相關(guān)，下調(diào) HIF1A-AS2 后，提高了NSCLC細胞對奧西替尼治療的耐藥性[3]。

相關(guān)研究表明，作為缺氧誘導因子 1α（HIF1α） 的反義RNA，HIF1A-AS2也可以通過招募DEAH-BOX 解旋酶9（DHX9）蛋白至MYC 啟動子區(qū)域刺激 MYC的轉(zhuǎn)錄，從而增強腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移能力[45]。雖然對參與ALK-TKIs抗性的 IncRNAs 的研究較少，但HOTAIR在克唑替尼耐藥中的分子機制已得到初步闡釋，提示其可能成為ALK-TKIs類研究潛在靶標。因此，進一步深人研究ALK-TKIs類lncRNAs并揭示其分子機制，將是肺癌靶向治療領(lǐng)域中值得重視的研究方向。

4參與免疫治療抵抗的IncRNAs

在 NSCLC 患者的治療中，免疫檢查點抑制劑（ICI）PDl和PD-L1在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)獲得批準，然而，免疫逃逸依舊是導致NSCLC 患者產(chǎn)生免疫治療抵抗的主要原因之一。在 NSCLC 中，參與免疫治療抵抗的 lncRNA 主要包括 MALAT-1、LINC00847、LINC00261、OIP5 基因反義 RNA 1（OIP5-AS1）、SNHG12 和 IncRNA NPSR1-AS1等[2-3]。相關(guān)研究表明，MALAT-1 在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，它不僅能夠影響主要組織相容性復合體（MHC）蛋白和 PD-L1的表達，而且還可以對多種免疫細胞群產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。因此，深人探討MALAT-1在免疫治療抵抗中的分子機制對于改進NSCLC的治療策略具有重要意義[46]。Chen 等[47]發(fā)現(xiàn)LINCOO847與肺腺癌細胞中B細胞、 CD8⁺T 細胞和樹突狀細胞的免疫浸潤呈正相關(guān)，并且能夠降低細胞免疫治療相關(guān)基因PD-L1的表達。此外，還有研究表明，在NSCLC中發(fā)現(xiàn)OIP5基因反義RNA1（OIP5-AS1）的表達水平上調(diào)，其通過靶向 miR-34a 促進 PD-L1的過表達，從而促進 NSCLC 細胞的增殖[48]。此外，沉默 lncRNA SNHG12 也可以減少其與HUR 的結(jié)合并上調(diào) PD-L1 和泛素特異性蛋白酶8（USP8）的表達水平，從而對 NSCLC 的復發(fā)和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)作用，而USP8介導的去泛素化過程則進一步穩(wěn)定了PD-L1蛋白水平，最終導致NSCLC的免疫逃逸[49]。

在 NSCLC免疫治療研究中，針對MALAT1的研究相對較多。已明確MALAT-1主要通過調(diào)控MHC 蛋白和PD-L1的表達影響免疫細胞群的耐藥性，而 MALAT-1有望成為肺癌免疫治療的關(guān)鍵生物靶標。不同的lncRNAs 在免疫逃逸過程中表現(xiàn)出不同的調(diào)控作用，通過發(fā)現(xiàn)新的 lncRNAs 靶標，揭示其參與免疫抵抗的新機制，有望為腫瘤的免疫治療提供新的干預策略。

5 總結(jié)與展望

多種lncRNAs在參與肺癌耐藥中發(fā)揮著重要作用，雖然LINCO0460具有調(diào)控吉非替尼和奧西替尼耐藥的雙重作用，但針對 MALAT1的研究最為深人，其在抑制多種肺癌耐藥細胞的凋亡、介導EMT，以及在免疫治療抵抗等過程中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥的最有希望的治療靶標之一。

lncRNAs靶標的發(fā)現(xiàn)不僅為克服肺癌耐藥提供了新策略，而且也為肺癌預后評估或精準治療提供了新的思路。雖然多種致癌或抑癌的 lncRNAs在參與肺癌順鉑耐藥、靶向 EGFR-TKIs或ALK-TKIs抵抗，以及參與免疫治療抵抗中發(fā)揮著重要的作用，也有闡明其抑制細胞凋亡、參與細胞自噬、介導EMT，以及影響 DNA損傷修復等多重分子機制，但是要實現(xiàn) lncRNAs的臨床應(yīng)用，還需解決以下幾個關(guān)鍵問題：

1）明確lncRNAs是否與其他耐藥相關(guān)因素存在相互作用；2）關(guān)于靶向治療和免疫逃逸的研究大多依賴于體外實驗，因此仍需通過體內(nèi)實驗驗證lncRNAs靶標的可靠性和準確性，為肺癌的精準治療提供依據(jù)。

鑒于肺癌耐藥的復雜性，未來的研究中還應(yīng)注重多學科交叉合作，綜合運用基因編輯、高通量測序、生物信息學等技術(shù)手段，深人挖掘lncRNAs在肺癌耐藥中的潛在作用。

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（責任編輯：錢筠 英文審校：劉源崗）