吲哚還原構(gòu)建吲哚啉骨架的研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ251.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

吲哚啉化合物是許多天然藥物和合成藥物中普遍存在的基本結(jié)構(gòu)單元。許多具有生物活性的生物堿都具有吲哚啉結(jié)構(gòu)，這一點(diǎn)引起了化學(xué)工作者對(duì)吲哚啉的大量研究[1]。特別值得一提的是，在夾竹桃科中發(fā)現(xiàn)的吲哚-吲哚啉類(lèi)生物堿（長(zhǎng)春花堿和長(zhǎng)春新堿）和吲哚-萜類(lèi)生物堿[2]。長(zhǎng)春花堿和長(zhǎng)春新堿是一種被廣泛研究的抗有絲分裂藥物，其抗癌特性激發(fā)了一些針對(duì)吲哚啉生物堿的抗增殖評(píng)價(jià)的研究。含吲哚啉結(jié)構(gòu)生物堿如圖1所示。

1吲哚催化氫化制備吲哚啉的方法

ITO課題組使用銠催化劑，以(S，S)- (R，R) -PhTRAP為手性配體、氫氣作為氫源完成了N-羧基-2-取代吲哚的不對(duì)稱加氫反應(yīng)，得到了各種吲哚啉產(chǎn)物，ee值高達(dá) 95% 。這是利用不對(duì)稱催化對(duì)五元雜芳香族化合物進(jìn)行高對(duì)映選擇性加氫的首例[3]。吲哚的催化不對(duì)稱加氫反應(yīng)如圖2所示。

[Rh(nbd)2]SbF(摩爾分?jǐn)?shù)1%)(S，S)-(R，R)-PhTRAP(摩爾分?jǐn)?shù)1.05%)CsCO(摩爾分?jǐn)?shù)10%）i-PrOH，H(5.0Mpa)Ac 60℃，2h Ac轉(zhuǎn)化率達(dá)100%ee值達(dá)95%

FERINGA 課題組同樣使用銠催化劑，以(S)-PipPhos為單齒磷配體、 Cs₂CO₃ 為堿完成了N-乙?；胚?2-羧酸甲酯的不對(duì)稱加氫反應(yīng)。該反應(yīng)能以高轉(zhuǎn)化率和 74% 的ee值得到各種吲哚啉產(chǎn)物[4]。磷酰胺銠絡(luò)合物催化的2-取代的N-保護(hù)-吲哚的不對(duì)稱氫化反應(yīng)如圖3所示。

[Rh(COD)]BF4(摩爾分?jǐn)?shù)5%) COOR S)-PipPhos(摩爾分?jǐn)?shù)10%) COOR CsCO(摩爾分?jǐn)?shù)10%) 40℃，2.5MPaH 轉(zhuǎn)化率達(dá)100% ee值達(dá)74%

PFALTZ課題組報(bào)道了一篇以金屬銥作為催化劑，利用單齒或多齒的手性配體得到高轉(zhuǎn)化率和高對(duì)映選擇性的取代呵哚啉的方法。在該種方法下，產(chǎn)物的ee值高達(dá) 99% 。研究結(jié)果表明，手性N、P配體銥絡(luò)合物是N-保護(hù)-吲哚非對(duì)稱加氫反應(yīng)的高效催化劑。與銠和釕催化的氫化反應(yīng)不同的是，該方法避免了堿的使用[5]。銥催化氮保護(hù)吲哚的不對(duì)稱加氫反應(yīng)如圖4所示。

ZHANG課題組在總結(jié)了KUWANO、ITO和PFALTZ等的工作后，發(fā)現(xiàn)未受保護(hù)的吲哚的不對(duì)稱氫化尚未出現(xiàn)過(guò)報(bào)道。因此，該課題組報(bào)道了一種新的策略，該方法以Pd作為催化劑、(R)-H8-BINAP作為配體，以Bronsted酸作為活化劑，成功實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單吲哚的不對(duì)稱氫化如圖5所示。該方法具有良好的普適性，產(chǎn)率最高可達(dá) 95% ，且具有高達(dá) 96% 的 ee值[]。

易于獲得的3-(α-羥基烷基)吲哚很容易在Bronsted酸存在下脫水，在原位形成乙烯基亞氨基中間體，并已成功應(yīng)用于一些化學(xué)轉(zhuǎn)化[。因此，JIANG課題組報(bào)道了利用這種由脫水引發(fā)的部分脫芳烴過(guò)程，為3- -羥基烷基)吲哚的不對(duì)稱氫化提供了一種新的方案。該方法同樣以Bronsted酸作為活化劑，以Pd為催化劑，機(jī)理研究表明脫水是羥基還原脫除并形成乙烯基亞氨基中間體的驅(qū)動(dòng)力。起始外消旋3-( -羥基烷基)吲哚很容易獲得，這種方法提供了高效、快速獲得手性2，3-二取代吲哚啉類(lèi)化合物的途徑[8]。Pd/Bronsted酸催化3-(α-羥基烷基)吲哚的不對(duì)稱加氫如圖6所示。

然而，由于2，3-二取代吲哚的底物局限性，尋找一種快速、簡(jiǎn)單、發(fā)散的方法來(lái)合成手性2，3-二取代吲哚仍然是非常必要的。ZHOU課題組報(bào)道了一種以更簡(jiǎn)單的2-取代吲哚與醛類(lèi)化合物作為底物開(kāi)發(fā)了一種操作步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、立體選擇性高的快速合成手性2，3-二取代吲哚啉的方法，如圖 7所示[9]。

TOROK課題組報(bào)道了一種從水中無(wú)保護(hù)的吲哚直接合成吲哚啉的多相催化加氫方法。在容易獲得的Bronsted酸（如對(duì)甲苯磺酸）存在下，多種無(wú)保護(hù)的吲哚通過(guò)多相 Pt/C 催化劑氫化成相應(yīng)的吲哚啉。反應(yīng)在室溫和中等氫壓力下進(jìn)行的，反應(yīng)時(shí)間短，收率高[1o]。Pt/C-Bronsted 酸催化吲哚的加氫反應(yīng)如圖8所示。

ZHOU課題組通過(guò)實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合的方法，拓展了鈀催化無(wú)保護(hù)吲哚不對(duì)稱氫化的研究范圍，深入探討了鈀催化不對(duì)稱氫化的機(jī)理。在該報(bào)道中，同樣以Pd為催化劑、Bronsted酸為活化劑，催化2-取代吲哚和2，3-二取代吲哚，具有廣泛的底物范圍。機(jī)理研究表明，在TFE中Pd-H活性催化劑是通過(guò)離子機(jī)制生成的，其中 H₂ 通過(guò)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)被Pd和三氟乙酸鹽拆分。該反應(yīng)在室溫下只有借助強(qiáng)Bronsted酸才能順利進(jìn)行。高極性溶劑（如TFE）能夠穩(wěn)定離子中間體，使其優(yōu)于其他溶劑。鈀催化的未保護(hù)的吲哚的氫化反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)逐步的、離子的和外球的氫化機(jī)制，其特征是通過(guò)強(qiáng)Bronsted酸將吲哚質(zhì)子化，并將活性Pd-H的氫化物轉(zhuǎn)移到質(zhì)子化的吲哚中間體上[11]。吲哚的均相Pd/Bronsted酸催化不對(duì)稱加氫如圖9所示。

RUEPING課題組報(bào)道了一篇以錳作為催化劑的吲哚加氫反應(yīng)。該方法具有低催化劑負(fù)載、反應(yīng)條件溫和、耐受性強(qiáng)和轉(zhuǎn)化率高的優(yōu)點(diǎn)( 65%～99% ）值得注意的是，在該反應(yīng)中，吲哚不需要引入額外的保護(hù)基即可發(fā)生反應(yīng)[12]。錳配合物催化含N雜環(huán)的加氫反應(yīng)如圖10所示。

2 氫轉(zhuǎn)移制備吲哚啉的方法

由于氫氣難以儲(chǔ)存運(yùn)輸和易燃爆的特點(diǎn)，利用分子氫以外的氫源催化轉(zhuǎn)移加氫的方法引起了化學(xué)工作者們的廣泛研究。

TOROK課題組報(bào)道了一種以水作為氫源、鎳鋁合金作為催化劑催化吲哚還原為吲哚啉的方法。該方法建立了一種鎳鋁合金誘導(dǎo)還原法，以無(wú)保護(hù)的吲哚和喹啉為原料合成吲哚和四氫喹啉。反應(yīng)在簡(jiǎn)單的環(huán)境和溫和的條件下進(jìn)行，產(chǎn)品產(chǎn)率較高（ 72%～99% )，選擇性高。該方法具有高效、廉價(jià)、簡(jiǎn)單和選擇性的設(shè)計(jì)，為吲哚類(lèi)和喹啉類(lèi)的還原提供了一種方便的解決方案[13]。鎳鋁合金催化的水與吲哚的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)如圖11所示。

XU課題組報(bào)道了以甲酸鹽為氫源，采用(五甲基環(huán)戊二烯基)二氯化銠二聚體 [Cp^*RhCl₂]₂ 和 ^2，2′- 聯(lián)吡啶（bpy）組成的催化體系在水條件下對(duì)多種N-雜環(huán)芳烴化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)的研究。這種方法可以得到各種四氫喹啉類(lèi)和吲哚啉類(lèi)產(chǎn)物，產(chǎn)率較高（ 69%～99% )。該反應(yīng)配體的選擇對(duì)催化效果至關(guān)重要，并且水相還原高度依賴于pH，最佳還原需要酸性 ΔpH 。該催化劑易于獲得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，不需要惰性氣氛[14]。銠催化N-雜環(huán)芳烴在水中的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)如圖12所示。

LIU課題組報(bào)道了均相錳催化N-雜環(huán)芳烴的轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)。該反應(yīng)利用廉價(jià)、易得的異丙醇和乙醇作為氫源，顯示出較高的催化效率和良好的官能團(tuán)耐受性?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究為N-雜環(huán)芳烴的還原反應(yīng)研究提供了一種便捷高效的合成策略[15]。錳催化N-雜環(huán)芳烴與異丙醇和乙醇的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)如圖13所示。

[Mn](摩勻分?jǐn)?shù) 2% ） KO'Bu(1.2 equiv) i-PrOHorEtOH H THF，120℃，16h H n=1.2 產(chǎn)率達(dá)97%

CHEN 課題組報(bào)道了以三氟乙醇和四羥基二硼為氫源， PdC 催化N-H吲哚轉(zhuǎn)移氫化的反應(yīng)，如圖14所示。這為還原未活化的N-H吲哚提供了一種有效的策略和催化體系，收率達(dá)到了良好的水平（ 89%～99% ）。該方法為低活性芳香族化合物的轉(zhuǎn)移加氫提供了一種策略[16]。

DU課題組報(bào)道了一種以氨硼烷作為氫源，以HB(C₆F₅)₂ 和(S)-叔丁基亞胺為催化劑，成功地實(shí)現(xiàn)了無(wú)金屬催化的吲哚不對(duì)稱轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)，如圖15所示[17]。

WU課題組報(bào)道了一種以氫化鋯配合物為催化劑，以氨硼烷為質(zhì)子和氫源，實(shí)現(xiàn)了喹啉和吲哚衍生物的轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)，如圖16所示。相應(yīng)的氫化產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá) 94% ，并且對(duì)各種基團(tuán)有良好的普適性。初步的機(jī)理研究揭示了N-H和B-H的活化反應(yīng)途徑[18]。

WANG課題組報(bào)道了一種在室溫條件下，以Me₃N?BH₃ 為氫源通過(guò)TFA催化促進(jìn)喹喔啉和吲哚加氫反應(yīng)的簡(jiǎn)便方法，如圖17所示，產(chǎn)率最高可達(dá)97% 。該方法具有底物范圍廣、使用綠色溶劑、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)[19]

3結(jié)束語(yǔ)

總結(jié)了以吲哚衍生物為底物，通過(guò)直接催化氫化或者氫轉(zhuǎn)移構(gòu)建吲哚啉骨架的研究進(jìn)展。近年來(lái)，越來(lái)越多關(guān)于吲哚啉制備的方法被報(bào)道，過(guò)渡金屬和無(wú)金屬催化體系日益完善，但是自前使用的過(guò)渡金屬多為Pd、Rh、Ru、Ir等貴金屬，且后過(guò)渡金屬元素催化的方法少有報(bào)道。

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Research Progress in Construction of Indoline Skeleton by Indole Reduction

ZHANG Jianping (WenzhouUniversity，WenzhouZhejiang325035，China)

Abstract: Indolinesare bicycliccompounds formedbythe thickeningofabenzeneringandafive-membered nitrogen-containinging， whichare widelyusedintefeldsofdugspsticidesdesandaalods.Teregiselectiereductioofidoles proidsat method toobtain nitrogen-containingheterocyclicskeletons forthecorrspondinghydrogen derivatives.Inthispaper，synthesis methodsofindolinecompounds werereviewed，focusingonthepreparationofindolines bycatalytichydrogenationandhydrogen transfer.

Keywords: Indoline; Catalytic hydrogenation;hydrogen transfer; Indole