仿制藥與原研藥的差異在哪？

布洛芬的原研藥——芬必得，國內(nèi)由中美史克生產(chǎn)，每顆價格1.25元；電商平臺最便宜的仿制藥每顆0.125元。通常來說，仿制藥的價格是遠低于原研藥的，自然大家會對更便宜的仿制藥產(chǎn)生懷疑。

仿制藥是怎么來的？

原研藥是藥企在首次發(fā)現(xiàn)某種化合物能夠治療某種疾病后研制的藥物，通常需要10—15年的研發(fā)周期，所以定價相當高。大多數(shù)國家規(guī)定了20年的藥物專利保護期，超過這個年限，藥企就能依照公開資料，生產(chǎn)出相同療效的藥品，也就是仿制藥。中國有5000多家藥廠，99%都是仿制藥企業(yè)，在國內(nèi)的藥品市場上，仿制藥占總銷售額的78%左右，而美國市場上，仿制藥銷售額占比已經(jīng)超過90%。

仿制藥的歷史其實并不長，在1984年以前藥企幾乎不碰仿制藥，原因是當時的仿制藥并不賺錢。藥企需要等到20年的專利保護期完全過去，才能對原研藥進行研究，而且還要重新進行臨床試驗來證明藥物的安全性和有效性，投入的成本和時間足夠研制一款新藥。1983年美國有家名叫博拉（Bolar）的仿制藥公司打算仿制一款名叫“氟西泮”的安眠藥，而這款原研藥來自大名鼎鼎的羅氏集團（Roche）。當時氟西泮的專利還沒過期，而博拉公司打算反向分析出氟西泮的成分和制備工藝，然后在專利到期的第一時間就提交申請?？墒牵_氏集團知道后馬上起訴了博拉公司，并輕松打贏了這場官司。1984年，美國頒布了“哈奇-韋克斯曼法案（Hatch-Waxman Act）”，設立了仿制藥簡化申請，允許仿制藥制造商在原研藥的專利到期之前進行研究，并且取消了臨床試驗的要求，只需要證明自家的仿制藥跟原研藥具有生物等效性就能獲得批準。這項法案讓仿制藥成為真正的產(chǎn)業(yè)，豐厚的利潤吸引了無數(shù)藥企。同時，仿制藥每年為美國醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省了約1670億美元。

如何證明兩種藥一模一樣呢？醫(yī)藥界有一個詞叫“一致性評價”，許多仿制藥的外包裝上會有一個藍色的對鉤標志，說明這款仿制藥已經(jīng)通過了藥監(jiān)部門的“一致性評價”。理論上，證明它在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上具有可替代性。一致性評價是集采招標藥品的準入門檻，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理相關(guān)規(guī)定，仿制藥一致性評價是通過生物等效性試驗（BE）來完成評價的。我國在2015年開始改革推進仿制藥的一致性評價工作。具體方法是，招募一批健康志愿者，年齡在18—50周歲之間，一般有18—24名，分成兩組，一組志愿者先服用仿制藥，間隔一段時間再服用原研藥；另一組志愿者先服用原研藥，間隔一段時間再服用仿制藥。

藥物在進入人體后，會有一個起效過程。原研藥的起效過程類似一個曲線，在這個最高點表示藥物的最大血藥濃度（Cmax），曲線下的面積表示藥物在體內(nèi)暴露水平（AUC）。而仿制藥要想通過一致性評價，它的最大血藥濃度需達到原研藥的70—143%，體內(nèi)暴露水平需達到80—120%。符合這個標準就可以認為仿制藥與原研藥生物等效，具有可替代性。

生物等效性試驗的周期一般在半年內(nèi)，進行一次一致性評價檢測大概需要300萬—500萬元，其中100萬—200萬是體外研究試驗費用，另外200萬—300萬是生物等效研究試驗費用，并且如果檢測不合格，就需另外投入更多的人力與資金進行重新研制、檢測。但是，參與生物等效性試驗的不是病患，而是健康的志愿者，所以一致性評價的重點在于“一致”而非“效果”。

“等效”與“療效”并不完全等同

藥物的生物等效性與療效一致性并不完全等同，這也是為什么會出現(xiàn)仿制藥達不到原研藥療效的情況。生物等效性試驗主要關(guān)注藥物的藥代動力學，也就是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝。但療效一致性需要準確的臨床數(shù)據(jù)。一般來說，仿制藥不需要做臨床試驗，所以在長期效果、副作用的發(fā)生率、患者群體的差異等臨床因素上可能會和原研藥有區(qū)別。

仿制藥并非復雜的逆向工程，突破原研藥的專利并不難。藥物的專利保護實際上是一系列專利，其中最重要的三個專利是化合物專利、晶型專利以及制劑專利。如果把藥物比作一道菜的話：那化合物專利關(guān)注的就是菜的食材和佐料；而晶型專利則強調(diào)不同原料和佐料的下鍋順序；而制劑專利聚焦的是做菜的方式，類似煎、炒、煮的不同手法。藥品大部分都是化學小分子，藥企已經(jīng)把藥物的化學式和分子結(jié)構(gòu)圖公布在說明書上了，此外具體的藥理作用和制藥工藝也會有相應的論文和公開研究資料，在20年的專利保護期里，其他藥企稍加研究就可以仿制出來。

2022年美國佛羅里達大學藥學院做過一項研究，他們找了一種心腦血管患者很熟悉的藥——琥珀酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克）。研究人員招募了68個高血壓患者，選用了三種藥片，一種是阿斯利康產(chǎn)的原研藥，另外兩種是通過了美國生物等效性實驗的仿制藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者重復服藥后，原研藥更能在整個給藥間隔保持自主神經(jīng)平衡。仿制藥在清晨時段，給藥間隔末期的血藥濃度較低，可能會增加心臟缺血等事件的風險。只看生物等效性的話，這兩款仿制藥是完全合格的。但細微的差異卻讓實際效果有所不同。同時也說明仿制藥可能會產(chǎn)生不同吸收率的差異，如果病患對藥物比較敏感的話，當他服用不同品牌的仿制藥時，也能明顯感受到區(qū)別。

另外，即使原研藥與仿制藥活性成分相同，但藥物的輔料仍會影響藥品的質(zhì)量和療效。不同品牌的輔料在價格上會有較大差異。一些質(zhì)量差的輔料顆粒分布很不均勻，會在壓制藥片時影響有效成分的溶解、釋放。比如淀粉這種片劑輔料，不同淀粉之間的溶解系數(shù)也存在很大區(qū)別。拜耳集團生產(chǎn)的阿司匹林是全球效果較好的藥物，因為它能保證藥物只在小腸內(nèi)溶解，從而解決了阿司匹林損傷胃黏膜的問題。而很多仿制藥企都是通過儀器反向分析出的輔料，準確度很難控制。許多阿司匹林的仿制藥淀粉輔料溶解太快，原本希望在腸道里緩慢釋放，持續(xù)一天的藥，到胃里面就溶解了，治療效果就大打折扣了。

其次，藥物的生產(chǎn)工藝一般是商業(yè)機密。仿制藥生產(chǎn)商通常會根據(jù)公開的文獻資料和專利進行調(diào)整，但藥物的涂層工藝不同會有不同的涂層效果。比如在涂層過程中設備壓力不均勻，或者涂層液流速和溫度控制不當，可能會導致藥物片劑的涂層厚度不均。有一種治療高血壓的藥叫硝苯地平，這款藥為了保證釋放速度，采用了多層結(jié)構(gòu)設計，包括半透膜包衣層、助推層和含藥層，通過激光打孔使藥物緩慢釋放。而一些仿制藥企因為工藝穩(wěn)定性不足，導致釋放速率就會和原研藥有很大差距。生產(chǎn)工藝雖然通常不會影響藥物的療效和安全性，但它們可能會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解速率、釋放方式、生產(chǎn)成本等等。

最后，藥企還要解決品控問題。生產(chǎn)環(huán)節(jié)對溫度、濕度、凈化程度等要求的把控，都會影響到仿制藥的最終療效。而仿制藥本來就是個薄利多銷的行業(yè)，很多藥企都要想方設法地降本增效，都得在藥品用料，生產(chǎn)工藝上一分一分往下?lián)浮?/p>

原研藥更好嗎？

當然不是，很多仿制藥會在原研藥的基礎上進行改進，甚至有超越原研藥的療效。比如，一些原研藥是以常規(guī)片劑的形式包裝，一天要服用多次。但仿制藥企將其改為緩釋劑型，減少了服藥次數(shù)，也降低了藥物的副作用。還有的藥企會通過對藥物基礎分子的某些基團進行修飾、改造，解決原研藥的缺陷，使其成為一個具有更優(yōu)效果的新藥。比如阿奇霉素，就是從紅霉素原研藥改良而來的。通過加入了一個氮原子，形成了一個15個碳原子的內(nèi)酯環(huán)，讓阿奇霉素更容易被胃腸道吸收，而且有了更長的藥效。雖然這樣的改動已經(jīng)不能叫仿制藥，足以申請專利成為創(chuàng)新藥，但它的起點還是來自原研藥。

“原研藥一定好于仿制藥”并非一條鐵律。仿制藥本身更不該被抵制，相反，我們應該推動仿制藥的發(fā)展。這不僅是患者的經(jīng)濟選擇，也是推動藥品公平性和醫(yī)療普及的重要力量。但最重要的是，只有仿制藥在實際使用中的效果與安全性能夠和原研藥保持一致，它才能在醫(yī)療體系中發(fā)揮出它應有的價值，讓每一位患者都能從中受益。

（責編：南名俊岳）