過敏診療之困

生活在北京的溫瑩患有過敏性鼻炎多年，這個春季，她再次遭受過敏的暴擊。

3月中旬，北京市的平均氣溫和日照時數(shù)都超過了去年同期，柏科花粉開始大規(guī)模釋放，通過皮膚和黏膜侵入溫瑩體內(nèi)，引發(fā)她免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)：鼻腔像被水泥封住，眼睛不停流淚，嗓子發(fā)癢、耳朵刺痛，夜里難以入睡。

她嘗試過很多藥物，但癥狀始終難以徹底緩解。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，過敏性疾病的規(guī)范治療包括脫敏治療、藥物治療、避免過敏原暴露等。盡管規(guī)范化治療可顯著減少過敏對生活的影響，并降低其向哮喘等嚴(yán)重疾病發(fā)展的風(fēng)險，但是目前過敏仍然無法根治。

多位受訪專家指出，隨著環(huán)境和生活方式變化，過敏正成為一種發(fā)病率不斷攀升的流行病。然而，國內(nèi)專門從事過敏診療的?？漆t(yī)生僅有300余人，許多地區(qū)的診療手段也相對落后，過敏診療不僅困在“缺藥”和“缺人”，更困在理念的滯后。

“關(guān)鍵在于明確過敏原”

每年春秋兩季，都是北京花粉過敏的高發(fā)期。對溫瑩來說，外出變得非常困難。出門前，她要在鼻腔內(nèi)涂上一層紅霉素軟膏，戴上防花粉口罩，在眼鏡外面再套上護(hù)目鏡，全副武裝，回到家后，她會立刻沖澡洗去身上的花粉，以物理方式阻隔過敏原，盡量減輕過敏癥狀。

除了花粉，柳絮、塵螨、霉菌和寵物皮屑等過敏原在春天也更加活躍。北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科主任醫(yī)師、中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師分會榮譽(yù)會長尹佳對《中國新聞周刊》表示：“過敏治療的關(guān)鍵在于明確過敏原，并采取相應(yīng)防護(hù)措施?！被ǚ郯Y患者可以在家中安裝新風(fēng)系統(tǒng)，隔絕接觸花粉等過敏物質(zhì)，對塵螨、霉菌過敏的人要做好防螨、防霉等措施。

尹佳還稱，由于花粉中含有與水果、蔬菜和堅果等食物中相似的成分，花粉過敏患者也常會出現(xiàn)食物過敏反應(yīng)。例如，樺樹花粉過敏者可能對蘋果、杏、胡桃等水果過敏，食物過敏可能引發(fā)口腔水腫等癥狀，甚至可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏性休克，危及生命。

因此，進(jìn)行過敏原檢測顯得尤為關(guān)鍵。常見的體內(nèi)檢測主要包括皮膚點刺試驗。體外檢測則通過抽血來分析血清中的免疫球蛋白E（IgE）水平，這一指標(biāo)越高，對相應(yīng)過敏原的反應(yīng)可能越大?！霸\斷不能僅憑單項指標(biāo)，要結(jié)合臨床癥狀等多方面信息做出判斷?！?尹佳介紹。此外，激發(fā)試驗也是體內(nèi)檢測的一種手段，例如將可疑過敏原置入鼻腔后，患者如立即出現(xiàn)打噴嚏、流鼻涕等癥狀，即為鼻黏膜激發(fā)陽性。但激發(fā)試驗可能會引起嚴(yán)重反應(yīng)，為保證患者的安全，需要在較為專業(yè)的醫(yī)院才能開展。

“體內(nèi)檢測和體外檢測缺一不可?！毕愀壑形拇髮W(xué)（深圳）過敏防治中心主任劉光輝向《中國新聞周刊》介紹，全面、客觀的過敏原篩查通常只能在變態(tài)反應(yīng)科完成。然而，目前一些醫(yī)院操作并不規(guī)范，僅進(jìn)行皮膚試驗或抽血試驗，檢測儀器也不夠標(biāo)準(zhǔn)，得出的過敏原檢測結(jié)果往往并不可靠。

2022年發(fā)表在《中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》上的《過敏性疾病診治和預(yù)防專家共識》提到，由于我國大多數(shù)醫(yī)院沒有獨(dú)立的變態(tài)反應(yīng)科，缺少變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生，過敏性疾病往往分散在耳鼻喉科、呼吸科、皮膚科、消化科、兒內(nèi)科等就診，各科室對過敏性疾病的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，誤診、漏診、處理不當(dāng)或治療過度等情況時有發(fā)生。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院（以下簡稱“北京同仁醫(yī)院”）2014年成立了變態(tài)反應(yīng)科。該院變態(tài)反應(yīng)科主任醫(yī)師張媛對《中國新聞周刊》介紹，在國內(nèi)的諸多醫(yī)院，過敏性鼻炎通常由耳鼻喉科診治，皮膚過敏由皮膚科處理，食物過敏由消化科關(guān)注，這些科室往往缺乏系統(tǒng)的過敏原篩查手段，導(dǎo)致診斷存在局限性。

尹佳曾遇到一名患有哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過敏、鼻炎和結(jié)膜炎的兒童，家長帶孩子輾轉(zhuǎn)上海多家頂級醫(yī)院，掛了呼吸、耳鼻喉、皮膚、消化和眼科專家號，但沒有一個科能夠解決孩子的綜合性問題，直到來到北京協(xié)和醫(yī)院，才確診為霉菌和塵螨的多重過敏。

當(dāng)下，國內(nèi)過敏原的檢測更談不上精準(zhǔn)?！霸谠\斷方面，過敏原分子診斷總體來說起步較晚?！睆堟乱曰ǚ圻^敏舉例，花粉中其實包含多種致敏成分，但現(xiàn)有檢測方法只能判斷一個人是否對某種花粉過敏，無法進(jìn)一步識別具體是哪一種成分引起反應(yīng)，食物過敏、寵物過敏等也存在類似問題。

“在國外，寵物過敏已可以通過分子診斷實現(xiàn)更精確的識別?！睆堟陆榻B，一些想養(yǎng)寵物的人即便對寵物過敏，也通過分子診斷可以找出具體的致敏成分，再選擇不含該成分的寵物品種。

近年來，北京同仁醫(yī)院牽頭建設(shè)了全國花粉監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，已基本覆蓋全國所有地區(qū)，監(jiān)測結(jié)果每日在“花粉健康寶”小程序等平臺對外發(fā)布，這既能幫助過敏患者提前做好防護(hù)準(zhǔn)備，也為醫(yī)生的診斷、用藥決策及相關(guān)臨床研究提供依據(jù)。

“應(yīng)納入慢病管理”

一看到春天樹葉發(fā)芽，溫瑩就把氯雷他定塞進(jìn)包里，這款“頂流”抗過敏藥，年銷售額在國內(nèi)已超過10億元。阿里健康大藥房數(shù)據(jù)顯示，3月中下旬以來，全國過敏用藥需求持續(xù)走高，北京地區(qū)的相關(guān)藥品搜索量環(huán)比增長超過330％。

過敏性疾病的致病機(jī)理十分復(fù)雜。張媛建議，對于過敏性鼻炎等疾病，一定要在花粉暴露期全程用藥，以及時控制過敏癥狀的“小火苗”。

患者依從性是過敏治療中讓醫(yī)生頭疼的問題。張媛注意到，一些患者“好了傷疤忘了疼”，進(jìn)入花粉季后，癥狀明顯出現(xiàn)前沒用藥，直到病情加重才就診，此時，常規(guī)藥物的治療效果有限，癥狀不容易立刻緩解?！斑^敏性疾病應(yīng)納入慢病管理的范疇?！睆堟抡J(rèn)為，過敏治療的核心目標(biāo)并非“根治”，而是控制疾病、提高生活質(zhì)量，避免引起更嚴(yán)重的并發(fā)疾病。

多位受訪者認(rèn)為，患者不堅持用藥，很多時候源于過敏性藥物的局限性和副作用。氯雷他定屬于第二代口服抗組胺藥，可以緩解花粉過敏引起的鼻炎等癥狀，屬于療效較好、副作用較少的一線用藥，其他一線用藥還包括緩解鼻塞和鼻炎的鼻用糖皮質(zhì)激素。如果一線藥物效果不佳或發(fā)生禁忌反應(yīng)，可以考慮使用口服糖皮質(zhì)激素和鼻用減充血劑短期治療，但這些藥物副作用更大，不能長期使用。

“相比藥物的副作用，不積極使用藥物導(dǎo)致病情加重，反而可能需要更多更強(qiáng)的藥物，帶來的問題更大。” 張媛介紹，很多患者談激素色變，實際上在治療過敏性鼻炎中使用的鼻噴激素屬于局部用藥，主要在鼻腔局部發(fā)揮藥物作用，全身吸收極少，副作用很低。

家住北京的劉偉和過敏性鼻炎斗爭多年后，還是發(fā)展成了過敏性哮喘。去年開始，他每次使用鼻用減充血劑都會流鼻血，這是因為此前使用的鼻噴激素類藥物使他的鼻黏膜變得十分脆弱。無奈之下，他只能停藥，選擇了一種名為星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)的療法，這種療法在社交平臺上被稱為“鼻炎針”，通過阻斷交感神經(jīng)興奮，控制過敏癥狀，讓他晚上能安穩(wěn)入睡。

但張媛提醒，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)是麻醉科用來治療疼痛、偏頭痛等疾病的方法，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其用于過敏治療，也未被納入相關(guān)診療指南。除了星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)，還有許多“過敏針”產(chǎn)品在社交媒體上廣受關(guān)注?！吨袊侣勚芸肥崂戆l(fā)現(xiàn)，其中一些屬于生物制劑，主要成分為單克隆抗體，每2—4周注射一次，可在過敏季幫助患者緩解癥狀。

今年2月初，獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的司普奇拜單抗注射液，就屬于“過敏針”中的一種，也是全球首個用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎、作用于免疫細(xì)胞受體IL-4Rα的生物制劑，其作用機(jī)制是干預(yù)過敏反應(yīng)的關(guān)鍵通路。這一藥物的Ⅲ期臨床研究顯示，治療一次后，約50％的患者鼻部癥狀可緩解至輕度甚至完全消失。依據(jù)公開資料，司普奇拜單抗注射液優(yōu)惠價為每支約1208元，一個療程需注射三針，目前還不能使用醫(yī)保。

北京同仁醫(yī)院就是該藥物臨床研究的組長單位，張媛介紹，這類生物制劑主要適用于經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療，但是依然無效的中重度季節(jié)性過敏性鼻炎患者。

市場需求推動下，近年來越來越多創(chuàng)新藥企業(yè)開始將目光投向過敏治療領(lǐng)域，布局小分子靶向藥和生物制劑。開源證券預(yù)測，到2030年，中國過敏性疾病領(lǐng)域的生物制劑市場滲透率有望達(dá)到50％。

在重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科副主任醫(yī)師梁小軍看來，預(yù)防和治療都應(yīng)遵從階梯性用藥的原則，從低副作用的基礎(chǔ)外用藥、口服抗過敏藥開始，若重癥難以控制，再考慮用生物制劑。

脫敏之困

與緩解癥狀的對癥治療不同，脫敏治療是目前唯一有望改變過敏性疾病自然進(jìn)程的對因療法。脫敏治療已問世超過一個世紀(jì)，和藥物治療、避免過敏原暴露一起，被世界衛(wèi)生組織列為一線治療方法。

但脫敏治療的治療周期往往會嚇退很多人。目前，臨床常用的過敏原免疫治療方法有皮下注射免疫治療和舌下含服免疫治療兩種，舌下含服免疫治療每個月的費(fèi)用通常在幾百至一兩千元，治療周期通常需要三五年甚至更久，而且在治療初期每周都需要注射。

脫敏治療的原理是讓身體逐漸建立對過敏原的耐受。尹佳介紹，若患者對圓柏花粉過敏，醫(yī)生會從極低劑量開始注射圓柏花粉的提取液，注射后會引發(fā)患者的輕微反應(yīng)，隨著劑量的逐漸提升，身體也逐漸適應(yīng)，當(dāng)環(huán)境中出現(xiàn)更高濃度的過敏原時，患者不再出現(xiàn)明顯過敏癥狀。這種免疫耐受可持續(xù)多年，若堅持脫敏治療超過三年，療效通?？删S持較長時間。

尹佳有一位患者是清華大學(xué)的教授，已接受脫敏治療三年，每三個月來協(xié)和取藥，每周在清華校醫(yī)院完成兩次注射。采用脫敏治療后，他在今年花粉濃度超標(biāo)期間，也只出現(xiàn)了比較輕微的癥狀。

但脫敏治療無法保證產(chǎn)生100％的耐受，也不能覆蓋所有類型的過敏性疾病。目前，中國大陸獲批上市的脫敏制劑主要集中在塵螨和蒿草這兩類單一過敏原。相比之下，歐美國家已上市的脫敏制劑種類更為豐富，涵蓋多種花粉、動物皮屑、真菌等致敏原，但這些產(chǎn)品尚未在中國引進(jìn)。

張媛表示，國外脫敏制劑在國內(nèi)獲批需要進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗并不便宜，藥企要考慮市場前景，而且脫敏制劑具有很強(qiáng)的地域針對性，不同地區(qū)流行的致敏原存在差異，并不能簡單照搬國外的制劑。目前，國內(nèi)已有部分企業(yè)在推動本土脫敏制劑的注冊上市，但這仍需時間和資金的投入。

目前，國內(nèi)針對圓柏等過敏原的脫敏治療，必須依賴北京協(xié)和醫(yī)院自制的過敏原提取液。尹佳介紹，全國僅有不到100家醫(yī)院能獲得協(xié)和的過敏原院內(nèi)制劑，能夠規(guī)范使用協(xié)和院內(nèi)制劑的醫(yī)生也十分有限，這在一定程度上制約了脫敏治療的普及。

北京協(xié)和醫(yī)院對過敏原制劑的研制，從20世紀(jì)50年代成立全國第一個變態(tài)反應(yīng)科時就已開始，以協(xié)和醫(yī)院葉世泰教授為首的研究人員發(fā)現(xiàn)蒿屬花粉、塵螨、葎草、圓柏等200余種過敏原，并研制成過敏原制劑，用于脫敏治療。通過醫(yī)院間的調(diào)劑機(jī)制，20世紀(jì)90年代，有900多家醫(yī)院使用協(xié)和的院內(nèi)制劑開展過敏原診斷與脫敏治療。

自2001年起，國家藥監(jiān)局對過敏原制劑進(jìn)行嚴(yán)格管控，北京協(xié)和醫(yī)院此前使用的自制過敏原提取液因缺乏藥品批號被要求停止使用。尹佳表示，相較于商業(yè)化的上市新藥，院內(nèi)制劑在生產(chǎn)規(guī)范和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)上仍存在差距，國家也在鼓勵通過臨床研究，將院內(nèi)制劑逐步轉(zhuǎn)化為正式獲批的新藥。通過臨床轉(zhuǎn)化，目前，協(xié)和醫(yī)院已有包括塵螨、霉菌、花粉、寵物皮屑等在內(nèi)的9種過敏原提取液，獲得北京市藥監(jiān)局的批準(zhǔn)文號，作為特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，可在全國范圍內(nèi)調(diào)劑使用。

但當(dāng)下，全國多數(shù)城市的脫敏治療尚未普及。劉光輝2023年來到深圳華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院，創(chuàng)立了深圳市首個變態(tài)反應(yīng)科。他沒想到，即便在深圳這樣的大城市，脫敏治療依然相當(dāng)陌生。為了推動脫敏治療，他曾申請調(diào)劑協(xié)和的過敏原院內(nèi)制劑，但至今仍未獲批。

“協(xié)和的過敏原院內(nèi)制劑的調(diào)劑流程非常復(fù)雜，需經(jīng)過所在地藥監(jiān)局和北京市藥監(jiān)局等多重審批，整個過程可能需要一到兩年。”劉光輝解釋道。

專科醫(yī)生不到400人

中國的過敏患者群體正在快速擴(kuò)大。根據(jù)《中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》，2022年全國過敏性鼻炎的患病率為17.6％。據(jù)相關(guān)估算，中國僅成人過敏性鼻炎患者數(shù)量就已超過1.5億人。

與之相比，中國目前僅有約350名變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生，還有約2000名在其他?？萍媛殢氖逻^敏性疾病診治的醫(yī)生。中國變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生與普通人群的比例為1∶400萬，而美國這一比例是1∶60萬。尹佳認(rèn)為，目前中國變態(tài)反應(yīng)?？平ㄔO(shè)和人才培養(yǎng)遠(yuǎn)不能滿足過敏性疾病患者不斷增長的就醫(yī)需求。

中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師分會一份2022年的調(diào)查顯示，選取的30個省（市）、自治區(qū)的502家醫(yī)院中，只有17.4％的醫(yī)院有獨(dú)立的變態(tài)反應(yīng)科，54.7％的醫(yī)院尚未建立獨(dú)立變態(tài)反應(yīng)科。一些沒有變態(tài)反應(yīng)科的醫(yī)院開設(shè)了多學(xué)科聯(lián)合門診，各科醫(yī)生集中坐診，可以提供一定程度的過敏性疾病診治。

然而，尹佳認(rèn)為，這種模式增加了患者的就醫(yī)負(fù)擔(dān)，不應(yīng)成為中國過敏性疾病診治的發(fā)展方向。對于同時可能患有鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎、皮疹等多種過敏性疾病的患者，專業(yè)的變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生必須要具備綜合診治能力。

“全球范圍內(nèi)已有成熟的過敏?？漆t(yī)生培養(yǎng)和服務(wù)體系?！币驯硎?。以美國為例，目前全美有5000多名過敏專科醫(yī)生，主要通過診所為公眾提供醫(yī)療服務(wù)。這些醫(yī)生通常先完成內(nèi)科住院醫(yī)師培訓(xùn)，再接受兩到三年的變態(tài)反應(yīng)專科教育，最終具備診治各類過敏性疾病的專業(yè)能力。

中國多數(shù)醫(yī)院尚未建立完善的變態(tài)反應(yīng)?？迫瞬排嘤?xùn)體系，也缺乏國家級的專科醫(yī)生培訓(xùn)、考核、資格認(rèn)證和管理機(jī)制。尹佳介紹，借鑒美國模式，中國的過敏?？漆t(yī)生培養(yǎng)體系已啟動，計劃于今年9月正式招收首批學(xué)員，并用兩年時間培養(yǎng)出中國第一批變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生。屆時，培訓(xùn)證書將由設(shè)于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)的國家過敏疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合北京醫(yī)師協(xié)會共同頒發(fā)。尹佳希望這種自主探索能為未來學(xué)科建設(shè)和改革提供參考。

過敏學(xué)科的制度改革還面臨很多阻力。劉光輝是湖北省臨床變態(tài)反應(yīng)專業(yè)學(xué)科的創(chuàng)始人之一，他觀察到，在醫(yī)院內(nèi)部，年輕的過敏科醫(yī)生往往不受重視，受傳統(tǒng)診療習(xí)慣影響，許多其他科室的醫(yī)生對過敏性疾病的診療仍沿用學(xué)生時代或本學(xué)科幾十年前的老方法。事實上，濕疹、過敏性鼻炎和哮喘等疾病的診斷和治療在國際上已形成完善的標(biāo)準(zhǔn)化體系，而在中國這一領(lǐng)域仍處于初級階段，與國際水平存在顯著差距。

制約變態(tài)反應(yīng)學(xué)科發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，是其在全國范圍內(nèi)尚未成為真正獨(dú)立的二級學(xué)科，在許多醫(yī)院仍歸屬于內(nèi)科下的三級學(xué)科。多位受訪者表示，當(dāng)前在變態(tài)反應(yīng)?？茝氖屡R床工作的青年醫(yī)生缺乏晉升渠道，不得不轉(zhuǎn)向耳鼻喉科或呼吸內(nèi)科評定職稱，這種現(xiàn)狀嚴(yán)重影響了變態(tài)反應(yīng)學(xué)科的人才培養(yǎng)和長期發(fā)展。

劉光輝希望，國家衛(wèi)生健康委能給予過敏學(xué)科更多關(guān)注，推動其規(guī)范化發(fā)展，并制定統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。此外，他認(rèn)為，在食物過敏原標(biāo)識等方面，也需要通過立法和制度建設(shè)加以規(guī)范，更好地推動過敏的預(yù)防體系建立。

（文中溫瑩、劉偉為化名）