開拓創(chuàng)新、協(xié)同攻關(guān) 助力人血白蛋白的迭代研發(fā)及臨床研究

摘要：白蛋白是人血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，除維持血漿膠體滲透壓外，還有物質(zhì)轉(zhuǎn)運、解毒、維持血管完整性、抗氧化、抗炎及免疫調(diào)控等功能。在肝病領(lǐng)域，目前白蛋白主要用于預(yù)防大量放腹水后循環(huán)功能障礙和治療肝硬化低白蛋白血癥和腹水、自發(fā)性腹膜炎以及肝腎綜合征。研發(fā)重組人血白蛋白有助于降低人血白蛋白制品的潛在生物安全風險和大量依賴進口的弊端。由于缺乏對已上市人血白蛋白關(guān)鍵注冊臨床試驗結(jié)果的借鑒，人血白蛋白的臨床試驗設(shè)計、實施和審評均面臨諸多挑戰(zhàn)。因此需要制藥企業(yè)、臨床醫(yī)學(xué)、方法學(xué)以及評審監(jiān)管等方面的專家，求真務(wù)實、銳意創(chuàng)新、協(xié)同攻關(guān)。

關(guān)鍵詞：白蛋白類；重組人血白蛋白；肝硬化；臨床試驗

Driving innovation and fostering collaboration to advance the development and clinical research of next-generation human serum albumin

JIA Jidong 1 ，NIU Junqi 2

1. Liver Research Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China；2. Department of Hepatology，The First Hospital of Jilin University，Center of Infectious Diseases and Pathogen Biology，Changchun 130021，China Corresponding author：JIA Jidong，jia_jd@ccmu.edu.cn （ORCID：0000-0002-4673-8890）

Abstract：Albumin is the most abundant protein in human plasma，and in addition to the function of maintaining plasma colloid osmotic pressure，it also has the functions of material transport，detoxification，maintaining vascular integrity，antioxidation，anti-inflammation，and immune modulation. In the field of liver disease，albumin is mainly used to prevent circulatory dysfunction after large-volume paracentesis and treat cirrhotic hypoalbuminemia and ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome. The development of recombinant human serum albumin helps to reduce the potential biosafety risks of human serum albumin products and the disadvantages of relying heavily on import. Due to the lack of reference to the results of pivotal clinical trials of marketed human albumin products，there are still various challenges in the design，implementation，and evaluation of clinical trials of human albumin. Therefore，experts in pharmaceutical enterprises，clinical medicine，methodology，and evaluation/supervision are needed to be pragmatic，innovative and collaborative.

Key words：Albumins；Recombinant Human Serum Albumin；Liver Cirrhosis；Clinical Trial

人血白蛋白（human serum albumin，HSA）是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%。白蛋白的主要功能是維持血漿膠體滲透壓，從而保持有效循環(huán)血容量。此外，白蛋白還具有多種其他功能，包括物質(zhì)轉(zhuǎn)運、酸堿緩沖、解毒、維持血管完整性、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)控等作用［1］，并被制藥企業(yè)用作藥物遞送的載體，起到靶向性或延長藥物半衰期的作用［2］。

HSA的研究歷史可以追溯到19世紀，當時科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)HSA是血漿中的主要蛋白質(zhì)。20世紀初，人們進一步認識到其在維持膠體滲透壓和物質(zhì)轉(zhuǎn)運中的功能。20世紀40年代，Cohn及其同事發(fā)明了從血漿中大規(guī)模分離白蛋白的方法，使得白蛋白在第二次世界大戰(zhàn)中被廣泛應(yīng)用于治療受傷軍人的低血容量和休克。此后，HSA在創(chuàng)傷復(fù)蘇、燒傷和手術(shù)中作為擴容劑和維持膠體滲透壓的重要手段得到了廣泛應(yīng)用［3］。

20世紀50年代至70年代，HSA的應(yīng)用迅速擴展，在肝病領(lǐng)域主要用于治療如肝硬化所致低白蛋白血癥，及其相關(guān)的腹水和水腫。然而，20世紀80年代至90年代，隨著合成膠體液（如羥乙基淀粉、右旋糖酐）和晶體液（如生理鹽水和林格氏液）的出現(xiàn)，HSA的成本效果比受到了質(zhì)疑［4］。2000年以后，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HSA的應(yīng)用進入了現(xiàn)代階段。2004 年的 SAFE 試驗（Saline vs Albumin Fluid Evaluation）證明在危重患者的復(fù)蘇搶救中，HSA與生理鹽水一樣安全，但未證明其在降低病死率方面的優(yōu)勢［5-6］。

目前，HSA在肝病領(lǐng)域的主要適應(yīng)證包括：肝硬化所致的低白蛋白血癥和腹水、預(yù)防大量放腹水后循環(huán)功能障礙（PICD）、自發(fā)性腹膜炎（與抗生素聯(lián)合應(yīng)用）以及肝腎綜合征（與特利加壓素聯(lián)合應(yīng)用）［7］。對于長期應(yīng)用HSA能否改善失代償期肝硬化患者的遠期預(yù)后及其成本效果比尚存在爭議［8-12］。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者不僅有血漿白蛋白濃度下降，而且其結(jié)構(gòu)和功能也有所改變，并據(jù)此提出了“有效白蛋白”的概念［13-14］。

盡管HSA在臨床應(yīng)用中取得了顯著成效，但依賴于公眾獻血的HSA制品有潛在的生物安全風險，而大量依賴進口產(chǎn)品也存在供應(yīng)鏈保障風險。因此，研發(fā)重組人血白蛋白（recombinant human serum albumin，rHSA）并應(yīng)用于臨床具有重要戰(zhàn)略意義［15］。目前，生產(chǎn)路徑不斷完善及工藝水平的不斷提升，已經(jīng)基本克服了傳統(tǒng)基因重組技術(shù)主要適用于制備小量級蛋白質(zhì)的局限性，能夠制備出適于臨床應(yīng)用的大量級HAS。

然而，有關(guān)rHSA對肝硬化低白蛋白血癥效果和安全性的臨床試驗面臨諸多挑戰(zhàn)［16-17］。首先，HSA的適應(yīng)證多樣（如低白蛋白血癥伴腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征等）、基礎(chǔ)疾病的病理生理復(fù)雜（除肝臟合成功能障礙外，還有門靜脈高壓癥、腎功能受損及嚴重感染等），以及綜合療法的干擾（通常與其他治療如利尿劑、抗生素、血管活性藥物等聯(lián)合使用）［18-20］。其次，rHSA的長期療效和安全性需要通過大規(guī)模長期隨訪才能確認。最后，目前HSA的許多適應(yīng)證并非未經(jīng)過上市前關(guān)鍵臨床試驗確認，而是基于上市后長期臨床實踐及后續(xù)非注冊性臨床研究來逐漸增加的，因此難以為rHSA的臨床試驗設(shè)計特別是樣本量估計提供相應(yīng)的參考和借鑒。

作為一種創(chuàng)新藥物，rHSA具有來源穩(wěn)定、生物安全性高、成本可控等潛在優(yōu)勢。從長遠來看，一旦遭遇白蛋白需求急劇增加的特殊緊急狀態(tài)（如重大自然災(zāi)害、公共衛(wèi)生事件或其他突發(fā)事件）或進口供應(yīng)鏈脆弱的國際環(huán)境（如貿(mào)易摩擦、地區(qū)局勢動蕩等），rHSA對于保障供應(yīng)至關(guān)重要。然而，rHSA的研發(fā)、臨床試驗及審批過程充滿諸多技術(shù)、法規(guī)和管理方面的挑戰(zhàn)，因此需要制藥企業(yè)、臨床醫(yī)學(xué)、方法學(xué)以及評審監(jiān)管等方面的專家，以責任擔當、職業(yè)情懷和專業(yè)智慧，協(xié)同創(chuàng)新、攻堅克難、砥礪前行。

在rHSA的研發(fā)和生產(chǎn)中扮演核心角色的制藥企業(yè)，應(yīng)不斷創(chuàng)新技術(shù)路線、優(yōu)化生產(chǎn)工藝并完善質(zhì)量控制體系，以保持rHSA的天然結(jié)構(gòu)和功能完整性及其在生產(chǎn)和儲運過程中的穩(wěn)定性。臨床試驗是驗證rHSA安全性和有效性的最后一公里，也是投入最大、風險最高的環(huán)節(jié)。應(yīng)鼓勵臨床研究者和方法學(xué)專家以開拓創(chuàng)新的精神，積極嘗試新理論和新技術(shù)，提高臨床試驗設(shè)計、實施、管理和統(tǒng)計分析的水平和效率。如果監(jiān)管部門能盡快發(fā)布針對rHSA的臨床試驗指導(dǎo)原則，將有助于提高本類臨床試驗的設(shè)計、實施和管理水平。希望在現(xiàn)有法律法規(guī)框架內(nèi)，通過制度創(chuàng)新進一步優(yōu)化rHSA審評流程，在確保產(chǎn)品安全性的前提下，探索允許基于臨床試驗數(shù)據(jù)獲得對rHSA常見適應(yīng)證的有條件批準（Conditional Approval），并在上市后研究驗證其長期臨床獲益和安全性。在特殊緊急狀態(tài)下（如疫情、自然災(zāi)害或地區(qū)戰(zhàn)亂），可考慮對rHSA實施緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization），允許其在未完全獲批的情況下在一定范圍內(nèi)使用，以應(yīng)對短時間內(nèi)急劇增加的白蛋白需求。

本刊編委會邀請理論造詣深且臨床研究經(jīng)驗豐富的著名肝臟病專家和方法學(xué)專家，為本期“白蛋白在肝病中的臨床應(yīng)用及研究進展”重點號撰寫了4篇專論。專家們根據(jù)國內(nèi)外文獻并結(jié)合自己的專業(yè)實踐，系統(tǒng)介紹了人白蛋白的結(jié)構(gòu)與功能及人血白蛋白在肝病領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用，基因工程rHSA的研發(fā)以及HSA相關(guān)臨床試驗設(shè)計的方法學(xué)考量等。我們希望，這些文筆流暢、深入淺出、理論與實踐相結(jié)合的文章，能夠?qū)氖氯税椎鞍椎牡邪l(fā)、臨床試驗及評審監(jiān)管工作有所裨益，從而為中國乃至全球公眾健康做出應(yīng)有的貢獻。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：賈繼東負責擬定選題，撰寫稿件；?？∑尕撠煂彾ńK稿。

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收稿日期：2025-02-26；錄用日期：2025-03-10

本文編輯：王瑩

引證本文：JIA JD， NIU JQ. Driving innovation and fostering collaboration to advance the development and clinical research of next-generation human serum albumin[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 401-403.

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