HMGB1、MCP-1水平與膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的相關(guān)性

摘要：目的 分析高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平與膿毒癥合并急性腎損傷（AKI）患者預(yù)后的相關(guān)性。方法 選取膿毒癥合并AKI行持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的患者100例，收集其治療前的臨床資料；在CRRT前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HMGB1和MCP-1水平。CRRT治療結(jié)束后當(dāng)日開(kāi)始隨訪，隨訪終點(diǎn)為30 d內(nèi)患者死亡或生存，根據(jù)生存情況將患者分為死亡組（31例）和生存組（69例）。采用Cox回歸分析HMGB1、MCP-1與膿毒癥AKI患者行CRRT后30 d內(nèi)死亡的關(guān)系，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析HMGB1、MCP-1對(duì)膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。結(jié)果 生存組的序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分、急性生理學(xué)和慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分低于死亡組（P＜0.05）。CRRT治療后，生存組HMGB1、MCP-1水平低于死亡組（P＜0.05）。Cox回歸分析顯示，SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分，治療后HMGB1、MCP-1升高是膿毒癥合并AKI患者死亡的危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分，治療后HMGB1和MCP-1聯(lián)合診斷的曲線下面積（AUC）為0.973，明顯高于單獨(dú)檢測(cè)（P＜0.05）。結(jié)論 治療后外周血HMGB1、MCP-1水平升高是膿毒癥合并AKI患者經(jīng)CRRT治療后30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值較高。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；急性腎損傷；連續(xù)性腎替代療法；預(yù)后；HMGB1蛋白質(zhì)；MCP-1

中圖分類(lèi)號(hào)：R631，R692.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242035

Correlation analysis of HMGB1 and MCP-1 levels and prognosis of patients with sepsis combined with AKI

NI Man， GE Jun， KONG Ziang

Department of Nephrology， Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

Abstract： Objective To analyze the correlation between the levels of high mobility group protein B1 （HMGB1）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1） and the prognosis of patients with sepsis combined with acute kidney injury （AKI）. Methods A total of 100 patients with sepsis combined with AKI treated with continuous renal replacement therapy （CRRT） were included in this study and clinical data before treatment were collected. The levels of HMGB1 and MCP-1 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay before and after CRRT treatment. Follow-up began on the day after the end of CRRT treatment， and the end point of follow-up was death or survival within 30 days. Patients were divided into the death group （31 cases） and the survival group （69 cases） according to survival status. Cox regression was used to analyze the relationship between HMGB1 and MCP-1 and death within 30 days after CRRT in patients with septic AKI. Receiver operating characteristics （ROC） curve was used to analyze the prognostic value of HMGB1 and MCP-1 in patients with sepsis combined with AKI after CRRT. Resluts The sequential organ failure （SOFA） scores， acute physiology and chronic health Ⅱ （APACHE Ⅱ） scores were lower in the survival group than those in the death group （P＜0.05）. After CRRT treatment， HMGB1 and MCP-1 levels were lower in the survival group than those in the death group （P＜0.05）. Cox regression analysis showed that SOFA score， APACHE Ⅱscore， HMGB1 and MCP-1 increase after treatment were risk factors for death in patients with sepsis complicated with AKI. ROC curve analysis showed that the AUC of SOFA score， APACHE Ⅱ score， combined diagnosis of HMGB1 and MCP-1 after treatment was 0.973， which was significantly higher than that of single detection （P＜0.05）. Conclusion The increased levels of HMGB1 and MCP-1 in peripheral blood after treatment are independent risk factors for 30-day death in patients with sepsis complicated with AKI after CRRT treatment， and the combined prognostic value is high.

Key words： sepsis; acute kidney injury; continuous renal replacement therapy; prognosis; HMGB1 protein; MCP-1

膿毒癥是一種由感染性病原體與免疫、炎癥等引起的復(fù)雜綜合征，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是其常見(jiàn)的器官功能障礙，10%～67%的膿毒癥患者會(huì)發(fā)生AKI［1］。炎癥介質(zhì)、損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）在調(diào)節(jié)膿毒癥嚴(yán)重程度和介導(dǎo)并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用［2］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）屬DAMP家族，可刺激體內(nèi)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)，并介導(dǎo)內(nèi)毒素致死效應(yīng)［3］。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是一種繼發(fā)性炎癥介質(zhì)，可影響單核細(xì)胞遷移、巨噬細(xì)胞極化及免疫細(xì)胞向損傷部位募集。研究表明，MCP-1水平與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。約40%的AKI患者可進(jìn)展為慢性腎臟病，需用持續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）減輕急性炎癥，控制氮質(zhì)血癥和體液平衡，改善器官功能，但對(duì)炎癥介質(zhì)清除的有效性存在爭(zhēng)議［5］。目前，有關(guān)膿毒癥AKI經(jīng)CRRT治療后HMGB1、MCP-1水平對(duì)患者預(yù)后影響的相關(guān)研究較為缺乏。本研究旨在探究HMGB1、MCP-1水平與膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性選取2022年5月—2023年5月在佳木斯中心醫(yī)院ICU住院的膿毒癥合并AKI患者100例，其中男58例，女42例；年齡37～69歲，平均（55.40±6.67）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且需要進(jìn)行CRRT治療的AKI患者，AKI診斷符合改善全球腎臟預(yù)后組織（KDIGO）制定的AKI診治指南［7］。（2）年齡gt;18歲。（3）每天CRRT治療時(shí)間≥12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有慢性腎臟病史、腎移植史。（2）CRRT開(kāi)始后24 h內(nèi)死亡者。（3）孕婦或哺乳期婦女。（4）臨床資料不完整。患者家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批準(zhǔn)號(hào)：2022倫審第（6）號(hào)］。

1.2 CRRT治療 所有患者均使用Aquarius血液透析系統(tǒng)［購(gòu)于日機(jī)裝（上海）實(shí)業(yè)有限公司］接受CRRT治療。采用股靜脈留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路。使用Ultraflux AV600S型濾器［費(fèi)森尤斯醫(yī)藥用品（上海）有限公司］進(jìn)行血液灌流，通過(guò)預(yù)稀釋途徑以4 L/h的流率注入置換液，血流為100～200 mL/min，每日凈超濾量由主治醫(yī)師決定。每日對(duì)患者進(jìn)行2次安全監(jiān)測(cè)，包括血清電解質(zhì)平衡、酸堿狀態(tài)和液體平衡。根據(jù)患者病情進(jìn)行抗凝治療，檸檬酸鹽抗凝與低劑量肝素相結(jié)合，將體外回路內(nèi)的活化凝血時(shí)間維持在所需范圍內(nèi)（200～250 s）。

1.3 資料收集 CRRT治療前收集所有患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分、急性生理學(xué)和慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL），血清鈉、鉀、鈣、磷，CRRT持續(xù)時(shí)間，以及糖尿病、冠心病、肝炎等合并癥。

1.4 HMGB1和MCP-1水平檢測(cè) CRRT治療前后分別采集所有患者的空腹外周靜脈血5 mL。將收集的血液樣品置于乙二胺四乙酸鹽管中，并置于冰上，立即運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室。血液樣本在4 ℃下以3 000×g離心10 min，收集上清液并儲(chǔ)存在-80 ℃冰箱中直至進(jìn)一步分析。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HMGB1和MCP-1水平，試劑盒均購(gòu)自Ramp;D公司。

1.5 隨訪 隨訪起點(diǎn)為患者CRRT治療結(jié)束后當(dāng)日，隨訪終點(diǎn)為30 d內(nèi)患者死亡或生存。根據(jù)生存情況將患者分為死亡組（31例）和生存組（69例）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[x]±s]表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響膿毒癥合并AKI患者30 d死亡的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用MedCalc軟件DeLong法對(duì)比聯(lián)合診斷與預(yù)測(cè)指標(biāo)的曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組和死亡組臨床資料比較 生存組的SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分低于死亡組（P＜0.05），2組其余臨床資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 2組CRRT治療前后外周血HMGB1、MCP-1水平比較 CRRT治療前2組患者HMGB1、MCP-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后生存組和死亡組HMGB1水平，生存組MCP-1水平均下降，且生存組HMGB1、MCP-1水平低于死亡組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的影響因素分" " " 析 將膿毒癥合并AKI患者預(yù)后作為因變量（生存=0，死亡=1），以SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、治療后MCP-1、治療后HMGB1作為自變量納入Cox多因素回歸分析。結(jié)果顯示，治療后MCP-1、治療后HMGB1、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分升高是膿毒癥合并AKI患者死亡的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

2.4 HMGB1、MCP-1對(duì)膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值 ROC曲線分析顯示，聯(lián)合診斷膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的AUC為0.973，高于治療后HMGB1、治療后MCP-1、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分單獨(dú)診斷（Z分別為5.144、5.589、3.617、2.996，均P＜0.05），見(jiàn)表4、圖1。

3 討論

AKI是膿毒癥常見(jiàn)并發(fā)癥，易發(fā)展為慢性腎臟病，是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRRT廣泛用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且有大量液體積聚的AKI患者，其可通過(guò)對(duì)流和超濾機(jī)制非選擇性地清除炎癥介質(zhì)，重新平衡酸堿紊亂，調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)定性，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但膿毒癥合并AKI病死率仍居高不下，入院28 d病死率高達(dá)70%［8］。因此，早期識(shí)別膿毒癥合并AKI在CRRT治療后高風(fēng)險(xiǎn)的危重患者對(duì)于及時(shí)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以降低病死率至關(guān)重要。

HMGB1是一種重要的死亡癌細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），由活化的巨噬細(xì)胞分泌或處于壞死/凋亡狀態(tài)的細(xì)胞中釋放，通過(guò)與Toll樣受體4（TLR4）或晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合而引發(fā)局部和全身炎癥，導(dǎo)致凝血障礙和肝臟、肺部、心臟及腎臟損傷［9］。Yang等［10］研究表明，血清HMGB1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率呈正相關(guān)。MCP-1是一種趨化因子，又稱(chēng)趨化因子配體2（CCL2），在多種炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［11］。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后生存組HMGB1、MCP-1水平均下降，表明CRRT能夠降低血液中HMGB1、MCP-1水平，且死亡組血清中HMGB1、MCP-1水平明顯高于生存組，表明HMGB1、MCP-1水平與膿毒癥合并AKI患者預(yù)后相關(guān)。HMGB1通常與DNA結(jié)合作為染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白，主要存在于細(xì)胞核中，參與核小體形態(tài)的維持和DNA的復(fù)制，其通過(guò)與TLR2和TLR4等受體結(jié)合來(lái)激活促炎信號(hào)通路［12］。研究表明，HMGB1作為一種潛在的炎性因子，與多種腎臟疾病密切相關(guān)，靶向HMGB1是一種潛在的膿毒癥AKI治療方法，通過(guò)體外抑制HMGB1-TLR4結(jié)合可以減少免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，這對(duì)于膿毒癥急性腎損傷患者的生存至關(guān)重要［13］。MCP-1在單核細(xì)胞的招募和激活中起重要作用，其水平下降可能表明炎癥細(xì)胞的減少和炎癥反應(yīng)的減輕，在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［14］。故HMGB1和MCP-1水平的下降與患者較好的預(yù)后相關(guān)，可作為評(píng)估CRRT治療效果的指標(biāo)。

本研究Cox多因素回歸分析顯示，治療后HMGB1、治療后MCP-1、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分升高是膿毒癥合并AKI患者死亡的危險(xiǎn)因素。SOFA評(píng)分系統(tǒng)已被用來(lái)評(píng)估膿毒癥診斷中的器官功能狀態(tài)，可有效反映患者的臨床狀態(tài)和治療反應(yīng)，并預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后，較高的SOFA分?jǐn)?shù)與較差的預(yù)后相關(guān)。另采用APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)也可用于評(píng)估器官功能損傷的總體嚴(yán)重程度，APACHEⅡ分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重、預(yù)后越差、病死率越高［15-16］。因此，APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)有價(jià)值的工具。此外，本研究ROC曲線分析顯示治療后HMGB1、治療后MCP-1、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分聯(lián)合對(duì)膿毒癥合并AKI患者經(jīng)CRRT治療后30 d死亡的預(yù)測(cè)能力較好。

綜上所述，外周血HMGB1、MCP-1水平升高是膿毒癥合并AKI患者經(jīng)CRRT治療后30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該兩指標(biāo)與SOFA和APACHEⅡ評(píng)分聯(lián)合對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。后期將擴(kuò)大隊(duì)列進(jìn)一步探究膿毒癥合并AKI患者CRRT中不同濾器對(duì)HMGB1、MCP-1的影響。

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（2024-12-02收稿 2025-01-14修回）

（本文編輯 李志蕓）

作者單位：佳木斯中心醫(yī)院腎內(nèi)科（郵編154002）

作者簡(jiǎn)介：倪曼（1987），女，副主任醫(yī)師，主要從事腎內(nèi)科血液透析方面研究。E-mail：lzm89293899zh@163.com

引用本文：倪曼，葛郡，孔子昂. HMGB1、MCP-1水平與膿毒癥合并AKI患者預(yù)后的相關(guān)性［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：297-301. NI M，GE J，KONG Z A. Correlation analysis of HMGB1 and MCP-1 levels and prognosis of patients with sepsis combined with AKI［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：297-301. doi：10.11958/20242035.