血清HMGB1、Angptl-2對川崎病患兒冠狀動脈損害的預(yù)測價(jià)值

摘要：目的 探究高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和血管生成素樣蛋白2（Angptl-2）對川崎病患兒合并冠狀動脈損害的影響及預(yù)測價(jià)值。方法 選取114例川崎病患兒，根據(jù)是否發(fā)生冠狀動脈損害分為冠狀動脈正常組（85例）和冠狀動脈損害組（29例），比較2組一般臨床資料；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患兒血清中HMGB1和Angptl-2水平并進(jìn)行比較；Logistic回歸分析川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清中HMGB1和Angptl-2水平對川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 急性發(fā)作期患兒血清HMGB1和Angptl-2水平明顯高于緩解期（P＜0.01）；冠狀動脈損害組患兒治療前發(fā)熱時間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原以及血清HMGB1和Angptl-2水平均明顯高于冠狀動脈正常組（P＜0.05）。Logistic回歸結(jié)果顯示，治療前發(fā)熱時間長，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、HMGB1、Angptl-2水平升高均是川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。血清HMGB1、Angptl-2診斷川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的曲線下面積（AUC）分別為0.907（95%CI：0.838～0.953）、0.857（95%CI：0.780～0.916），截?cái)嘀捣謩e為59.62 μg/L、10.35 μg/L。二者聯(lián)合診斷的AUC為0.958（95%CI：0.903～0.987），敏感度為93.10%，特異度為90.59%，優(yōu)于各自單獨(dú)診斷。結(jié)論 川崎病合并冠狀動脈損害患兒血清HMGB1、Angptl-2均明顯升高，兩者聯(lián)合檢測有助于預(yù)測川崎病患兒冠狀動脈損害的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征；冠狀動脈損害；高遷移率族蛋白B1；血管生成素樣蛋白2

中圖分類號：R725.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242018

Predictive value of serum HMGB1 and Angptl-2 on coronary artery damage in children with Kawasaki disease

DING Fenqin， XU Fei， QIN Jie

Department of Pediatrics， Yancheng First Hospital， Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， the First People's Hospital of Yancheng， Yancheng 224000， China

Abstract： Objective To investigate the impact and predictive value of high mobility group protein B1 （HMGB1） and angiopoietin like protein 2 （Angptl-2） on coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Methods A total of 114 children with Kawasaki disease were selected and divided into the normal coronary artery group （85 cases） and the coronary artery lesion group （29 cases） according to the presence or absence of coronary artery lesions. The general clinical data of the two groups were compared. Enzyme linked immunosorbent assay was applied to detect serum levels of HMGB1 and Angptl-2 in children and compared between the two groups. Logistic regression was applied to analyze the influencing factors of coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Receiver operating curve （ROC） was applied to analyze the predictive value of serum levels of HMGB1 and Angptl-2 for coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Results The serum levels of HMGB1 and Angptl-2 were significantly higher in acute stage than those in remission stage （P＜0.05）. Before treatment， the duration of fever， white blood cell count， erythrocyte sedimentation rate， procalcitonin and serum HMGB1 and Angptl-2 levels were significantly higher in the coronary artery lesion group than those in the normal coronary artery group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that the duration of fever， white blood cell count， erythrocyte sedimentation rate， procalcitonin， HMGB1 and Angptl-2 levels before treatment were all independent risk factors for coronary artery damage in children with Kawasaki disease （P＜0.05）. The area under the curve （AUC） of serum HMGB1 and Angptl-2 for diagnosing coronary artery damage in children with Kawasaki disease was 0.907 （95%CI： 0.838-0.953） and 0.857 （95%CI：0.780-0.916）， respectively， with cut-off value of 59.62 μg/L and 10.35 μg/L， respectively. The AUC， sensitivity and specificity of the combined diagnosis of coronary artery damage in children with Kawasaki disease were 0.958 （95%CI： 0.903-0.987）， 93.10% and 90.59%， respectively， which were better than their individual diagnose. Conclusion The serum levels of HMGB1 and Angptl-2 are obviously elevated in children with Kawasaki disease complicated by coronary artery damage， and the combined detection of HMGB1 and Angptl-2 levels in serum can provide a good prediction for coronary artery damage in children with Kawasaki disease.

Key words： mucocutaneous lymph node syndrome; coronary artery damage; high mobility group protein B1; angiopoietin like protein 2

川崎病是多發(fā)于5歲以下幼童的血管炎性疾病，患兒表現(xiàn)為急性發(fā)熱、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大等［1-2］。川崎病會對患兒的動脈組織結(jié)構(gòu)造成嚴(yán)重的影響，其中影響最為明顯的是冠狀動脈，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)心肌梗死、動脈瘤破裂等疾病，從而增加患兒猝死風(fēng)險(xiǎn)，還會嚴(yán)重影響患兒預(yù)后［3］。對于川崎病患兒冠狀動脈損害診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為超聲心動圖檢查，但臨床實(shí)踐表明，患兒的冠狀動脈內(nèi)徑值通常于發(fā)病2～4周后產(chǎn)生明顯改變［4］。因此在發(fā)病早期識別并發(fā)冠狀動脈損害的高危川崎病患兒，及時采取措施進(jìn)行預(yù)防和治療，對于改善患兒結(jié)局具有重要意義。目前對于川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，但有研究顯示炎癥是關(guān)鍵致病因素［5］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein box-1 ，HMGB1）是一種多功能蛋白，能夠與多種受體特異性結(jié)合，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生［6］。血管生成素樣蛋白2（angiopoietin-like protein 2，Angptl-2）同樣可作為促炎因子參與炎癥以及血管類疾病的發(fā)生及病理性進(jìn)展［7］。目前對于HMGB1、Angptl-2的研究已相對廣泛，但其與川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的關(guān)系鮮有報(bào)道?；诖耍狙芯繖z測了冠狀動脈損害的川崎病患兒與冠狀動脈正常的川崎病患兒血清中HMGB1與Angptl-2水平，以期為臨床預(yù)測患兒并發(fā)冠狀動脈損害提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2021年1月—2023年12月在本院治療的114例川崎病患兒為研究對象。其中男67例，女47例；年齡0.5～5歲，平均（3.28±0.41）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）13～19 kg/m2，平均（16.87±1.74）kg/m2。發(fā)熱時間2～10 d，平均（5.34±0.97）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國兒童川崎病診療循證指南（2023年）》［8］有關(guān)川崎病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床信息已確診。（2）首次確診且入組前未接受過抗炎、抗感染或可能對HMGB1、Angptl-2水平造成影響的相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性冠狀動脈疾病。（2）重要器官功能障礙。（3）其他心腦血管疾病。（4）臨床資料不全。于患兒入院時和治療后2個月內(nèi)，對患兒進(jìn)行2～3次超聲心動檢查，根據(jù)患兒性別、身高、體質(zhì)量，冠狀動脈左主干、右冠狀動脈、左前降支及左回旋支內(nèi)徑，輸入數(shù)值LMS計(jì)算模型［9］，獲取各患兒冠狀動脈Z值。其中最大Z值＜2為冠狀動脈正常，最大Z值≥2為冠狀動脈損害［10］。進(jìn)一步將患兒分為冠狀動脈損害組（29例）和冠狀動脈正常組（85例）。入組患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：2024-K-200）。

1.2 主要試劑與儀器 人HMGB1檢測試劑盒、人Angptl-2測定試劑盒均購自艾美捷科技有限公司；Multiskan FC型酶標(biāo)儀購于賽默飛世爾科技公司；Atellica CH930型全自動生化分析儀、MEK-7222K型全自動血液分析儀均購于上海聚慕醫(yī)療器械有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 于患兒入院時收集其性別、年齡、BMI、發(fā)熱時間等一般臨床資料；采用全自動生化分析儀、全自動血液分析儀檢測患兒血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、降鈣素原（PCT）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清HMGB1、Angptl-2的水平 于患兒入院時（急性發(fā)作期）和接受治療且癥狀明顯改善后（緩解期）分別采集2 mL靜脈血，離心取上清液并凍存于-80 ℃待檢。檢測當(dāng)日取出待測血清并嚴(yán)格按照人HMGB1和Angptl-2試劑盒說明書進(jìn)行操作，使用酶標(biāo)儀檢測各樣品吸光度，計(jì)算血清中HMGB1、Angptl-2水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[x]±s]）描述，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)行配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；Logisitic回歸分析影響川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清HMGB1、Angptl-2水平及其聯(lián)合檢測對川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 川崎病患兒急性發(fā)作期與緩解期血清HMGB1、Angptl-2水平比較 急性發(fā)作期的川崎病患兒血清HMGB1、Angptl-2水平均明顯高于緩解期（P＜0.01）。見表1。

2.2 冠狀動脈正常組與冠狀動脈損害組患兒臨床資料比較 與冠狀動脈正常組相比，冠狀動脈損害組治療前發(fā)熱時間更長、WBC、ESR以及PCT明顯升高（均P＜0.05）；2組患兒的性別、年齡、BMI、Hb、Alb、PLT、CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 冠狀動脈正常與冠脈損害患兒急性發(fā)作期血清HMGB1、Angptl-2水平比較 與冠狀動脈正常組相比，冠狀動脈損害組入院時血清HMBG1和Angptl-2水平均明顯升高（P＜0.01）。見表3。

2.4 川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的影響因素分析 以川崎病患兒是否發(fā)生冠狀動脈損害為因變量（是=1，否=0），以表2、3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，包括治療前發(fā)熱時間、WBC、ESR、PCT、急性發(fā)作期時血清HMGB1以及Angptl-2水平為自變量（均為連續(xù)型變量），建立多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，治療前發(fā)熱時間長，WBC、ESR、PCT、HMGB1、Angptl-2水平升高均是導(dǎo)致川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

2.5 血清HMGB1、Angptl-2水平對川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的預(yù)測價(jià)值 急性發(fā)作期時血清HMGB1、Angptl-2水平及二者聯(lián)合預(yù)測川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的曲線下面積（AUC）分別為0.907、0.857、0.958。對血清HMGB1和Angptl-2聯(lián)合預(yù)測明顯優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測（Z二者聯(lián)合-HMBG1=2.220，P=0.026；Z二者聯(lián)合-Angptl=2.240，P=0.025）。見表5、圖1。

3 討論

川崎病是一種好發(fā)于嬰幼兒的急性系統(tǒng)性自身免疫疾病，發(fā)病原因不明且發(fā)病機(jī)制尚未明確，是導(dǎo)致兒童合并獲得性心臟病的主要原因［11］。冠狀動脈損害為川崎病患兒最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其在未及時治療患兒中的發(fā)生率約為25%［12］。目前對于冠狀動脈損害的診斷多依賴于超聲檢查，但其診斷結(jié)果通常具有滯后性［4］。因此需要早期精準(zhǔn)識別川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害風(fēng)險(xiǎn)。

HMGB1能夠與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合，刺激炎癥物質(zhì)和相關(guān)因子的產(chǎn)生，并驅(qū)化其聚積于血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮損傷［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，通過用藥干預(yù)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中HMBG1等蛋白的表達(dá)可明顯減少心肌組織炎癥細(xì)胞的滲出，緩解心肌損傷［14］。也有研究報(bào)道，相較于健康人群，急性心肌梗死患者血清中HMBG1水平顯著升高，且隨著患者冠狀動脈狹窄程度的加重，其血清HMBG1升高更為明顯［15］；HMGB1在冠心病合并2型糖尿病患者血清中的表達(dá)水平明顯升高，其水平變化與患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，被認(rèn)為是診斷冠狀動脈病變程度的有效生物標(biāo)志物［16］。上述研究均證實(shí)了HMGB1能夠參與不良心血管事件的發(fā)生。本研究中患兒急性發(fā)作期血清HMGB1水平顯著升高，合并冠狀動脈損害的川崎病患兒入院時血清中HMGB1水平明顯高于冠狀動脈正常的患兒，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HMGB1是患兒發(fā)生冠狀動脈損害的影響因素，均提示了HMGB1可能參與患兒川崎病及其合并冠狀動脈損害的發(fā)生及病情進(jìn)展。結(jié)合目前已有的研究報(bào)道，對于川崎病和兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征，冠狀動脈損害的發(fā)生均與炎癥因子的高水平表達(dá)有關(guān)［17］，進(jìn)一步證實(shí)了本研究結(jié)論。

Angptl-2是血管生成素樣蛋白家族的重要成員，其在血管生成以及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮基質(zhì)細(xì)胞炎癥中發(fā)揮重要作用［18］。Caland等［19］研究表明，Angptl-2能夠誘導(dǎo)小鼠內(nèi)皮細(xì)胞衰老凋亡，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，而敲除Angptl-2后可明顯改善血管內(nèi)皮功能。左廣峰等［7］發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血清Angptl-2顯著高于對照人群，進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過外源性Angptl-2干預(yù)后的人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞介素（IL）-6、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1等炎性黏附因子顯著增加，引起血管內(nèi)皮受損。廖占玲等［20］報(bào)道，血清Angptl-2水平與老年心絞痛患者冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，其可能通過引起冠狀動脈內(nèi)膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生。本研究中，急性發(fā)作期患兒血清Angptl-2水平明顯升高，治療后Angptl-2水平有所下降，提示其水平可能作為川崎病患兒疾病活動性指標(biāo)之一。此外，本研究發(fā)現(xiàn)川崎病合并冠狀動脈損害患兒血清Angptl-2水平顯著高于未合并冠狀動脈損害的患兒，與上述研究中Angptl-2變化趨勢一致。Logistic回歸分析顯示，高水平的Angptl-2是影響患兒發(fā)生冠狀動脈損害的危險(xiǎn)因素，提示Angptl-2與冠狀動脈損害的發(fā)生密切相關(guān)，推測與Angptl-2介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與冠狀動脈內(nèi)皮損傷有關(guān)。

此外，本研究結(jié)合Logistic回歸分析，除入院時血清中HMGB1、Angptl-2水平升高外，治療前發(fā)熱時間、WBC、ESR、PCT均是導(dǎo)致川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的影響因素，為預(yù)防川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害提供了有效的參考依據(jù)。ROC曲線結(jié)果顯示，入院時血清中HMGB1和Angptl-2的表達(dá)水平能夠?qū)Υㄆ椴』純喊l(fā)生冠狀動脈損害進(jìn)行預(yù)測，且二者聯(lián)合預(yù)測效能更高。同時，本研究明確了患兒急性發(fā)作期血清HMGB1、Angptl-2水平預(yù)測患兒發(fā)生冠狀動脈損害的閾值，當(dāng)患兒血清HMGB1gt;59.62 μg/L或Angptl-2gt;10.35 μg/L時，患兒發(fā)生冠狀動脈損害的風(fēng)險(xiǎn)較高。對于此類高?；純海R床上應(yīng)及時調(diào)整治療方案，提高超聲心動圖篩查頻次，以降低冠狀動脈損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，有冠狀動脈損害的川崎病患兒血清中HMGB1及Angptl-2表達(dá)水平均明顯上調(diào)，兩者可輔助臨床早期篩選發(fā)生冠狀動脈損害的高?；純?。但本研究納入病例較少，后續(xù)將擴(kuò)大樣本，且對HMGB1及Angptl-2參與患兒發(fā)生冠狀動脈損害的作用機(jī)制深入分析，為臨床中冠狀動脈損害的川崎病患兒診療提供參考依據(jù)。

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（2024-11-27收稿 2025-01-10修回）

（本文編輯 胡小寧）

作者單位：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城第一醫(yī)院/鹽城市第一人民醫(yī)院兒科（郵編224000）

作者簡介：丁粉芹（1990），女，主治醫(yī)師，主要從事兒童川崎病的診療方面研究。E-mail：ko45101178@163.com

引用本文：丁粉芹，胥飛，秦劼. 血清HMGB1、Angptl-2對川崎病患兒冠狀動脈損害的預(yù)測價(jià)值［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：282-286. DING F Q，XU F，QIN J. Predictive value of serum HMGB1 and Angptl-2 on coronary artery damage in children with Kawasaki disease［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：282-286. doi：10.11958/20242018.