血清HMGB1和sRAGE對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者發(fā)病及短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

摘要：目的 探討血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）發(fā)生和短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 回顧性分析228例膿毒癥患者的臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生SAE分為SAE組（96例）和非SAE組（132例）。比較2組患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、血清HMGB1和sRAGE的差異。多因素Logistic回歸分析SAE發(fā)生的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估HMGB1、sRAGE和HMGB1/sRAGE對(duì)SAE發(fā)生及短期預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較HMGB1、sRAGE不同表達(dá)水平的SAE患者28 d死亡率的差異。結(jié)果 與非SAE組相比，SAE組血清HMGB1升高，sRAGE降低，HMGB1/sRAGE比值升高（P＜0.05）。血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的曲線下面積（AUC）分別為0.826（95%CI：0.770～0.872）、0.682（95%CI：0.617～0.742）和0.895（95%CI：0.848～0.932），均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。96例SAE患者入院28 d共計(jì)死亡52例（54.2%），死亡和存活患者間HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同HMGB1、sRAGE表達(dá)水平的SAE患者28 d死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 血清HMGB1升高、sRAGE降低對(duì)SAE的輔助診斷具有一定臨床意義，但在短期預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值有限。

關(guān)鍵詞：膿毒癥相關(guān)性腦?。籋MGB1蛋白質(zhì)；高級(jí)糖化終產(chǎn)物受體；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R631.3，R742 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242152

The predictive value of serum HMGB1 and sRAGE in the occurrence and short-term

prognosis of sepsis-associated encephalopathy

ZHANG Yuxuan1， LIU Yidan2， CHEN Zhe3， ZHANG Wen3， LI Ruixuan3， YAN Qiang3， XU Guiping3△

1 Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China; 2 Department of Anesthesiology， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University; 3 Department of Anesthesiology， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Xinjiang Clinical Research Center for Anesthesia Managemen

△Corresponding Author E-mail： xuguipingmzk@163.com

Abstract： Objective To explore the predictive value of serum high-mobility group box protein B1 （HMGB1） and soluble receptor for advanced glycation end-products （sRAGE） in the occurrence and short-term prognosis of sepsis-associated encephalopathy （SAE）. Methods Clinical data of 228 patients with sepsis were retrospectively analyzed. According to the presence of SAE， patients were divided into the SAE group （96 cases） and the non-SAE group （132 cases）. General clinical data， laboratory test results， Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） scores， Sequential Organ Failure Assessment （SOFA） scores and serum HMGB1 and sRAGE levels were compared between the two groups. Multivariate Logistic regression analysis was performed to determine factors influencing SAE occurrence. Receiver operating characteristic （ROC） curves were plotted to evaluate the predictive ability of HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio to predict the occurrence and short-term prognosis of SAE. Kaplan-Meier survival curves were used to compare the 28-day mortality rates of SAE patients with different HMGB1 and sRAGE expression levels. Results Compared to the non-SAE group， patients in the SAE group exhibited elevated serum HMGB1 levels， decreased sRAGE levels and an increased HMGB1/sRAGE ratio （P＜0.05）. The areas under the curve （AUC） for predicting SAE using HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio were 0.826 （95% CI： 0.770-0.872）， 0.682 （95% CI： 0.617-0.742） and 0.895 （95% CI： 0.848-0.932）， respectively， indicating predictive value. Among the 96 SAE patients， 52 （54.2%） died within 28 days. There were no statistically significant differences in HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio between surviving and deceased patients （P＞0.05）. Similarly， there were no significant differences in 28-day mortality rates between SAE patients with different HMGB1 or sRAGE expression levels. Conclusion Elevated serum HMGB1 and reduced sRAGE are of significant value in the auxiliary diagnosis of SAE， but have limited clinical predictive value for short-term prognosis.

Key words：sepsis-associated encephalopathy; HMGB1 protein; receptor for advanced glycation end products; prognosis

膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥患者常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其特征包括急性意識(shí)障礙、認(rèn)知功能受損及神經(jīng)電生理改變，病死率高，預(yù)后較差［1］。目前具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，炎性因子釋放、血腦屏障破壞、腦微循環(huán)障礙及氧化應(yīng)激等共同作用是其主要病理生理基礎(chǔ)［2-3］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein box 1，HMGB1）是膿毒癥發(fā)病過程中的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，其可通過激活晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）及Toll樣受體（TLRs）信號(hào)通路，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和組織損傷［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，在SAE動(dòng)物模型中，HMGB1可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、突觸修剪異常和神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知障礙［5］?？扇苄訰AGE（soluble RAGE，sRAGE）能夠通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HMGB1等配體發(fā)揮腦保護(hù)作用［6］。因此，筆者推測(cè)血清HMGB1、sRAGE可能與SAE的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。但目前上述指標(biāo)在SAE中的作用研究較少，尤其是在短期預(yù)后評(píng)估方面仍存在較大空白。本研究旨在探討血清HMGB1和sRAGE及其比值在SAE發(fā)病和短期預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，期望為SAE的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層及個(gè)體化治療提供新的思路和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究。選取2021年9月—2024年1月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的228例膿毒癥患者。根據(jù)是否發(fā)生SAE分為SAE組（96例）和非SAE組（132例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）符合Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（2）入院前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。（3）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙或終末期惡性腫瘤。（4）臨床資料不全。本研究經(jīng)過新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（倫理號(hào)：KY2024042230）。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓）。急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ），序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）。入院48 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、乳酸、白蛋白、肌酐、腦脊液葡萄糖、腦脊液蛋白含量。

1.3 HMGB1和sRAGE檢測(cè) 患者入院后48 h內(nèi)采集空腹外周靜脈血，分離血清后立即冷凍儲(chǔ)存（-80 ℃）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清HMGB1和sRAGE水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)及短期預(yù)后評(píng)估 目前診斷SAE缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究參考文獻(xiàn)［8］定義，即在明確符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，包括急性或亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（意識(shí)水平下降、定向力或認(rèn)知能力障礙、譫妄表現(xiàn)，格拉斯哥昏迷評(píng)分＜15分），重癥監(jiān)護(hù)病房譫妄評(píng)估量表（CAM-ICU）陽(yáng)性；經(jīng)腦電圖、頭部CT、MRI檢查排除顱內(nèi)感染及其他急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。短期預(yù)后定義為入院28 d生存狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析，Medcalc 9.0繪制曲線。正態(tài)分布的連續(xù)變量以[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析篩選SAE發(fā)生的影響因素，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清HMGB1、sRAGE及其比值對(duì)SAE發(fā)生及短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較HMGB1、sRAGE不同表達(dá)水平的SAE患者28 d死亡率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 與非SAE組相比，SAE組患者的年齡、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、腦脊液蛋白、HMGB1、HMGB1/sRAGE、乳酸及肌酐水平均顯著升高，而腦脊液葡萄糖、sRAGE及白蛋白水平降低（P＜0.05）。2組間男性比例、BMI、糖尿病及高血壓比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值對(duì)SAE的預(yù)測(cè)價(jià)值 通過ROC曲線分析，血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值對(duì)SAE發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其中HMGB1的AUC為0.826（95%CI：0.770～0.872），最佳臨界值為45.9 μg/L，具有較高的預(yù)測(cè)能力；sRAGE的AUC為0.682（95%CI：0.617～0.742），最佳臨界值為1 149 ng/L，預(yù)測(cè)能力一般；HMGB1/sRAGE比值的AUC為0.895（95%CI：0.848～0.932），最佳臨界值為0.041，表現(xiàn)出最強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。見圖1。

2.3 膿毒癥患者發(fā)生SAE的影響因素分析 結(jié)合本研究目的，納入APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CRP、PCT、腦脊液葡萄糖、腦脊液蛋白、HMGB1/sRAGE、乳酸、白蛋白、肌酐，以是否發(fā)生SAE為結(jié)局變量（是=1，否=0）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PCT、HMGB1/sRAGE比值和血清肌酐水平升高顯著增加了SAE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而血清白蛋白水平升高降低了SAE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見表2。

2.4 HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE對(duì)SAE患者死亡的影響 96例SAE患者入院28 d共計(jì)死亡52例（54.2%），死亡和存活患者間HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.5 HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE對(duì)SAE患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE預(yù)測(cè)SAE患者死亡的AUC分別為0.563（95%CI：0.458～0.664）、0.515（95%CI：0.411～0.619）和0.559（95%CI：0.454～0.660），三指標(biāo)對(duì)SAE患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值均一般，見圖2。

2.6 HMGB1、sRAGE不同表達(dá)水平的SAE患者的生存分析 以96例SAE患者的HMGB1和sRAGE表達(dá)中位數(shù)進(jìn)行分組（≥59.2為HMGB1高表達(dá)組，49例，＜59.2為HMGB1低表達(dá)組，47例；≥1 007.70為sRAGE高表達(dá)組，48例，＜1 007.70為sRAGE低表達(dá)組，48例）。HMGB1高表達(dá)和低表達(dá)組患者的28 d死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（57.5% vs. 51.0%，Log-rank χ2=0.500，P=0.480），sRAGE高表達(dá)和低表達(dá)組的28 d死亡率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（47.9% vs. 60.4%，Log-rank χ2=0.771，P=0.380）。見圖3。

3 討論

膿毒癥導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)不僅影響外周器官，也能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)［9］。HMGB1能夠通過激活RAGE和TLRs，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦損傷，炎癥因子和細(xì)胞因子的釋放進(jìn)一步加重腦部的損傷，誘發(fā)譫妄、意識(shí)障礙和其他神經(jīng)癥狀［10］。此外，HMGB1還可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的炎癥通路，增加血腦屏障的通透性，從而促使炎癥因子、白細(xì)胞和有害物質(zhì)進(jìn)入大腦［11］。宋強(qiáng)等［12］研究發(fā)現(xiàn)，SAE組患兒血清S100β、HMGB1水平明顯高于非SAE組患兒，HMGB1水平升高與膿毒癥患者的器官功能衰竭及高死亡率呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，SAE組的血清HMGB1水平明顯高于非SAE組，HMGB1預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的AUC為0.826（95%CI：0.770～0.872），提示HMGB1在SAE的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。但生存分析結(jié)果顯示，HMGB1高表達(dá)組患者的28 d生存率和低表達(dá)組相近，這與宋強(qiáng)等［12］研究結(jié)果不同。分析其原因，SAE的預(yù)后受到多種因素的影響，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴、血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥等，HMGB1并不是唯一的致病因素［13］。此外，HMGB1的水平受患者肝、腎功能和藥物治療（如免疫抑制劑、抗生素等）的干擾，這使得它在不同患者中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值存在差異。

sRAGE是由全長(zhǎng)RAGE通過剪切或直接分泌產(chǎn)生，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RAGE的配體（HMGB1、S100蛋白），從而阻止這些配體與RAGE結(jié)合，抑制下游炎癥信號(hào)通路的激活，在膿毒癥及SAE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［14-15］。但sRAGE在膿毒癥患者中的表達(dá)水平也不一致。黎金國(guó)等［15］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并急性腎損傷患者血清sRAGE水平明顯高于無腎損傷的患者，認(rèn)為其與急性腎損傷的發(fā)生呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的患者中，血清sRAGE水平與單純膿毒癥患者無顯著差異，但死亡患者中sRAGE水平升高［16］。還有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥入院前5 d的血漿和皮膚sRAGE的減少與死亡率較高相關(guān)［17］。而目前sRAGE在SAE中的報(bào)道少見。本研究發(fā)現(xiàn)SAE患者血清sRAGE水平較非SAE組下降。這可能是膿毒癥在進(jìn)展過程中，由于炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期持續(xù)，sRAGE的生成不足以滿足高水平RAGE配體的需求，持續(xù)的炎癥和組織損傷導(dǎo)致sRAGE儲(chǔ)備耗盡，造成血清水平下降［18］。本研究進(jìn)一步分析了HMGB1/sRAGE與SAE發(fā)生及短期預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的價(jià)值顯著高于單一標(biāo)志物，提示比值可能是一個(gè)更有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用于評(píng)估膿毒癥患者炎癥平衡的動(dòng)態(tài)變化。但兩個(gè)指標(biāo)均無法預(yù)測(cè)SAE患者的短期預(yù)后。SAE的發(fā)生和進(jìn)展涉及復(fù)雜的多因素機(jī)制，sRAGE僅反映了患者免疫功能和炎癥反應(yīng)的變化，未能全面反映病情的嚴(yán)重程度，雖然它們與SAE的發(fā)生密切相關(guān)，但并不能有效預(yù)測(cè)短期生存率。但HMGB1和sRAGE的檢測(cè)技術(shù)已較為成熟，且標(biāo)本采集方便，具有較高的臨床應(yīng)用潛力［19-20］。未來可以基于這些指標(biāo)開發(fā)早期預(yù)警系統(tǒng)，用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者的病情變化。

綜上所述，SAE患者血清HMGB1升高、sRAGE下降，HMGB1/sRAGE升高，有助于SAE的輔助診斷，但在患者短期預(yù)后方面臨床預(yù)測(cè)價(jià)值有限。本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果可能存在選擇偏倚。未來需要多中心、大樣本研究驗(yàn)證結(jié)果的普適性。進(jìn)一步深入研究HMGB1和sRAGE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用機(jī)制，尤其是它們?cè)谘X屏障損傷和神經(jīng)元凋亡中的具體通路，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，改善患者預(yù)后。

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（2024-12-07收稿 2025-01-18修回）

（本文編輯 胡小寧）

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（XJ2023G203）

作者單位：1新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（郵編830000）；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科；3新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，新疆麻醉管理臨床醫(yī)學(xué)研究中心

作者簡(jiǎn)介：張宇軒（1989），男，主治醫(yī)師，主要從事危重癥患者麻醉方面研究。E-mail：boom_4512032@163.com

△通信作者 E-mail：xuguipingmzk@163.com

引用本文：張宇軒，劉一丹，陳哲，等. 血清HMGB1和sRAGE對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者發(fā)病及短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：262-266. ZHANG Y X，LIU Y D，CHEN Z，et al. The predictive value of serum HMGB1 and sRAGE in the occurrence and short-term prognosis of sepsis-associated encephalopathy［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：262-266. doi：10.11958/20242152.