超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3在乳腺腫塊良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值

摘要：目的 探討超聲乳腺影像學(xué)報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類聯(lián)合血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）、生長(zhǎng)分化因子3（GDF3）在乳腺腫塊良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選擇159例乳腺腫塊患者，依據(jù)術(shù)后病理診斷分為良性腫塊組83例和惡性腫塊組76例。所有患者均進(jìn)行超聲檢查，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清FGFR1、GDF3水平；受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲BI-RADS分類與血清FGFR1、GDF3水平對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷價(jià)值；采用Kappa檢驗(yàn)分析各診斷方法與病理診斷的一致性。結(jié)果 惡性腫塊組患者血清FGFR1、GDF3水平，形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、有毛刺征、有微鈣化灶、血流分級(jí)Ⅱ—Ⅲ級(jí)、后方回聲衰減比例，阻力指數(shù)，搏動(dòng)指數(shù)高于良性腫塊組（P＜0.05）。血清FGFR1、GDF3和超聲BI-RADS分類單獨(dú)及聯(lián)合鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的曲線下面積（AUC）分別為0.802（95%CI：0.732～0.871）、0.817（95%CI：0.751～0.884）、0.848（95%CI：0.784～0.912）和0.956（95%CI：0.918～0.993），聯(lián)合診斷的效能優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷。三者單獨(dú)及聯(lián)合鑒別診斷乳腺腫塊良惡性與病理診斷的一致性結(jié)果顯示，Kappa值分別為0.517、0.514、0.688和0.912，聯(lián)合診斷的一致性最高。結(jié)論 超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3鑒別診斷乳腺腫塊良惡性具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；超聲檢查；受體，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，1型；生長(zhǎng)分化因子3；診斷，鑒別；乳腺腫塊；乳腺影像學(xué)報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)

中圖分類號(hào)：R445.1，R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241974

The application value of ultrasound BI-RADS classification combined with serum FGFR1 and GDF3 in the differential diagnosis of benign and malignant breast masses

LI Na1， HE Ying1， TENG Fei1， HE Wenshu1， GUO Caifeng1， ZHONG Na1， WU Qiong1△， LI Jun2

1 Department of Ultrasound Medicine， 2 Department of Breast Surgery， 4th （Xing Yuan） Hospital of Yulin，

Yulin 719000， China

△Corresponding Author E-mail： 623570609@qq.com

Abstract： Objective To explore the application value of combining the ultrasound breast imaging reporting and data system （BI-RADS） classification with serum fibroblast growth factor receptor 1 （FGFR1） and growth differentiation factor 3 （GDF3） in the differential diagnosis of benign and malignant breast masses. Methods A total of 159 patients with breast masses were selected and divided into the benign mass group （n=83） and the malignant mass group （n=76） based on postoperative pathological diagnosis. All patients underwent ultrasound examination， and enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was applied to detect serum levels of FGFR1 and GDF3. Receiver operating characteristic （ROC） curve was applied to analyze the diagnostic value of ultrasound BI-RADS classification and serum FGFR1 and GDF3 levels for benign and malignant breast masses. Kappa test was applied to analyze the consistency between various diagnostic methods and pathological diagnosis. Results The serum levels of FGFR1 and GDF3， the proportions of irregular morphology， unclear boundaries， spiculation， microcalcifications， blood flow grade Ⅱ-Ⅲ and posterior echo attenuation， RI and PI were higher in the malignant tumor group than those in the benign tumor group （P＜0.05）. The area under the curve （AUC） of FGFR1， GDF3 and ultrasound BI-RADS classification in the differential diagnosis of benign and malignant breast masses separately and in combination was 0.802 （95%CI： 0.732-0.871）， 0.817 （95%CI： 0.751-0.884）， 0.848 （95%CI： 0.784-0.912） and 0.956 （95%CI： 0.918-0.993）， respectively. The combined diagnosis was more effective than that of the individual diagnosis of each indicator. The consistency between the individual and combined diagnosis of benign and malignant breast masses and pathological diagnosis showed that the Kappa values were 0.517， 0.514， 0.688 and 0.912， respectively， with the highest consistency observed in the combined diagnosis （P＜0.05）. Conclusion Ultrasound BI-RADS classification combined with serum FGFR1 and GDF3 has high application value in the differential diagnosis of benign and malignant breast masses.

Key words： breast neoplasms; ultrasonography; receptor， fibroblast growth factor， type 1; growth differentiation factor 3; diagnosis， differential; breast lump; breast imaging reporting and data system

乳腺癌發(fā)病年齡呈降低趨勢(shì)，浸潤(rùn)性乳腺癌的5年生存率顯著低于原位癌，早期診斷和治療是提高乳腺癌患者生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵［1-2］。既往乳腺X線攝影廣泛用作乳腺癌早期診斷，但其輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)較高，且在檢查乳腺組織密度高的女性時(shí)，準(zhǔn)確性顯著降低［3］。近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)乳腺超聲可作為乳腺X線攝影的補(bǔ)充檢查，提高乳腺癌診斷率［4］。乳腺影像學(xué)報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）是將超聲檢測(cè)乳腺病變的診斷特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，依據(jù)超聲特征將乳腺腫塊進(jìn)行良惡性歸類的分級(jí)方法［5］。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）參與癌細(xì)胞增殖、血管生成等生物學(xué)過程，在乳腺癌中表達(dá)升高，已成為腫瘤治療的靶點(diǎn)［6］。生長(zhǎng)分化因子3（growth differentiation factor 3，GDF3）是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（growth differentiation factor，GDF）分支的配體，與多能胚胎干細(xì)胞有關(guān)，被證明是乳腺癌等癌癥生物學(xué)行為中的一個(gè)重要角色［7］。既往BI-RADS單獨(dú)使用存在客觀性相對(duì)較差的缺陷，其診斷準(zhǔn)確度高度依賴于操作人員技術(shù)，而血清指標(biāo)單獨(dú)使用存在敏感度或特異度較低的缺陷?；诖耍狙芯恐荚诜治龀旴I-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3在乳腺腫塊良惡性鑒別診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2023年4月—2024年4月于我院超聲醫(yī)學(xué)科就診的乳腺腫塊患者159例，年齡22～71歲，平均（50.24±10.78）歲。以術(shù)后病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)將患者分為良性腫塊組83例和惡性腫塊組76例（均為乳腺原位癌）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》［8］；（2）入組前未接受抗癌相關(guān)治療；（3）臨床資料完整，患者均為女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙、感染性疾病，或其他靶器官有功能障礙疾病者；（2）其他惡性腫瘤；（3）妊娠或哺乳期；（4）精神障礙疾病。本研究獲取醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（批準(zhǔn)號(hào)：XYYY-LLWYH-2023-12），患者及家屬知情同意。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、飲酒史、糖尿病、高血壓、冠心病、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 血清FGFR1、GDF3水平檢測(cè) 收集患者初次確診后的清晨空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min離心15 min，將上層血清分離提取后置于EP管中，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清FGFR1、GDF3水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。FGFR1 ELISA試劑盒購(gòu)自無(wú)錫市東林科技發(fā)展有限責(zé)任公司，GDF3 ELISA試劑盒購(gòu)自上海帛科生物技術(shù)有限公司。

1.2.2 超聲檢查及BI-RADS分類評(píng)估 采用飛利浦EPIQ7多普勒超聲診斷儀，探頭為L(zhǎng)12～5 MHz線陣探頭，檢查時(shí)患者取仰臥位，以乳頭為中心，順時(shí)針由外周向乳頭方向進(jìn)行掃查，觀察和記錄腫塊形態(tài)、邊界、毛刺征、微鈣化灶、血流分級(jí)、后方回聲衰減等情況及阻力指數(shù)（resistant index，RI）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）。由經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師進(jìn)行圖像分析，依據(jù)BI-RADS評(píng)分分為5類：0類，臨床疑似病例超聲無(wú)異常，需追加其他檢查；1類，陰性，超聲顯示回聲、腺體大小正常，無(wú)囊腫、結(jié)節(jié)、鈣化；2類，檢查所見良性，無(wú)惡性風(fēng)險(xiǎn)，需隨訪；3類，檢查所見良性，惡性風(fēng)險(xiǎn)＜2%，需短期隨訪；4類，4a為低度可疑惡性，4b為中度可疑惡性，4c為高度可疑惡性；5類，幾乎肯定惡性，可能性＞95%，必須穿刺或建議直接手術(shù)。將4a作為界值，4a及以下歸為良性腫塊，4b及以上歸為惡性腫塊［9］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以[x]±s]表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲BI-RADS分類與血清FGFR1、GDF3水平對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)；采用Kappa檢驗(yàn)分析各診斷方法與病理診斷的一致性（Kappa值≤0.4、0.4＜Kappa值≤0.6、0.6＜Kappa值≤0.8、Kappa值＞0.8分別代表一致性較差、一般、良好、較高）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性質(zhì)腫塊患者血清FGFR1、GDF3水平比較 惡性腫塊組患者血清FGFR1、GDF3水平高于良性腫塊組（P＜0.05），見表2。

2.2 不同性質(zhì)腫塊患者超聲特征比較 惡性腫塊組形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、有毛刺征、有微鈣化灶、血流分級(jí)Ⅱ—Ⅲ級(jí)、后方回聲衰減比例，RI，PI高于良性腫塊組（P＜0.05）。見表3。

2.3 血清FGFR1、GDF3、超聲BI-RADS分類單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷價(jià)值 超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3水平鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷（Z分別為2.836、3.867、3.569，P＜0.05）。超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷價(jià)值優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷，見圖1、表4。

2.4 血清FGFR1、GDF3、超聲BI-RADS分類單獨(dú)及聯(lián)合鑒別診斷乳腺腫塊良惡性與病理診斷的一致性對(duì)比 血清FGFR1、GDF3、超聲BI-RADS分類單獨(dú)及聯(lián)合鑒別診斷乳腺腫塊良惡性與病理診斷的一致性分別為一般、一般、良好、較高，假陽(yáng)性例數(shù)分別為11例、29例、22例、3例，假陰性例數(shù)分別為27例、10例、3例、4例。見表5。

3 討論

乳腺癌是女性中最常見、發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每4例惡性腫瘤女性中就有1例患有乳腺癌，近年來(lái)全球范圍內(nèi)女性乳腺惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢(shì)［10］。目前，乳腺癌仍缺乏一級(jí)預(yù)防手段，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是防治乳腺癌的關(guān)鍵。提高乳腺腫塊的確診率仍是當(dāng)前的熱點(diǎn)問題，且許多研究已將血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)用于乳腺癌的診斷和預(yù)后［11-12］。

超聲作為一種無(wú)創(chuàng)性、耐受性良好且無(wú)輻射的檢查方法，常用于乳腺腫瘤的診斷［13］。而磁共振成像（MRI）和乳腺X線攝影等醫(yī)學(xué)成像設(shè)備便攜性較差，且檢查費(fèi)用通常高于超聲成像［14］。本研究結(jié)果顯示，惡性腫塊組形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、有毛刺征、有微鈣化灶、血流分級(jí)Ⅱ—Ⅲ級(jí)、后方回聲衰減比例，RI，PI高于良性腫塊組。分析認(rèn)為，與良性腫塊患者相比，乳腺癌患者的病灶侵襲性高、局部生長(zhǎng)速度快、新生血管多、代謝旺盛。超聲BI-RADS分類結(jié)果顯示，其鑒別診斷乳腺腫塊良惡性與病理診斷的一致性良好，Kappa值為0.688。提示超聲BI-RADS單獨(dú)使用時(shí)的鑒別診斷效能已較高，對(duì)臨床診斷及相關(guān)治療決策的制定具有一定參考價(jià)值。此外，本研究超聲BI-RADS分類診斷的敏感度可達(dá)96.05%，與周永剛等［15］得出的敏感度97.6%以及張耀輝等［16］得出的91.07%結(jié)果相近。由此表明不同研究中超聲BI-RADS分類的診斷敏感度均較高，可一定程度上減少漏診。然而目前超聲診斷存在較多局限性：首先，不同醫(yī)院超聲儀器不同，導(dǎo)致采集圖像質(zhì)量存在較大差異，超聲特征差異較大；其次，影像檢查醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)水平不同，造成部分醫(yī)生無(wú)法從多個(gè)角度觀察到病灶區(qū)域全貌，腫塊變形而被歸為BI-RADS 4b類，導(dǎo)致部分良性腫塊患者被診斷為乳腺癌。如本研究中有22例良性腫塊患者，特異度較低（73.49%），誤診率較高，使得這些患者需要進(jìn)一步接受活檢。

FGFR家族包括4個(gè)成員，即FGFR1—4，每個(gè)成員由1個(gè)具有3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外區(qū)、1個(gè)疏水跨膜片段和1個(gè)細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，均參與調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡［17］。FGFR1位于8p11.23，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和遷移，存在于包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中［18］。Servetto等［19］研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR1過表達(dá)與雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌抵抗有關(guān)，影響患者內(nèi)分泌治療效果。上述研究均提示FGFR1與乳腺癌進(jìn)展密切相關(guān)，但其應(yīng)用于乳腺癌臨床診斷中的研究尚少見。本研究結(jié)果顯示，惡性腫塊組患者血清FGFR1水平高于良性腫塊組。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR1拷貝數(shù)增加與乳腺癌組織病理學(xué)分級(jí)高和增殖率高有關(guān)［18］。分析出現(xiàn)上述研究結(jié)果的原因可能為，F(xiàn)GFR1表達(dá)增加在乳腺癌中發(fā)揮促癌基因作用，其表達(dá)增加可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和分化，或抑制其凋亡。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)FGFR1鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的敏感度和特異度分別為64.47%、86.75%，而榮鹿等［6］研究結(jié)果為72.41%和78.89%。提示FGFR1在乳腺癌的診斷中具有一定價(jià)值，但單獨(dú)應(yīng)用的診斷價(jià)值有待提高。

GDF3是一種雙功能配體，與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)［20］。若GDF3以骨形態(tài)發(fā)生蛋白的前體形式或成熟異源二聚體存在，其在低劑量下可以作為BMP抑制劑；而在高劑量下，其同源二聚體形式可以作為淋巴結(jié)型激動(dòng)劑或激活配體［21］。GDF3可參與調(diào)節(jié)與分化有關(guān)的基因表達(dá)，但不影響未分化腫瘤干細(xì)胞的增殖能力［22］。Zekri等［23］研究結(jié)果顯示，乳腺癌干細(xì)胞中GDF3表達(dá)顯著上調(diào)，與本研究結(jié)果一致，提示GDF3在乳腺癌中可能發(fā)揮促癌作用。本研究中乳腺癌患者血清GDF3的高表達(dá)提示其與乳腺癌組織惡變可能存在重要聯(lián)系，且可能是通過調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖和分化實(shí)現(xiàn)的。此外，本研究中GDF3鑒別診斷乳腺腫塊良惡性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為86.84%、65.06%、75.47%，與王緒麟等［24］研究結(jié)果中的34.28%、85.40%、66.89%差異較大。表明GDF3雖對(duì)乳腺癌診斷具有一定價(jià)值，但其診斷價(jià)值有限，且在不同研究中的結(jié)果存在較大差異，分析認(rèn)為可能與樣本量和患者個(gè)體差異等有關(guān)。進(jìn)一步聯(lián)合超聲BI-RADS分類及血清FGFR1、GDF3鑒別診斷乳腺腫塊良惡性，結(jié)果顯示聯(lián)合診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為94.74%、96.39%、95.60%，診斷效能顯著優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)診斷。提示影像學(xué)檢測(cè)和血清指標(biāo)檢測(cè)結(jié)合可提高對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷效能，二者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，有利于為臨床提供更全面的參考。

綜上所述，乳腺癌患者血清FGFR1、GDF3水平升高，超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3可顯著提高對(duì)乳腺腫塊良惡性的鑒別診斷價(jià)值，對(duì)乳腺癌的早期確診有重要意義。

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（2024-12-04收稿 2025-01-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）

基金項(xiàng)目：榆林市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2023-SF-51）

作者單位：1榆林市第四醫(yī)院/榆林市星元醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科（郵編719000），2乳腺外科

作者簡(jiǎn)介：李娜（1989），女，主治醫(yī)師，主要從事甲狀腺、乳腺及腹部疾病超聲診斷及超聲造影、介入治療方面研究。E-mail：puyao613253224@163.com

△通信作者 E-mail：623570609@qq.com

引用本文：李娜，賀英，滕飛，等. 超聲BI-RADS分類聯(lián)合血清FGFR1、GDF3在乳腺腫塊良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：247-251. LI N， HE Y， TENG F， et al. The application value of ultrasound BI-RADS classification combined with serum FGFR1 and GDF3 in the differential diagnosis of benign and malignant breast masses［J］. Tianjin Med J，53（3）：247-251. doi：10.11958/20241974.