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    新版GMP下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化研究

    2025-03-27 00:00:00馮紅
    現(xiàn)代鹽化工 2025年1期

    摘要:在新版GMP標(biāo)準(zhǔn)下,針對制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制進行了優(yōu)化研究。采用統(tǒng)計過程控制(SPC)、模糊邏輯控制及機器學(xué)習(xí)算法,對制藥過程中的關(guān)鍵參數(shù)實施了實時監(jiān)控、動態(tài)調(diào)節(jié)與趨勢預(yù)測。實驗以鹽酸二甲雙胍緩釋片為對象,結(jié)果顯示:SPC使過程能力指數(shù)Cpk達1.42,模糊邏輯控制在制粒終點判斷上準(zhǔn)確率達到93.7%,SVM預(yù)測溶出度曲線的RMSE低至1.26%,R2高達0.984 2,上述結(jié)果證明了所提策略的有效性。

    關(guān)鍵詞:新版GMP;參數(shù)控制;SPC

    隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》等一系列新版GMP標(biāo)準(zhǔn)的實施,我國制藥行業(yè)進入了質(zhì)量提升和轉(zhuǎn)型升級的新階段。新版GMP對藥品生產(chǎn)過程的參數(shù)控制提出了更高的要求,如何優(yōu)化過程參數(shù)的監(jiān)測、調(diào)節(jié)和預(yù)測,成為藥企亟待解決的關(guān)鍵問題[1]。因此,在新版GMP背景下系統(tǒng)研究制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化策略,對于推動我國制藥工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。

    1新版GMP標(biāo)準(zhǔn)的基本要求與核心理念

    新版GMP標(biāo)準(zhǔn)對制藥企業(yè)的生產(chǎn)過程控制提出了更加嚴(yán)格和系統(tǒng)化的要求,其核心理念是基于質(zhì)量源設(shè)計(QbD)和過程分析技術(shù)(PAT)的全面質(zhì)量管理。根據(jù)新版GMP規(guī)定,關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和關(guān)鍵物料屬性(CMA)必須得到全面識別、科學(xué)驗證和持續(xù)監(jiān)控[2]。以運用高效液相色譜法(HPLC)測定原料藥含量為例,新版GMP要求對色譜柱溫度、流速等參數(shù)進行多批次驗證,確定最佳色譜條件,并將檢測波長控制在±2 nm、進樣量控制在標(biāo)示值的±1%等嚴(yán)格范圍內(nèi)。同時,新版GMP鼓勵運用多元統(tǒng)計分析、偏最小二乘法(PLS)等化學(xué)計量學(xué)方法,建立原料藥理化性質(zhì)與工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)學(xué)模型,實現(xiàn)藥品全生命周期的質(zhì)量管理。這就要求制藥企業(yè)必須系統(tǒng)收集和分析生產(chǎn)數(shù)據(jù),運用設(shè)計空間、在線工藝分析等PAT工具,構(gòu)建制藥工藝的“數(shù)字孿生”,并借助人工智能算法持續(xù)優(yōu)化CPP,將藥品質(zhì)量體現(xiàn)到每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之中。

    2新版GMP下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制優(yōu)化策略2.1基于統(tǒng)計過程控制(SPC)算法的參數(shù)監(jiān)控

    在新版GMP標(biāo)準(zhǔn)下,基于統(tǒng)計過程控制(SPC)算法的參數(shù)監(jiān)控是優(yōu)化制藥生產(chǎn)過程控制的重要策略之一。SPC通過收集并分析生產(chǎn)過程中的實時數(shù)據(jù),判斷過程是否處于受控狀態(tài),并及時預(yù)警異常波動。具體而言,SPC首先要建立關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)的管控圖,如X-R控制圖、CUSUM控制圖等。這些管控圖基于過程能力指數(shù)Cpk,設(shè)定中心線(CL)、上下控制限(UCL/LCL)和規(guī)格限(USL/LSL),Cpk值通常應(yīng)大于1.33。以制藥用水的電導(dǎo)率控制為例,可基于工藝驗證數(shù)據(jù),得出中心線為1.2 μS/cm,UCL和LCL分別為1.8 μS/cm和0.6 μS/cm。在生產(chǎn)過程中,SPC系統(tǒng)實時采集電導(dǎo)率數(shù)據(jù),判斷其是否超出控制限。若出現(xiàn)超標(biāo)或連續(xù)7點上升/下降等失控模式,SPC系統(tǒng)立即預(yù)警,質(zhì)量管理部門據(jù)此采取糾偏措施,調(diào)整工藝路線中的反滲透壓力、樹脂再生周期等關(guān)鍵參數(shù),將電導(dǎo)率拉回至受控區(qū)間內(nèi)[3]。同時,SPC還可結(jié)合西格瑪水平、過程能力指數(shù)Pp等指標(biāo),定量評估生產(chǎn)過程的質(zhì)量水平和改進空間。如果Pplt;1.33,意味著過程能力不足,需要開展進一步的工藝優(yōu)化;若Ppgt;1.67,則表明過程質(zhì)量性能高,可在此基礎(chǔ)上持續(xù)改進。

    2.2基于模糊邏輯控制算法的參數(shù)調(diào)節(jié)

    與經(jīng)典的PID控制不同,模糊控制通過引入語言變量和隸屬度函數(shù),能夠更好地處理制藥工藝中的非線性、時變性和不確定性問題。以藥品制粒工藝為例,模糊控制首先根據(jù)工藝專家的知識,將制粒終點的關(guān)鍵參數(shù)如水分含量劃分為“低、中、高”等模糊集,并建立模糊規(guī)則庫,如“IF水分含量為中AND顆粒尺寸分布為偏大THEN噴霧速率調(diào)高AND制粒時間延長”[4]。在生產(chǎn)過程中,模糊控制器實時接收在線近紅外水分測量值x(t)和激光衍射粒度分布數(shù)據(jù)y(t),通過隸屬度函數(shù)μ(x)將其轉(zhuǎn)化為語言變量的隸屬度。例如,若水分含量x(t)=4.5%,可表示為低水平[μlow(4.5)=0.6]和中等水平[μmedium(4.5)=0.4]的加權(quán)組合。據(jù)此,模糊控制器經(jīng)過模糊推理和反模糊化,輸出噴霧速率u(t)和制粒時間v(t)的精確控制量,如u(t)=5.2 mL/min,v(t)=6.8 min。整個閉環(huán)控制過程用映射函數(shù)表示。通過自適應(yīng)調(diào)整映射函數(shù)中的標(biāo)度因子和解模糊參數(shù),模糊控制算法可實現(xiàn)制粒終點的準(zhǔn)確判斷和關(guān)鍵工藝參數(shù)的動態(tài)優(yōu)化,大幅提升制粒過程的魯棒性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

    2.3基于機器學(xué)習(xí)算法的參數(shù)預(yù)測和優(yōu)化

    機器學(xué)習(xí)通過對大量工藝數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練,能夠建立起工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的高維非線性映射關(guān)系,從而實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的精準(zhǔn)預(yù)測和工藝參數(shù)的持續(xù)優(yōu)化。以藥品干燥工藝為例,傳統(tǒng)的經(jīng)驗?zāi)P屯y以準(zhǔn)確描述干燥溫度T、氣流速度v和干燥時間t三者與藥品水分含量W之間的復(fù)雜關(guān)系。然而,基于支持向量機(SVM)的機器學(xué)習(xí)算法可以很好地擬合這種復(fù)雜關(guān)系。SVM的核心思想是在高維特征空間中尋找一個最優(yōu)的分離超平面,以最大化不同質(zhì)量水平樣本之間的間隔,從而實現(xiàn)精確的分類和預(yù)測。

    在實際應(yīng)用中,干燥工藝的SVM模型可根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定最佳的特征組合和核函數(shù)類型,并通過交叉驗證等方法優(yōu)化模型的泛化性能,從而提高預(yù)測的準(zhǔn)確性和工藝參數(shù)優(yōu)化的有效性。在生產(chǎn)過程中,SVM模型可實時接收在線測量的干燥參數(shù)數(shù)據(jù),連續(xù)預(yù)測藥品水分的變化趨勢,一旦預(yù)測值超出質(zhì)量控制限,即觸發(fā)報警機制,技術(shù)人員會分析原因并及時調(diào)整參數(shù),將偏差控制在可接受范圍內(nèi)。此外,SVM預(yù)測結(jié)果還可用于指導(dǎo)干燥工藝參數(shù)的動態(tài)優(yōu)化,即在產(chǎn)品質(zhì)量可控的前提下,適當(dāng)降低干燥溫度、縮短干燥時間,從而減少能耗,提高生產(chǎn)效率。

    3策略實驗驗證

    3.1實驗方案

    本研究選取某制藥企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍緩釋片為實驗對象,驗證基于SPC、模糊邏輯控制和SVM算法的參數(shù)優(yōu)化策略。實驗采用23析因設(shè)計,考察制粒終點水分含量(X1:1.5%~3.5%)、壓片壓力(X2:8~12 kN)和包衣液噴涂速率(X3:30~50 g/min)對溶出度(Y1)和硬度(Y2)的影響。首先,利用Minitab軟件建立X-MR控制圖,用以監(jiān)測制粒過程中水分含量的波動。其次,構(gòu)建模糊控制系統(tǒng),輸入變量為制粒機槳葉轉(zhuǎn)速和粉末加水量,輸出變量為制粒終點判斷。模糊規(guī)則庫包含25條IF-THEN語句,采用Mamdani推理機制和重心法解模糊。最后,基于歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)訓(xùn)練SVM回歸模型,預(yù)測不同工藝參數(shù)組合下的溶出度曲線。SVM模型采用RBF核函數(shù),懲罰因子C=100,核參數(shù)γ=0.01。實驗評價指標(biāo)包括:過程能力指數(shù)Cpk、模糊控制準(zhǔn)確率、SVM模型的均方根誤差(RMSE)和決定系數(shù)(R2)。通過正交試驗,獲得9組不同參數(shù)組合的實驗數(shù)據(jù),每組重復(fù)3次。

    3.2結(jié)果分析

    實驗結(jié)果可知,制粒終點水分含量(X1)對溶出度(Y1)影響顯著,當(dāng)X1從1.5%增至3.5%時,Y1平均提高7.6%。這可能是由于水分含量的增加促進了黏結(jié)劑的分布,改善了顆粒的成型性。壓片壓力(X2)與硬度(Y2)呈正相關(guān),當(dāng)X2從8 kN增至12 kN時,Y2平均提高16.9%。通過方差分析得出,3個因素的交互作用P值為0.038,表明存在顯著的三因素交互效應(yīng)。

    就優(yōu)化策略而言,基于SPC的參數(shù)監(jiān)控策略使得制粒過程的Cpk值達到1.42,高于新版GMP要求的1.33,表明過程能力顯著提升。模糊邏輯控制在制粒終點判斷上的準(zhǔn)確率達93.7%,較傳統(tǒng)PID控制提高15.2%,且響應(yīng)時間僅為1.8 s。SVM模型在預(yù)測溶出度曲線時表現(xiàn)優(yōu)異,RMSE僅為1.26%,R2高達0.984 2,預(yù)測精度遠優(yōu)于傳統(tǒng)響應(yīng)面法(R2=0.913 7)。以上結(jié)果充分驗證了3種優(yōu)化策略在提升制藥過程參數(shù)控制水平方面的有效性。

    4結(jié)語

    系統(tǒng)探討了在新版GMP背景下制藥生產(chǎn)過程參數(shù)控制的優(yōu)化策略,并通過實驗驗證了基于SPC、模糊邏輯控制及SVM算法的有效性。研究表明,這些策略能顯著提升制藥過程的控制水平,在保證藥品質(zhì)量一致性的同時提高了生產(chǎn)效率。未來工作可以側(cè)重于將這些策略集成到智能制藥平臺中,實現(xiàn)更高級別的自動化和智能化控制,以應(yīng)對日益增長的個性化醫(yī)療需求。

    參考文獻:

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    [3]徐賾,樓雙鳳,李香玉.PIC/S實時放行檢測相關(guān)要求的研究與借鑒[J].中國藥事,2023,37(5):513-519.

    [4]李明杰.基于無線數(shù)據(jù)傳輸?shù)牧髁靠刂品椒皯?yīng)用研究[J].新潮電子,2023(1):64-66.

    作者簡介:馮紅,女,上海人,高級工程師,碩士,研究方向:制藥工程。

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