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    ICP-MS法研究溴吡斯的明片中的元素雜質(zhì)

    2025-03-27 00:00:00王凌云國(guó)佳欣田玉順黃曉光王雪孫雪吳爽
    現(xiàn)代鹽化工 2025年1期
    關(guān)鍵詞:限值

    摘要:建立了電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)法,同時(shí)測(cè)定溴吡斯的明片中7種元素雜質(zhì)的含量,并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行全面的驗(yàn)證。將樣品直接稀釋后,采用ICP-MS法對(duì)溴吡斯的明片中的鉛、鎘、砷、鈷、釩、鎳、汞等7種元素雜質(zhì)進(jìn)行含量檢測(cè)和方法學(xué)驗(yàn)證,并通過(guò)引入多內(nèi)標(biāo)元素進(jìn)行實(shí)時(shí)校正檢測(cè)結(jié)果。ICP-MS法檢測(cè)結(jié)果顯示,此7種金屬元素含量均遠(yuǎn)低于各元素的限值,確定溴吡斯的明片不存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。所建立的方法靈敏度高、干擾少、準(zhǔn)確可靠,可用于溴吡斯的明片中元素雜質(zhì)的分析檢測(cè)。

    關(guān)鍵詞:溴吡斯的明片;元素雜質(zhì);限值;ICP-MS法

    溴吡斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑,具有降低乙酰膽堿被膽堿酯酶水解的能力,保證突觸間隙中乙酰膽堿的積聚,從而提高胃腸道、支氣管平滑肌和全身骨骼肌的肌張力[1]。臨床上用于改善重癥肌無(wú)力的癥狀,也適用于尿潴留、手術(shù)后腹脹氣及室上性心動(dòng)過(guò)速等[23]。

    在溴吡斯的明片生產(chǎn)過(guò)程中,生產(chǎn)設(shè)備、原料、催化劑和助劑、藥品包裝材料、生產(chǎn)工藝以及生產(chǎn)環(huán)境中存在的金屬粉塵和煙霧等都可能會(huì)引入元素雜質(zhì)[4]。目前國(guó)內(nèi)外藥典收錄的溴吡斯的明元素雜質(zhì)檢測(cè)方法中,元素雜質(zhì)限量檢查在準(zhǔn)確度、專屬性、線性范圍等方面均存在不足。為了確保溴吡斯的明片的純度和療效以及保障人體用藥安全,建立可靠、科學(xué)且準(zhǔn)確的溴吡斯的明片中的元素雜質(zhì)測(cè)定方法是必要的。本研究創(chuàng)建電感耦合等離子體質(zhì)譜法用于測(cè)定溴吡斯的明片中7種元素雜質(zhì)的含量,這種方法具有高靈敏度、低干擾和良好的準(zhǔn)確度,適用于該藥物成品的質(zhì)量控制[5]。

    1儀器與試藥

    7700X ICP-MS(Agilent,美國(guó));BT-125D 型電子天平(Sartorius,公司)。溴吡斯的明片(批號(hào):2309001,2309001,2309001,規(guī)格:60 mg/片,吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司);元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(1 000 μg/mL,北京北方偉業(yè)計(jì)量技術(shù)研究院);鹽酸(分析純,成都市科隆化學(xué)品有限公司);超純水。

    2方法與結(jié)果

    本方法依據(jù)USP36版Pharmacopeial Forumlt;233gt;中關(guān)于藥物ICP-MS元素分析法而建立。測(cè)試時(shí),采用多內(nèi)標(biāo)實(shí)時(shí)校準(zhǔn)儀器,用鹽酸處理汞,以減少記憶效應(yīng)。

    2.1ICP-MS儀器參數(shù)

    金屬離子ICP-MS測(cè)定實(shí)驗(yàn)設(shè)置參數(shù)(參數(shù)-設(shè)定值);

    等離子體功率-1 500 W;

    鎳采樣錐孔徑-1.2 mm(i.d.);

    霧室壓力-330 bar;

    鎳截取錐孔徑-1.0 mm(i.d.);

    冷卻氣流量-15 L/min;

    碰撞反應(yīng)氣-He;

    輔助氣流量-1.1 L/min。

    2.2溶液的配制

    2.2.1工作曲線標(biāo)準(zhǔn)溶液的配置(V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg)分別精密量取質(zhì)量濃度為1 000 μg/mL的釩(V)、鈷(Co)、鎳(Ni)、砷(As)、鎘(Cd)及鉛(Pb)單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液0.50 mL、0.25 mL、1.00 mL、75.00 μL、25.00 μL于50 mL量瓶中,以0.1 mol/L鹽酸溶液定容至刻度,搖勻,作為多元素儲(chǔ)備液。精密量取1 000 μg/mL的汞(Hg)單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液30 μL于50 mL量瓶中,以0.1 mol/L鹽酸溶液定容,搖勻,作為Hg元素儲(chǔ)備液。分別精密量取多元素儲(chǔ)備液0.2、0.5、1.0、1.5、4.0 mL及Hg元素儲(chǔ)備液0.2、0.5、1.0、1.5、2.0 mL于50 mL量瓶中,以0.1 mol/L鹽酸溶液定容,制得標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。

    2.2.2內(nèi)標(biāo)溶液的配制(Ge、In、Sc、Bi)

    精密量取1 000 μg/mL單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液50 μL于50 mL量瓶中,以0.1 mol/L鹽酸溶液定容,制得質(zhì)量濃度為1 000 ng/mL的內(nèi)標(biāo)溶液。

    2.2.3供試品溶液的配制

    準(zhǔn)確稱取供試品3.5 g于聚四氟材質(zhì)溶出杯中,再加入0.1 mol/L鹽酸250 mL,照溶出度測(cè)定法溶出。經(jīng)120 min后取樣,以3 200 r/min轉(zhuǎn)速離心5 min,取上清液,過(guò)濾,即得。

    2.3精密度測(cè)定

    選取V、Co、Ni、As、Cd和Pb元素質(zhì)量濃度分別為200、100、400、30、10和10 ng/mL的混合溶液與質(zhì)量濃度為6 ng/mL的Hg溶液,分別引入,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄原始數(shù)據(jù),計(jì)算各元素的質(zhì)量濃度RSD。結(jié)果表明,元素質(zhì)量濃度RSD均低于20%,說(shuō)明具有良好的檢測(cè)精密度。

    2.4定量限與檢測(cè)限的確定

    以流程空白10次測(cè)定結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)的3倍(3σ)定義為檢測(cè)限,10倍(10σ)定義為定量限,記錄數(shù)據(jù)并計(jì)算各元素定量限和檢測(cè)限。結(jié)果顯示,各元素定量限與檢測(cè)限均低于對(duì)應(yīng)元素的檢出限值,表明各元素均能滿足限度要求下的有效檢出及準(zhǔn)確定量測(cè)定。

    2.5線性與范圍

    精密量取各元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液和空白溶液(0.1 mol/L鹽酸溶液),分別用ICP-MS測(cè)試,記錄濃度及其所對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度值。對(duì)溶液的質(zhì)量濃度(X,單位:ng/mL)與相應(yīng)的比率(Y)作線,計(jì)算其相關(guān)系數(shù)R。結(jié)果顯示,基于限值要求上,各元素標(biāo)準(zhǔn)曲線線性擬合系數(shù)均≥0.995,線性關(guān)系良好。

    2.6重復(fù)性測(cè)定

    取待測(cè)樣品6份,按2.2.3方法處理,依測(cè)定方法分別引入ICP-MS儀,計(jì)算各元素含量的RSD值。結(jié)果,均未檢出Cd和Hg(lt;定量限);V、Co、Ni、As和Pb含量的RSD均小于20%,重復(fù)性良好。

    2.7中間精度的評(píng)估。

    由不同實(shí)驗(yàn)人員操作,按重復(fù)性測(cè)定方法操作。結(jié)果顯示,各實(shí)驗(yàn)人員所測(cè)定各元素含量的RSD以及合并RSD均未超過(guò)20%,具有較好的中間精密度。

    2.8準(zhǔn)確度

    按照供試品溶液的制備方法操作后,在溶出杯中依次加入質(zhì)量濃度分別為4.0、5.0、20.0、1.5、0.5和0.3 μg/mL的各元素混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,體積分別為2.5、5.0與7.5 mL,作為低、中、高質(zhì)量濃度的溶液(分別為50%、100%、150%),每個(gè)質(zhì)量濃度各制備3份,分別引入ICP-MS儀測(cè)定。結(jié)果表明,各檢測(cè)元素的回收率均在80%~120%范圍內(nèi),RSD小于20%,回收率結(jié)果具有良好的精密度,具有較高的準(zhǔn)確性。

    2.9專屬性實(shí)驗(yàn)

    取空白溶液(0.1 mol/L鹽酸)、對(duì)照品溶液(線性3)及供試品溶液(重復(fù)性1)進(jìn)樣,測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1,各雜質(zhì)含量均能有效檢出,且空白溶劑不干擾各元素的檢出。

    2.10安全性評(píng)估

    2.10.1安全評(píng)價(jià)限度計(jì)算

    溴吡斯的明片為口服藥,以溴吡斯的明片每日口服最大攝入量為7.0 g,根據(jù)ICH Q3D規(guī)定的口服藥品中的各元素雜質(zhì)每日允許暴露量(PDE)確定檢測(cè)元素的限值,結(jié)果見(jiàn)表2。

    2.10.2樣品測(cè)定

    取3批次樣品和空白輔料,按照2.2.3方法處理后進(jìn)樣分析。計(jì)算樣品和空白輔料中各元素的含量,比較溴吡斯的明片與空白輔料中7種元素各自的檢測(cè)限與相應(yīng)的限值。在各元素均能滿足限度要求有效檢出的前提下,溴吡斯的明片自制制劑及空白輔料中7種金屬元素含量均小于各自的限值,結(jié)果完全符合ICH Q3D元素雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中的口服給藥途徑下各元素雜質(zhì)的限度要求,表明藥品的原料、生產(chǎn)過(guò)程和包裝過(guò)程等均得到有效管理,控制好元素雜質(zhì)的引入,不再存在安全問(wèn)題,在生產(chǎn)時(shí)無(wú)需采取額外的控制措施。

    3結(jié)語(yǔ)

    采用ICP-MS法對(duì)溴吡斯的明片中V、Co、Ni、As、Cd、Pb和Hg等7種元素雜質(zhì)含量進(jìn)行了檢測(cè),并基于USP36版Pharmacopeial Forumlt;233gt;中關(guān)于藥物中元素分析方法對(duì)各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明,ICP-MS法的精密度、線性、準(zhǔn)確度與專屬性等參數(shù)均符合方法學(xué)驗(yàn)證要求,因此,該方法重現(xiàn)性高、線性良好、偏差小、準(zhǔn)確可靠,可對(duì)溴吡斯的明片中的元素雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估與檢測(cè),可為溴吡斯的明制劑元素雜質(zhì)分析方法的建立與評(píng)估提供參考。

    參考文獻(xiàn):

    [1]王丙建.膽堿酯酶抑制劑的藥物分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2015,15(66):250,254.

    [2]俞海,蔣雨平.重癥肌無(wú)力的治療[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2018,26(6):658-668,675.

    [3]任愛(ài)民,楊丹,韓立敏,等.聯(lián)合應(yīng)用坦素羅辛與溴吡斯的明治療宮頸癌術(shù)后尿潴留[J].復(fù)旦大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2008(3):373-375,379.

    [4]王宏亮.金屬參與的化學(xué)合成原料藥元素雜質(zhì)來(lái)源淺析[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2023,46(12):2689-2698.

    [5]魏瑞麗.ICP-MS技術(shù)在重金屬元素檢測(cè)中的應(yīng)用[J].綠色科技,2019(16):189-190.

    作者簡(jiǎn)介:王凌云,女,山東德州人,碩士研究生,研究方向:工業(yè)藥學(xué)。

    通信作者:田玉順,女,吉林琿春人,副教授,博士研究生,研究方向:小分子活性化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)研究。

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