中藥調(diào)控免疫細胞治療肝細胞癌的研究進展

摘要：肝細胞癌（HCC）是一種常見且死亡率較高的惡性腫瘤，其起病隱匿，病理機制復雜。在腫瘤微環(huán)境中，促腫瘤免疫細胞保護腫瘤細胞免受免疫攻擊，抗腫瘤免疫細胞發(fā)生功能障礙使免疫反應被抑制，最終導致癌癥持續(xù)惡化。近年來中醫(yī)藥在治療HCC方面顯示出良好的療效，中藥能夠調(diào)控免疫細胞進而抑制癌細胞增殖與轉(zhuǎn)移。本文通過分析匯總近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，總結(jié)免疫細胞如何通過免疫抑制途徑影響HCC進展以及中藥如何調(diào)控免疫細胞發(fā)揮抗HCC作用，以期為HCC治療的優(yōu)化提供理論依據(jù)與參考。

關(guān)鍵詞：癌，肝細胞；免疫細胞；免疫抑制；中藥

基金項目：國家自然科學基金（81860889）；廣西自然科學基金區(qū)域高發(fā)疾病研究聯(lián)合專項資助（項目任務書編號：2024GXNSFAA010131，2024GXNSFBA010182）；廣西壯族自治區(qū)蛇資源抗腫瘤藥用研發(fā)與應用工程研究中心項目（桂發(fā)改高技函〔2023〕2727號）

Research advances in traditional Chinese medicine for the treatment of hepatocellular carcinoma by regulatingimmune cells

LONG Lijuan1，WANG Zongyu2，ZHAO Yali1，QIN Chuanfu3，QIU Hua2

1.The First Clinical Medical College of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China；2.Department of Traditional Chinese Medicine，Guangxi Medical University Cancer Hospital，Nanning 530021，China；3.School of Oncology，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Corresponding author：QIU Hua，qiuhua8899@163.com（ORCID：0000-0001-7297-7214）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）is a common malignant tumor with a high mortality rate，an insidious onset，and complex pathological mechanisms.In the tumor microenvironment，tumor-promoting immune cells protect tumor cells from immune attacks，while dysfunction of anti-tumor immune cells causes the inhibition of immune response，thereby leading to the continuous deterioration of cancer.In recent years，traditional Chinese medicine has shown good efficacy in the treatment of HCC，and it can inhibit the proliferation and metastasis of cancer cells by regulating immune cells.By analyzing related articles in China and globally，this article summarizeshow immune cells affect the progression of HCC through the immunosuppressive pathway and how traditional Chinese medicine exerts an anti-HCC effect by regulating immune cells，in order to provide theoretical basis and reference for optimizing the treatment of HCC.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Immune Cells；Immunosuppression；Traditional Chinese Drugs

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81860889）；Joint Project on Regional High-Incidence Diseases Research of Guangxi Natural Science Foundation（2024GXNSFAA010131，2024GXNSFBA010182）；Guangxi Zhuang Autonomous Region Snake Resources Anti Tumor Medicinal Research and Application Engineering Research Center Project（Gui Development and Reform High Technology Letter［2023］No.2727）

據(jù)統(tǒng)計，肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見惡性腫瘤，第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。由于HCC患者早期無明顯癥狀，大多數(shù)患者首次診斷時已處于中晚期。其5年生存率僅為18%［2］，預后較差。目前HCC的治療主要有手術(shù)切除、肝移植、介入治療、免疫治療、分子靶向治療，這些治療使HCC患者得到一定程度的獲益，但伴隨著不良反應、耐藥以及復發(fā)率高的問題［3］。中藥治療具有多靶點、多途徑作用的優(yōu)勢，能夠減輕治療毒副作用、改善預后并延長患者生存期。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）與HCC的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切［4］。免疫細胞作為TME中重要的組成部分，是目前肝癌領域研究的熱點。在TME中，免疫細胞出現(xiàn)數(shù)量異?；蚬δ苁д{(diào)，導致癌細胞逃脫免疫監(jiān)視，引起HCC進展。根據(jù)免疫細胞對腫瘤的促進和抑制效應，可以將免疫細胞分為促腫瘤免疫細胞和抗腫瘤免疫細胞。肝癌歸屬于中醫(yī)學中“黃疸”“肝積”“膨脹”“脅痛”等范疇，其核心病機為癌毒致虛［5］。現(xiàn)代學者認為中醫(yī)“正邪理論”與西醫(yī)免疫調(diào)節(jié)有極強的相似性［6］。大量基礎研究證明中藥能夠有效干預HCC進展，且其機制與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。本文就免疫細胞通過免疫抑制途徑參與HCC進展的機制以及中藥的調(diào)控作用進行系統(tǒng)綜述，以期為中醫(yī)藥治療HCC提供理論依據(jù)與參考。

1免疫的中醫(yī)認識

中醫(yī)學認為疾病的發(fā)生與發(fā)展取決于正邪之間的動態(tài)平衡，正虛邪盛是腫瘤形成的關(guān)鍵原因。《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”。由于正氣虧虛，脾失健運，濕熱內(nèi)停，土壅木郁，肝氣失于條達，或氣血乏源，肝血虧虛，久而久之在肝內(nèi)形成瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，外來毒邪與內(nèi)生病理產(chǎn)物互相結(jié)聚，導致肝癌形成［7］。“正邪理論”與現(xiàn)代醫(yī)學免疫調(diào)節(jié)具有高度吻合性。免疫編輯理論認為腫瘤的發(fā)展經(jīng)過3個免疫階段，分別是免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸［8］。腫瘤初期，先天適應性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用阻止腫瘤新生，清除癌細胞，即正盛邪衰；若免疫系統(tǒng)無法根除癌細胞，則癌癥進入平衡階段，癌細胞受到免疫抑制但仍然存活，即正邪相持；最終，癌細胞逃脫免疫監(jiān)視，進入免疫逃逸階段，無限制生長增殖，即正衰邪盛。由此可見，人體的正邪盛衰反映機體的免疫狀況，影響腫瘤結(jié)局。

2免疫細胞參與HCC的進展

2.1促腫瘤免疫細胞

2.1.1腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）TAM是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，其影響腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)。TAM可極化為兩種亞型，分別為M1經(jīng)典活化巨噬細胞（M1 TAM）和M2交替活化巨噬細胞（M2 TAM）。M1 TAM具有促炎和抗腫瘤作用，其分泌炎癥因子，包括白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）;而M2 TAM表達抗炎細胞因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），具有抗炎和促腫瘤作用［9］。TAM可以通過釋放免疫抑制的細胞因子和趨化因子，以及表達抑制性受體從而導致免疫抑制。M2 TAM釋放的IL-10、TGF-β能夠抑制T淋巴細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的細胞毒性［10］。此外，M2 TAM釋放趨化因子CCL22誘導調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T cells，Treg）募集到TME中，阻斷CD8+T淋巴細胞活化［11］。在HCC中，M2 TAM上調(diào)程序性死亡受體配體-1（PD-L1）表達，抑制CD8+T淋巴細胞的細胞毒性功能［12］。HCC中的TAM亞群以M2型為主，TAM的高度浸潤往往與癌癥預后不良關(guān)系密切［13］。故減少TAM的數(shù)量，或促進M1極化，抑制M2極化可以作為HCC預防和治療的策略。

2.1.2 Treg Treg是CD4+T淋巴細胞的亞群，具有顯著的免疫抑制作用，對維持外周免疫耐受至關(guān)重要。研究報道HCC患者外周血中CD4CD25 Treg的數(shù)量明顯高于健康人血液中的數(shù)量［14］，且Treg的增加與HCC患者的不良預后有關(guān)［15］。Treg主要通過抑制效應T淋巴細胞的增殖與功能，從而降低抗腫瘤免疫反應，促進HCC進展。Treg通過多種機制抑制效應T淋巴細胞，包括分泌TGF-β、IL-10和IL-35等免疫抑制細胞因子；分泌顆粒酶、穿孔素介導效應細胞凋亡；通過抑制性受體細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）與樹突狀細胞（dendritic cells，DC）上配體結(jié)合，阻礙DC的活化與成熟；通過高表達CD25與效應T淋巴細胞競爭消耗IL-2等［16］。研究報道，HCC衍生的Treg以CTLA-4依賴性方式下調(diào)DC上CD80/CD86的表達［17］，從而降低DC激活效應T淋巴細胞的能力。故減少Treg的數(shù)量和抑制Treg的功能可以改善抗腫瘤免疫反應，加強對肝癌細胞的殺傷能力。

2.1.3髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）MDSC是具有免疫抑制活性的未成熟髓系細胞，其能降低免疫療法對肝癌細胞的影響。慢性炎癥因子會促使髓系細胞分化、增殖為MDSC，而HCC大多由慢性肝炎發(fā)展而來，腫瘤組織中存在大量炎癥因子，誘導MDSC的形成。研究報道，由CD14（+）HLA-DR（-/low）定義的單核MDSC在HCC患者的外周血和腫瘤中顯著增加［18］。此外，MDSC水平升高與HCC進展風險增加和預后不良有關(guān)［19］。MDSC通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的高表達及活性氧（ROS）、TGF-β、IL-10的產(chǎn)生等機制抑制T淋巴細胞增殖與功能［20］。來自HCC患者的MDSC通過NK細胞表面的NKp30受體抑制自體NK細胞的細胞毒性及IFN-γ的釋放［21］。除了抑制T淋巴細胞和NK細胞，MDSC還可以誘導HCC患者中的Treg［18］，從而降低抗腫瘤免疫反應。因此，減少MDSC的數(shù)量和降低MDSC的免疫抑制活性是控制肝癌的有效策略。

2.2抗腫瘤免疫細胞

2.2.1 NK細胞NK細胞能夠在不受預先致敏的情況下快速殺死腫瘤細胞，其主要通過分泌顆粒酶、穿孔素和釋放細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2等殺死腫瘤細胞。研究表明，瘤內(nèi)浸潤的NK細胞密度與HCC患者的總生存率呈正相關(guān)［22］。盡管NK細胞的浸潤有助于控制HCC，但在TME中，NK細胞浸潤減少，且表現(xiàn)為功能失調(diào)狀態(tài)，顯著限制了抗腫瘤效能。TME中多種機制導致NK細胞的功能障礙。NK細胞的活化受表面激活受體與抑制受體之間的平衡控制，而TME內(nèi)該平衡被打破，表現(xiàn)為激活受體表達下調(diào)與抑制受體上調(diào)，進而引發(fā)NK細胞功能障礙。研究顯示HCC中的NK細胞的激活性受體NKG2D表達下調(diào)，NK細胞增殖受損［23］。抑制性受體T淋巴細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制性基序結(jié)構(gòu)域（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain，TIGIT）和T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）的共表達升高導致HBV相關(guān)HCC患者NK細胞分泌的細胞因子減少，細胞毒性和增殖能力降低［24］。另外，腫瘤細胞分泌各種免疫抑制分子來抑制NK細胞的活性。在HCC患者中，腫瘤來源的可溶性主要組織相容性復合物Ⅰ類多肽相關(guān)序列A（MICA）阻斷NKG2D通路的激活可以抑制NK細胞毒性［25］。腫瘤細胞分泌的TGF-β、IL-10等因子能夠抑制NK細胞的殺傷效應。此外，免疫抑制細胞可以抑制NK細胞的活性和功能。如在HCC患者中，MDSC通過NKp30介導NK細胞的抑制［21］。因此，增加NK細胞的數(shù)量，改善NK細胞功能失調(diào)從而恢復其殺傷腫瘤的效應是重要的抗HCC策略。

2.2.2 CD8+T淋巴細胞CD8+T淋巴細胞是抗腫瘤免疫中最強大的效應細胞。研究表明，瘤內(nèi)高密度的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞與HCC患者更好的總生存期和無病生存期有關(guān)［26］。然而，在癌癥狀態(tài)下，持續(xù)的抗原刺激導致CD8+T淋巴細胞陷入耗竭狀態(tài)，其特征包括效應功能進行性喪失（IL-2、TNF-α和IFN-γ分泌減少），抑制性受體［如PD-1、TIM-3、CTLA-4、淋巴細胞激活基因3（LAG-3）和CD160］的持續(xù)表達，以及轉(zhuǎn)錄程序改變等［27］。此耗竭狀態(tài)嚴重削弱了免疫系統(tǒng)對癌細胞的監(jiān)控與清除能力，最終促進了HCC的進展與惡化。研究報道HCC患者中的CD8+T淋巴細胞大多處于耗竭狀態(tài)［28］。腫瘤細胞與免疫細胞（如Treg、MDSC、M2 TAM）均參與此過程，通過不同機制影響CD8+T淋巴細胞。如腫瘤細胞中磺基轉(zhuǎn)移酶2B1合成的硫酸膽固醇使胞質(zhì)分裂蛋白2失活，導致HCC中CD8+T淋巴細胞耗竭［29］；M2巨噬細胞衍生的細胞外囊泡通過miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin通路促進HCC中CD8+T淋巴細胞耗竭［30］。此外，腫瘤細胞和免疫細胞分泌的各種抗炎細胞因子（IL-10和TGF-β等）也誘導CD8+T淋巴細胞耗竭。故增加CD8+T淋巴細胞的浸潤，預防及逆轉(zhuǎn)耗竭的CD8+T淋巴細胞對控制HCC進展有重要意義。

2.2.3 DC DC是最有效的抗原呈遞細胞，其將腫瘤抗原呈遞給T淋巴細胞，然后激活T淋巴細胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫反應［31］。但免疫抑制的TME限制了DC的作用，導致抗原呈遞障礙和T淋巴細胞抑制，造成腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素E2等免疫抑制分子抑制DC的活化與成熟或?qū)е翫C功能障礙［31-32］。此外，免疫抑制細胞抑制DC的功能。腫瘤來源的CD4+CD25+Treg抑制HCC小鼠脾DC表面共刺激分子表達的上調(diào)，同時抑制DC分泌IL-12和TNF-α［32］。在HCC患者中發(fā)現(xiàn)DC表達PD-L1、半乳糖凝集素-9（Gal-9）、主要組織相容性復合物Ⅱ（MHC-II）、CD86和CD80等抑制性配體［33］。這些抑制性配體與T淋巴細胞表面抑制性受體結(jié)合，抑制CD4+和CD8+T淋巴細胞的細胞毒性反應。故解除DC的抑制，從而激活T淋巴細胞，可增強抗腫瘤免疫反應，有效抑制肝癌細胞免疫逃逸。

綜上所述，在HCC中，促腫瘤免疫細胞（TAM、Treg、MDSC）和抗腫瘤免疫細胞（NK細胞、CD8+T淋巴細胞、DC）之間互相調(diào)控、相互作用，最終形成免疫抑制的TME，促進腫瘤生長。目前的研究表明靶向這些免疫細胞是預防和治療HCC的有效方法。HCC中免疫細胞調(diào)控網(wǎng)絡見圖1。

3中藥調(diào)控免疫細胞治療HCC的相關(guān)研究

3.1中藥調(diào)控促腫瘤免疫細胞

3.1.1中藥調(diào)控TAM中藥主要通過調(diào)控TAM向抗腫瘤的M1亞型極化，或者直接抑制M2極化發(fā)揮抗HCC的作用。劉新迎等［34］通過體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)煙堿型乙酰膽堿受體α7（α7nAChR）表達與TAM的M2極化正相關(guān)，青藤堿能下調(diào)α7nAChR表達，抑制M2極化、促進肝癌腹水瘤中TAM向M1極化。蘇倩等［35］研究顯示，巖黃連總生物堿高、中劑量組干預H22荷瘤小鼠和M2型極化RAW264.7細胞后，腫瘤組織中M2型巨噬細胞標志物CD206 mRNA表達顯著降低，RAW264.7細胞CD206陽性表達及CD206、ARG1、IL-10 mRNA和通路PI3Kp110、p-AKT、p-mTOR蛋白表達顯著降低，提示巖黃連總生物堿可通過負調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制巨噬細胞M2型極化，發(fā)揮抗小鼠H22肝癌細胞實體瘤生長作用。Han等［36］用不同濃度的隱丹參酮干預小鼠骨髓來源的巨噬細胞，結(jié)果顯示5μg/mL隱丹參酮干預后標志物CD80、CD86表達上調(diào)，iNOS、TNFα和IL-12p40的mRNA表達水平增加。進一步實驗發(fā)現(xiàn)TLR7和MyD88接頭分子的缺失阻斷了隱丹參酮誘導M1極化以及TNF-α和IL-12促炎細胞因子的產(chǎn)生，同時隱丹參酮降低了I-κBα蛋白的水平。該研究表明隱丹參酮促進巨噬細胞向M1表型極化依賴于TLR7/MyD88/NF-κB信號通路。此外，隱丹參酮顯著抑制Hepa1-6小鼠腫瘤的生長，并與抗PD-L1聯(lián)合治愈Hepa1-6小鼠，誘導長期抗Hepa1-6特異性免疫。張遠等［37］研究發(fā)現(xiàn)，散結(jié)片顯著降低肝癌大鼠肝組織CD163、p38MAPK、JNK蛋白表達，顯著升高肝組織中CD11c蛋白表達，提示散結(jié)片可能是通過抑制MAPK/JNK信號通路，抑制巨噬細胞向M2型極化，促進其向M1型極化，進而抑制肝癌大鼠腫瘤生長。

3.1.2中藥調(diào)控Treg中藥可以通過減少Treg數(shù)量并降低其免疫抑制作用，從而增強抗腫瘤免疫反應，達到抗HCC的作用。彭磊等［38］用雪上一枝蒿多糖組分XP-10干預H22肝癌肺轉(zhuǎn)移小鼠，結(jié)果顯示低劑量藥物干預顯著下調(diào)荷瘤小鼠CD4+Foxp3+Treg比例，提出雪上一枝蒿多糖組分XP-10能夠顯著抑制原發(fā)性肝癌的肺轉(zhuǎn)移，其抑制效應部分通過下調(diào)Treg，并促進T淋巴細胞增殖、增強抗腫瘤免疫的機制而實現(xiàn)。高聚偉等［39］研究證明龍葵堿作用后肝癌荷瘤小鼠脾細胞中Foxp3+免疫熒光強度明顯減低，Treg表達水平明顯下降，外周血中抑制性細胞因子IL-2、IL-10、TGF-β1的水平也明顯下降，提示龍葵堿可能通過降低荷瘤小鼠Treg含量來改善免疫逃逸，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Wu等［40］研究大黃蟄蟲丸抗HCC的藥效學基礎和免疫機制時，共培養(yǎng)Hepal-6細胞與初始CD4+T淋巴細胞，并施加大黃蟄蟲丸干預。結(jié)果顯示，大黃蟄蟲丸的水溶性成分（PW）和乙酸乙酯極性部分（PE）均顯著降低Foxp3表達，增加IFN-γ水平。并且，乙酸乙酯極性部分降低TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表達，大黃蟄蟲丸的水溶性成分顯著提高培養(yǎng)上清液中谷氨酰胺的含量，同時顯著降低了α-酮戊二酸（α-KG）的含量，以及腫瘤微環(huán)境中乳酸脫氫（LDH）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白（ASCT2）、谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脫氫酶（GDH）的水平。研究證明大黃蟄蟲丸的水溶性成分主要通過影響肝癌細胞的代謝、改善腫瘤微環(huán)境酸度和谷氨酰胺耗竭來抑制Treg的分化，而乙酸乙酯極性部分主要通過調(diào)控TGF-β/Smad通路抑制Treg的分化。張麗瑾［41］根據(jù)課題組前期實驗，在具有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本作用的中藥中提取了多種抗腫瘤的有效成分，篩選出QHF復方的基礎上，通過體內(nèi)外實驗證實，QHF復方能夠降低肝癌細胞分泌CCL20趨化因子，抑制腫瘤細胞通過CCL20/CCR6軸將小鼠外周血和淋巴組織中Treg吸引到肝癌組織周圍，從而抑制肝癌免疫逃逸。3.1.3中藥調(diào)控MDSC中藥通過減少MDSC的募集和分化，降低其免疫抑制活性，從而抑制HCC的生長增殖。Tian等［42］研究顯示，姜黃素明顯抑制了肝癌組織中的MDSC、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和多種炎癥因子的水平，降低TLR4、MyD88、p-IKK和NF-κB的蛋白表達水平，這表明姜黃素通過減少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介導的炎癥反應，對MDSC產(chǎn)生抑制作用，改善免疫耐受，從而顯示出抗肝癌的作用。聶姝常［43］的研究顯示，金貓解毒方能夠抑制小鼠肝原位移植瘤模型中CD11b+GR1+MDSC的數(shù)量，體外抑制活化的肝星狀細胞誘導的MDSC募集和分化，以及ARG1和IL-10細胞因子分泌，其作用可能與阻斷CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路有關(guān)。Xie等［44］研究表明，健脾化瘀湯干預H22肝癌小鼠后，隨干預時間延長，MDSC凋亡減少，并促進MDSC向巨噬細胞和DC分化，減少MDSC中ROS的表達，降低其對體外CD4+T淋巴細胞增殖的抑制作用。Feng等［45］使用甘遂半夏湯乙醇提取物干預H22荷瘤小鼠，實驗結(jié)果顯示甘遂半夏湯能抑制小鼠的腫瘤生長和脾腫大，顯著上調(diào)脾臟和腫瘤組織中T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞比例，顯著降低CD11b+F4/80+巨噬細胞和MDSC比例，Western Blot分析腫瘤組織和MDSC細胞發(fā)現(xiàn)AKT、ERK和STAT3的磷酸化水平明顯降低，ELISA分析顯示IL-1β和IFN-γ水平顯著降低。研究表明甘遂半夏湯提取物通過抑制AKT/STAT3/ERK信號通路降低MDSC的積累，從而調(diào)節(jié)肝癌小鼠的抗腫瘤免疫。

3.2中藥調(diào)控抗腫瘤免疫細胞

3.2.1中藥調(diào)控NK細胞中藥通過增加NK細胞的數(shù)量，上調(diào)其殺傷肝癌細胞的能力，從而達到明顯的抑制HCC進展的作用。Xie等［46］采用離子交換色譜法和凝膠色譜法從白樺中分離純化了一種多糖——白樺多糖，將不同濃度白樺多糖處理的小鼠脾臟淋巴細胞、NK細胞分別與H22、HepG2細胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴細胞和NK細胞的細胞毒性均提高，并且白樺多糖能提高脾臟CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞和NK細胞（CD3?CD49b+）的百分比，白樺多糖通過增強體外淋巴細胞活性，主要是NK細胞活性，促進淋巴細胞增殖，抑制肝癌細胞生長。Song等［47］將HepG2與NK-92細胞共培養(yǎng)，使用五味子素b進行干預，結(jié)果顯示焦亡關(guān)鍵調(diào)控因子GSDME表達提高，焦亡細胞膜氣球化，LDH釋放增加，SYTOX染色陽性細胞比例顯著增加，穿孔素和顆粒酶B蛋白表達顯著增加。隨后抑制caspase以及采用顆粒酶B抑制劑進一步實驗，研究結(jié)果表明NK細胞對五味子素b處理的HepG2細胞的焦亡作用機制與穿孔素-顆粒酶B-caspase 3-GSDME通路有關(guān)。ADAM9作為金屬蛋白酶蛋白家族的成員，具有水解MICA蛋白的能力。Fu等［48］研究發(fā)現(xiàn)蟾毒靈可以通過降低ADADM9表達，抑制MICA脫落來增強NK細胞介導的對肝癌細胞的毒性作用。Wang等［49］研究顯示高劑量附子能夠升高H22荷瘤小鼠血清TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平，提高脾臟中NK細胞百分比和NK細胞毒性生物標志物CD107a的表達，上調(diào)外周血中T淋巴細胞數(shù)量，下調(diào)外周血中抑制性受體NKp46、NKG2D和TIGIT的表達，從而增強適應性免疫和NK細胞介導的免疫。袁琴等［50］研究以玉屏風散藥液灌胃Hepa1-6 HCC小鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組比，20、30、40 g生藥/kg劑量組均顯著抑制了腫瘤生長且呈劑量依賴性（P值均lt;0.05），同時下調(diào)了腫瘤組織STAT3/p-STAT3、PD-L1蛋白表達及吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、TGF-β分泌，并促進了癌旁組織NK細胞活性相關(guān)因子顆粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表達。研究表明玉屏風散是通過抑制STAT3的活化來改善HCC免疫微環(huán)境中NK細胞的免疫活性，從而抑制HCC的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2中藥調(diào)控CD8+T淋巴細胞中藥通過促進CD8+T淋巴細胞腫瘤浸潤，增強其細胞毒性，以及改善其耗竭表型發(fā)揮抗腫瘤效應。李汨等［51］研究顯示，芒柄花黃素提高荷瘤小鼠的CD8和顆粒酶B染色陽性率，降低荷瘤小鼠腫瘤組織中PD-1和PD-L1的mRNA和蛋白相對表達量，說明芒柄花黃素可以通過阻斷PD-1/PD-L1通路激活CD8+T淋巴細胞發(fā)揮抗肝癌作用。郭丹風等［52］將柳穿魚黃素干預肝癌小鼠后發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD8+T淋巴細胞數(shù)目增多，IFN-γ、顆粒酶B等細胞因子及與CD8+T淋巴細胞趨化密切相關(guān)的趨化因子CXCL10及其受體CXCR3表達水平均顯著上升。Gao等［53］研究表明，芍藥苷干預H22異種移植小鼠和二乙基亞硝胺誘導的HCC大鼠后，顯著增加腫瘤組織中細胞因子信號通路抑制因子3（SOCS3）的蛋白表達，同時降低p-STAT3和PD-L1蛋白表達。進一步實驗，通過HepG2細胞轉(zhuǎn)染SOCS3 siRNA，觀察到p-STAT3表達增強，而iSOCS3+IFN-γ+芍藥苷組p-STAT3、PD-L1的表達水平均顯著降低。此外，在H22細胞和CD8+T淋巴細胞共培養(yǎng)中，芍藥苷高劑量組和抗PD-L1組的IL-2、IFN-γ、顆粒酶B和穿孔素1水平顯著升高，H22細胞活力顯著降低。研究證實，芍藥素可能通過增強SOCS3來抑制STAT3/PD-L1信號傳導，進而激活T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應，抑制HCC生長。馬曉潔等［54］研究證明加味當歸貝母苦參丸能促進H22肝癌荷瘤小鼠CD4+、CD8+T淋巴細胞的增殖，明顯降低LAG-3mRNA和蛋白表達，改善T淋巴細胞免疫活性、抑制腫瘤生長。Yan等［55］研究顯示，養(yǎng)陰扶正解毒方干預能升高H22荷瘤小鼠外周血、脾臟和腫瘤組織中CD8+T淋巴細胞的比例，同時降低CD8+T淋巴細胞PD-1、TIGIT、TIM-3的表達，并顯著降低血清和腫瘤組織中炎癥和免疫抑制細胞因子（包括IL-1β、IL-6和IL-10）的表達，提高效應細胞因子TNF-α和IFN-γ的表達，此外，腫瘤組織中T淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet增加，Eomes發(fā)生降解。研究表明養(yǎng)陰扶正解毒方可以通過調(diào)節(jié)CD8+T淋巴細胞耗竭表型來阻止HCC的進展。

3.2.3中藥調(diào)控DC中藥通過上調(diào)DC的數(shù)量，誘導DC成熟，使更多的腫瘤抗原被呈遞給效應T淋巴細胞，從而抑制HCC的生長。俞永婷等［56］將H22荷瘤小鼠經(jīng)脹果甘草多糖佐助DC疫苗治療后，肝癌組織中DC表面標志分子CD80、CD86和MHC-Ⅱ的表達水平上調(diào)，荷瘤小鼠血清中IL-12和IFN-γ含量升高，IL-10和IL-4含量降低。Zhang等［57］研究了枸杞多糖的片段LBP3對腫瘤相關(guān)樹突狀細胞（tumor-associated dendritic cells，TDC）免疫功能的影響及其機制，實驗結(jié)果顯示，LBP3可上調(diào)TDC上MHCⅡ、CD80、CD86的表達，提高TDC分泌TNF-α水平，增強TDC促進淋巴細胞增殖和免疫抑制的能力，且可以降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)蛋白IRE1α、GRP78、XBP1和CHOP的高表達，減少脂質(zhì)積累，提高共刺激分子在毒胡蘿卜素誘導的TDC上的低表達。研究表明LBP3可通過改善毒胡蘿卜素誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，并抑制IRE1α-XBP1通路，減少細胞內(nèi)脂質(zhì)積累，提高TDC刺激T淋巴細胞的功能，從而對H22荷瘤小鼠表現(xiàn)出抗腫瘤效果。伍玉南等［58］研究發(fā)現(xiàn)鱉龍軟肝湯含藥血漿對HBV相關(guān)肝癌患者外周血DC的增殖有促進作用。Yao等［59］建立了小鼠HCC的原位移植模型，并應用玉屏風顆粒干預。結(jié)果顯示，玉屏風顆粒降低了腫瘤和鄰近組織中胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）、TSLP受體和OX40L的水平，增加了DC的CD80、CD86和MHC-II的表達，增加了Th1細胞因子（IL-12、TNF-α和IFN-γ）的水平和Th1/Th2比值，降低了Th2細胞因子（IL-4、IL-5和IL-10）的水平，研究證實玉屏風顆粒改善HCC小鼠腫瘤微環(huán)境的機制與DC介導的TSLP-OX40L通路有關(guān)。

綜上所述，中藥能調(diào)控免疫細胞，增強免疫監(jiān)視，避免癌細胞免疫逃逸，從而抑制HCC的進展。其主要通過下調(diào)促腫瘤免疫細胞的數(shù)量、活性和上調(diào)抗腫瘤免疫細胞的數(shù)量、活性，改善其功能障礙來抑制HCC。此外，目前大部分中藥調(diào)控免疫細胞干預HCC的研究集中在Treg、NK細胞和CD8+T淋巴細胞上，TAM、MDSC和DC的研究較少，有待進一步研究。此外，中藥是如何調(diào)控免疫細胞從而發(fā)揮抗HCC的機制仍需進一步探索。有關(guān)中藥調(diào)控免疫細胞治療HCC的機制總結(jié)見表1、2和圖2。

4小結(jié)與展望

HCC作為全球最常見的惡性腫瘤之一，雖然目前已有大量的治療手段，但其復發(fā)率及死亡率仍然較高，治療方法需要進一步完善。免疫細胞作為腫瘤微環(huán)境中重要的成員，對HCC的生長、進展及轉(zhuǎn)移起著重要作用。因此，探討免疫細胞在HCC中的免疫調(diào)節(jié)機制有助于HCC治療的研究。在HCC中，促腫瘤免疫細胞發(fā)揮著負向調(diào)節(jié)的作用，包括M2巨噬細胞、Treg、MDSC等，起免疫抑制作用；抗腫瘤免疫細胞發(fā)揮著正向調(diào)節(jié)的作用，包括M1巨噬細胞、NK細胞、CD8+T淋巴細胞、DC等，其進行免疫監(jiān)視，阻礙腫瘤進展。腫瘤發(fā)展過程形成的免疫抑制微環(huán)境，使免疫細胞轉(zhuǎn)化為功能障礙或具有促腫瘤作用的細胞，以滿足癌細胞的生長需求。本文綜述國內(nèi)外實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中藥能調(diào)控免疫細胞的數(shù)量及功能，加強免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視，從而抑制肝癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，這為中醫(yī)藥臨床干預HCC進程提供新的證據(jù)。但是，目前中醫(yī)藥調(diào)控免疫細胞抑制HCC的發(fā)生發(fā)展研究仍存有不足：（1）就本文總結(jié)的6種免疫細胞來說，中藥調(diào)控免疫細胞干預HCC的研究集中于Treg、NK細胞和CD8+T淋巴細胞，TAM、MDSC和DC的研究較少；并且中藥調(diào)控免疫細胞發(fā)揮抗HCC的機制有待進一步明確。（2）免疫細胞在HCC中的作用機制復雜，癌細胞、免疫細胞及相關(guān)細胞因子等之間的作用相互交織，因此很難闡明中藥確切作用于單一靶點還是多靶點調(diào)控免疫干預HCC。（3）目前中醫(yī)藥在干預HCC方面的研究仍以基礎研究為主，臨床研究數(shù)據(jù)尚缺乏?，F(xiàn)階段可以深入研究中藥調(diào)控TAM、MDSC和DC對HCC的影響，進一步明確中醫(yī)藥調(diào)控免疫細胞干預HCC的作用機制，再結(jié)合中醫(yī)藥臨床研究，為肝癌的治療提供新視角及新思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：龍麗娟負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王宗玉、趙雅麗、覃川福參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；邱華負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-30；錄用日期：2024-07-17

本文編輯：劉曉紅