基于限制性立方樣條模型分析絕經(jīng)時間、絕經(jīng)年齡與非酒精性脂肪性肝病的關系

摘要：目的探討絕經(jīng)時間、絕經(jīng)年齡與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病風險的關系，為臨床早期防治NAFLD提供依據(jù)。方法收集2017年1月—2021年12月就診于河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科門診的373例絕經(jīng)后女性患者的基本信息、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間及是否患有NAFLD。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；采用Logistic回歸分析絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD風險的關聯(lián)強度（OR）及95%CI，采用限制性立方樣條法（RCS）分析絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病風險的劑量反應關系。結果與正常絕經(jīng)和晚期絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級程度均較高（P值均lt;0.05）。調(diào)整年齡、初潮年齡等混雜因素后，與絕經(jīng)時間≤3年相比，絕經(jīng)時間gt;3年者NAFLD患病風險為前者的4.80倍（95%CI：1.93～11.95，P=0.001）；與正常絕經(jīng)年齡者相比，早期絕經(jīng)年齡者和晚期絕經(jīng)年齡者NAFLD患病風險分別為前者的8.14倍（95%CI：1.77～37.58，P=0.007）和0.09倍（95%CI：0.03～0.32，Plt;0.001）。絕經(jīng)時間、絕經(jīng)年齡與NAFLD患病風險呈現(xiàn)劑量-反應關系，絕經(jīng)時間與NAFLD患病關聯(lián)強度呈正相關，而絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關聯(lián)強度呈負相關。結論絕經(jīng)時間越長、絕經(jīng)年齡越早者患NAFLD風險越高。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。唤^經(jīng)期；限制性立方樣條

基金項目：第二屆全國名中醫(yī)工作室建設項目（國中醫(yī)藥辦人教函［2022］245號）；河南省中醫(yī)學雙一流創(chuàng)建科學研究專項（HSRP-DECTCM-2023-3-13）；河南省特色骨干學科中醫(yī)學學科建設項目（STG-ZYXKY-2020024）

Association of menopausal time and menopausal age with nonalcoholic fatty liver disease：An analysis based on a restricted cubic spline model

ZHAO Chenlu1，MA Suping1，SHANG Dongfang1，LIUSutong1，LIU Xiaoyan1，ZHENG Yuanyuan2，ZHAO Wenxia1

1.Department of Spleen，Stomach，Liver and Gallbladder Diseases，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Corresponding author：ZHAO Wenxia，zhao-wenxia@163.com（ORCID：0000-0001-6666-9469）

Abstract：Objective To investigate the association of menopausal time and menopausal age with the risk of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD），and to provide a basis for the early prevention and treatment of NAFLD in clinical practice.Methods Related data were collected from 373 postmenopausal women who attended the outpatient service of Department of Spleen，Stomach，Liver and Gallbladder Diseases，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，from January 2017 to December 2021，including general information，menopausal age，menopausal time，and presence or absence of NAFLD.The chi-square test was used for comparison of categorical data；the independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups，and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups.A Logistic regression analysis was used to calculate the association intensity and 95%confidence interval（95%CI）of menopausal time and menopausal age for the risk of NAFLD，and the restricted cubic spline（RCS）method was used to investigate the dose-response relationship between menopausal time/age and the risk of NAFLD.Results Compared with the women with normal menopause or late menopause，the women with early menopause had a higher prevalence rate of NAFLD anda higher degree of steatosis and fibrosis（all Plt;0.05）.After adjustment for the confounding factors such as age and age of menarche，the risk of NAFLD in women with a menopausal time ofgt;3 years was 4.80（95%CI：1.93—11.95，P=0.001）times that in women with a menopausal time of≤3 years，and the risk of NAFLD in women with early or late menopause was 8.14 times（95%CI：1.77—37.58，P=0.007）and 0.09 times（95%CI：0.03—0.32，Plt;0.001），respectively，that in those with a normal menopausal age.There is a dose-response relationship between menopausal time/age and the risk of NAFLD.Menopausal time is positively correlated with the association intensity of NAFLD，while menopausal age is negatively correlated with the association intensity of NAFLD.Conclusion The longer the menopause time and the earlier the menopause age，the ligher the risk of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Menopause；Restricted Cubic Spline

Research funding：The Second National Famous Chinese Medicine Studio Construction Project（National Office of Traditional Chinese Medicine［2022］No.245）；Henan Province Traditional Chinese Medicine Double First-class Creation Scientific Research Project（HSRP-DECTCM-2023-3-13）；Construction Project of Traditional Chinese Medicine Discipline in Henan Province（STG-ZYXKY-2020024）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的慢性肝病，組織學以肝臟脂肪積聚為特征，在疾病進展過程中可見肝脂肪變性、肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌［1］。多項流行病學研究［1-2］顯示，NAFLD發(fā)病具有性別差異，年齡lt;50歲時男性為NAFLD主要發(fā)病人群，50歲以后女性逐漸成為NAFLD高發(fā)人群，且與育齡期女性相比，隨著女性月經(jīng)紊亂至絕經(jīng)后期其NAFLD發(fā)病率也顯著升高?？梢娊^經(jīng)是女性發(fā)生NAFLD不可忽視的危險因素之一。有研究［3］報道，絕經(jīng)時間越長，NAFLD相關肝纖維化程度越重。但絕經(jīng)時間、絕經(jīng)年齡與NAFLD發(fā)病風險的關系仍有待研究。因此，本研究采用Logistic回歸模型和限制性立方樣條法（RCS）模型相結合分析絕經(jīng)時間、絕經(jīng)年齡與NAFLD的關系。

1資料與方法

1.1研究對象本研究基于東華標準版數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)，以2017年1月—2021年12月就診于河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科門診的絕經(jīng)后女性為研究對象。

1.2診斷標準絕經(jīng)的診斷標準參照《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南2023版》［4］：40歲以上女性停經(jīng)12個月，排除妊娠及其他可能導致閉經(jīng)的疾病后，則可臨床診斷為絕經(jīng)。其本質(zhì)是卵巢功能的衰竭。其中，早期絕經(jīng)定義為女性46歲前月經(jīng)永久停止；晚期絕經(jīng)定義為女性55歲后月經(jīng)永久停止；正常絕經(jīng)定義為女性47～54歲月經(jīng)永久停止。NAFLD診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［5］：（1）無飲酒史（飲酒折含乙醇量男性lt;30 g/d，女性lt;20 g/d）和其他可以導致脂肪肝的特定原因；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等；（3）肝組織學符合脂肪性肝病的病理學診斷標準；（4）影像學表現(xiàn)，B超或CT檢查提示脂肪肝。符合彌漫性脂肪肝的診斷標準，且無其他原因可供解釋。肝脂肪變性、肝纖維化評估和分級標準參照《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南（2019年版）》［6］和相關文獻［7］：本研究采用無創(chuàng)肝纖維化檢測控制衰減指數(shù)（CAP）評估肝脂肪變性，采用無創(chuàng)診斷模型肝硬度值（LSM）、AST/PLT比值（APRI）和肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）評估肝纖維化狀態(tài)。APRI=［（AST/正常值上限）×100/PLT（109/L）］；FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×）。其中，將CAPgt;274 dB/m、CAPgt;290 dB/m、CAPgt;302 dB/m分別定義為S1級、S2級、S3級肝脂肪變性；將LSMgt;8.2 kPa、LSMgt;9.7 kPa、LSMgt;13.6 kPa分別定義為F2級、F3級、F4級肝纖維化。

1.3納入標準（1）年齡在40～65歲；（2）絕經(jīng)后女性；（3）病歷信息相對完整者。同時滿足上述各項納入標準者方可納入。

1.4排除標準（1）近3個月行雌、孕激素替代治療者；（2）長期使用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺治療藥物、利尿劑等引起血脂異常的患者；（3）飲酒史（飲酒折含乙醇量≥20 g/d）和其他可以導致脂肪肝的特定原因；（4）合并病毒性肝炎、妊娠性脂肪肝、藥物性肝炎、肝衰竭、肝癌等肝臟疾??；（5）嚴重心、腦、腎、造血系統(tǒng)疾病和精神病患者；（6）病歷信息不全者。符合上述各項中一項即予以排除。

1.5研究方法（1）編制數(shù)據(jù)記錄表格：編制統(tǒng)一數(shù)據(jù)記錄表，將患者從1開始編號，記錄以下資料。①人口學特征（年齡、職業(yè)）；②絕經(jīng)相關信息（絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間、初潮年齡、有無卵巢切除術）；③既往史（肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、心血管疾病、焦慮、圍絕經(jīng)期綜合征）；④人體學指標（身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍）；⑤實驗室檢查指標［肝功能（ALT、AST、GGT）、血常規(guī)（PLT）、血脂（TG、TC、HDL、LDL）、空腹血糖（FBG）、血尿酸（UA）、雌二醇（E2）、游離脂肪酸（FFA）、CAP］；⑥肝纖維化評分（LSM、APRI、FIB-4）。（2）記錄時間：記錄期間多次就診者錄入第一次就診信息。（3）建立EpiData數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)錄入：根據(jù)病例觀察表的項目采用EpiData 3.1軟件建立相應的錄入程序，并設定錄入時的邏輯條件，對數(shù)據(jù)庫進行試運行，進而建立本試驗專用的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。采用雙人進行數(shù)據(jù)同步錄入。對數(shù)據(jù)庫采用EpiData 3.1軟件中的核查功能進行查對，針對報告不一致的結果，核對原始病例觀察表，予以更正。再隨機抽取10份病例報告表和數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行比較，以確保數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與病例觀察表中的結果一致。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Graphad Prism 8.0、R 4.2.1軟件作圖。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用Logistic回歸模型和RCS模型相結合分析絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時間與NAFLD的關聯(lián)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1一般資料本研究最終納入373例已絕經(jīng)女性，年齡最大者為65歲，最小者為41歲，平均（54.80±0.36）歲；最大絕經(jīng)年齡為58歲，最小絕經(jīng)年齡為40歲，平均絕經(jīng)年齡為（50.02±0.21）歲；最長絕經(jīng)時間為17年，最短絕經(jīng)時間為1年，平均絕經(jīng)時間為（4.79±0.22）年；平均初潮年齡為（13.12±0.06）歲；早期絕經(jīng)者共67例，占比18.0%，正常絕經(jīng)者共253例，占比67.8%，晚期絕經(jīng)者共53例，占比14.2%；手術絕經(jīng)者共57例，占比15.3%，自然絕經(jīng)者共316例，占比84.7%。

將373例研究人群按照是否患有NAFLD進行分組，其中合并NAFLD者266例，非NAFLD者107例。在絕經(jīng)后女性人群中，合并NAFLD者絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時間、BMI、腰圍、肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、CAP、LSM、FIB-4及APRI與非NAFLD者相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均lt;0.05）（表1）。

2.2絕經(jīng)后女性NAFLD患病、肝脂肪變性、肝纖維化分級百分比根據(jù)絕經(jīng)年齡早晚進行分組分析，結果顯示，與正常絕經(jīng)組和晚期絕經(jīng)組相比，早期絕經(jīng)組的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級程度均較高（P值均lt;0.05）（表2，圖1）。

2.3絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病的Logistic回歸分析采用Logistic回歸分析絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病的相關性，以絕經(jīng)時間為自變量，根據(jù)其中位數(shù)分為≤3年和gt;3年，是否患有NAFLD為因變量，單因素Logistic回歸分析結果顯示，與絕經(jīng)時間≤3年相比，絕經(jīng)時間gt;3年者患NAFLD的風險較高（OR=1.74，95%CI：1.10～2.77）。在校正了年齡、初潮年齡和絕經(jīng)年齡后，與絕經(jīng)時間≤3年相比，絕經(jīng)時間gt;3年者NAFLD患病風險為前者的3.11倍（95%CI：1.72～5.62）。進一步校正BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI等混雜因素，與絕經(jīng)時間≤3年相比，絕經(jīng)時間gt;3年者NAFLD患病風險為前者的4.80倍（95%CI：1.93～11.95）（表3）。

以絕經(jīng)年齡為自變量，是否患有NAFLD為因變量，進行單因素Logistic回歸分析顯示，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者患NAFLD的風險較高（OR=2.07，95%CI：1.02～4.16），晚期絕經(jīng)者患NAFLD的風險降低（OR=0.53，95%CI：0.29～0.97）。在校正了年齡、初潮年齡和絕經(jīng)時間后，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者和晚期絕經(jīng)者NAFLD患病風險分別為前者的8.77倍（95%CI：3.18～24.19）和0.30倍（95%CI：0.14～0.64）。進一步校正BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI等混雜因素，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者和晚期絕經(jīng)者NAFLD患病風險分別為前者的8.14倍（95%CI：1.77～37.58）和0.09倍（95%CI：0.03～0.32）（表3）。

2.4絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病風險的劑量-反應關系采用R語言“anova（）”函數(shù)包分別對絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病進行非線性檢驗，結果顯示絕經(jīng)時間、年齡與NAFLD患病之間均存在非線性關系（非線性檢驗Pnonlinearlt;0.001）。因此進一步采用RCS分析連續(xù)型變量絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時間與NAFLD患病風險的劑量-反應關系（圖2）。

圖中橫坐標為絕經(jīng)時間（圖2a）或絕經(jīng)年齡（圖2b）的連續(xù)變化，縱坐標為相對應的預測值（OR），上下陰影范圍表示95%CI。調(diào)整年齡、初潮年齡、BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI后，絕經(jīng)時間與NAFLD患病關聯(lián)強度呈正相關（圖2a），而絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關聯(lián)強度呈負相關（圖2b）。

3討論

NAFLD已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，全球發(fā)病率約為25%，中國發(fā)病率為6.3%～27.0%［8］，已經(jīng)成為我國第一大慢性肝病。預計至2030年，全球?qū)⒂?2億女性進入絕經(jīng)期，我國將有2.8億［9］。絕經(jīng)后女性發(fā)生肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD的風險顯著增加（32%～58%），即使調(diào)整年齡和BMI等混雜因素，絕經(jīng)后女性發(fā)生代謝綜合征的風險仍較絕經(jīng)前女性增加［10］?？梢娊^經(jīng)是絕經(jīng)后人群患NAFLD的關鍵危險因素。

有臨床研究［11］報道，采用CT或MRI均觀察到絕經(jīng)后女性腹部脂肪組織增加，且在排除年齡因素后仍存在此現(xiàn)象。在絕經(jīng)過渡期，內(nèi)臟腹部脂肪從絕經(jīng)前占全身脂肪的5%～8%增加到絕經(jīng)后的15%～20%［12］。這些數(shù)據(jù)表明，雌激素缺乏可以引起脂肪的重新分布，以內(nèi)臟脂肪分布為主。內(nèi)臟腹部脂肪分解形成FFA的能力明顯高于其他部位脂肪組織，且形成的FFA更容易通過門靜脈進入肝臟，當其超出肝臟處理能力時，導致肝細胞脂毒性增加、肝內(nèi)TG含量升高，造成氧化應激、炎癥因子激活、肝星狀細胞活化等一系列病理反應，推動NAFLD進展。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，373例絕經(jīng)后女性的絕經(jīng)年齡為（50.02±0.21）歲，與我國其他省份研究的結果一致，江蘇省［13］、廣東?。?4］地區(qū)女性平均絕經(jīng)年齡分別為50歲、50.76歲。本研究結果發(fā)現(xiàn)，平均初潮年齡為（13.12±0.06）歲，我國2000年后女性的平均初潮年齡為12.60歲［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常絕經(jīng)組和晚期絕經(jīng)組相比，早期絕經(jīng)組的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級程度均更高（P值均lt;0.05）。這與吳宗妍等［16］、Klair等［3］的研究結果一致。吳宗妍等［16］發(fā)現(xiàn)肝纖維化分期為S1～S4期絕經(jīng)后NAFLD肝纖維化患者的絕經(jīng)時間、雌激素缺乏時間與肝纖維化分期呈正相關。Klair等［3］發(fā)現(xiàn)在調(diào)整初潮年齡、腰圍、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、2型糖尿病、激素替代療法后，過早絕經(jīng)和較長的雌激素缺乏可能會增加NAFLD肝纖維化的嚴重程度。單基因測序研究［17］表明，單核苷酸多態(tài)性改變可能增加了絕經(jīng)后女性NAFLD患者的纖維化易感性。本研究RCS分析顯示，絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時間與NAFLD患病風險呈現(xiàn)劑量-反應關系，絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關聯(lián)強度呈負相關，而絕經(jīng)時間與NAFLD患病關聯(lián)強度呈正相關。提示絕經(jīng)過早和絕經(jīng)時間過長可能增加NAFLD患病風險?；诙囗椗R床及基礎研究背景，Lee等［18］進一步深入研究，發(fā)現(xiàn)補充雌激素具有改善模型鼠的肝脂肪變性、抑制肝纖維化、減輕體質(zhì)量、改善糖代謝的作用?；A實驗證實雌激素具有良好的抗NAFLD作用，但臨床試驗發(fā)現(xiàn)雌激素在降低絕經(jīng)后NAFLD患病率的同時存在增加心血管疾患、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險［19］。這也是雌激素替代療法在絕經(jīng)后NAFLD臨床使用受限的原因。植物雌激素是一類存在于植物中的雜環(huán)多酚類化合物，其結構與17β-雌二醇相似，能夠與雌激素受體結合發(fā)揮雌激素效應［20］，植物雌激素防治絕經(jīng)后NAFLD也成為進一步深入研究的方向。

目前國內(nèi)外研究均證實絕經(jīng)后女性患NAFLD風險升高，NAFLD發(fā)病具有性別差異已被認可。但在一般人群中，女性NAFLD患病率以及絕經(jīng)后女性NAFLD患病率尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)，本研究僅納入單一臨床科室就診的絕經(jīng)后女性患者，樣本量較少，未來應對一般女性人群進行大規(guī)模的長期隨訪，以確定絕經(jīng)后女性NAFLD的發(fā)病風險和流行病學特征。

綜上所述，臨床應對早期絕經(jīng)者、絕經(jīng)時間較長者加強NAFLD的篩查和管理，為預防絕經(jīng)后NAFLD患病提供機會窗口。

倫理學聲明：本研究方案于2022年2月經(jīng)由河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2022HL-104-01。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙晨露負責課題設計，資料分析，撰寫論文；尚東方、劉素彤、鄭瑗瑗參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；趙文霞、馬素平、劉曉彥負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-29；錄用日期：2024-08-19

本文編輯：王亞南