中國(guó)慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

摘要：我國(guó)自1992年開(kāi)始實(shí)行了以新生兒普遍接種乙型肝炎疫苗為核心的綜合預(yù)防策略，極大地降低了人群（特別是低年齡組人群）中乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性率?？共《局委煵粌H可以改善肝臟組織學(xué)，而且還可以減少肝硬化及門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而改善臨床預(yù)后。隨著臨床指南不斷更新以及一線抗病毒藥物價(jià)格大幅下降，治療的可及性和可負(fù)擔(dān)性大幅提高。但由于我國(guó)人口基數(shù)大、既往乙型肝炎流行率高，現(xiàn)存乙型肝炎感染人數(shù)仍然眾多，診斷率和治療率仍然偏低，乙型肝炎相關(guān)肝硬化和肝癌人群死亡率仍較高。因此，應(yīng)通過(guò)積極的社會(huì)動(dòng)員并采取醫(yī)防結(jié)合的策略，開(kāi)展大規(guī)模檢測(cè)和治療慢性乙型肝炎，助力實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；預(yù)防；治療學(xué)

Advances and challenges in the treatment of chronic hepatitis B in China

SHAN Shan，JIA Jidong

Liver Research Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University；State Key Laboratory of Digestive Health；National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Beijing 100050，China

Corresponding author：JIA Jidong，jia_jd@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0002-4673-8890）

Abstract：Since 1992，China has adopted a comprehensive strategy centered on universal infant hepatitis B vaccination.This approach has led to a significant reduction in the prevalence of hepatitis B surface antigen，particularly among younger age groups.Antiviral therapy not only improves the liver histology but also reduces the incidences of complications of cirrhosis and portal hypertension，as well as the risk of hepatocellular carcinoma.Clinical guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B have been periodically updated，and the prices of antiviral drugs have been substantially lowered，enhancing treatment accessibility and affordability.However，the HBV-related disease burden remains high in China due to its large population，the considerable number of individuals already chronically infected with HBV，and the low rates of diagnosis and treatment.To meet the global goal of eliminating viral hepatitis as a public health threat by 2030，large-scale testing and treatment of those already infected with HBV are critical.

Key words：Hepatitis B；Prevention；Therapeutics

我國(guó)曾是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發(fā)地區(qū)，過(guò)去30多年我國(guó)在乙型肝炎防控領(lǐng)域取得了舉世矚目的成就。但我國(guó)現(xiàn)存乙型肝炎感染人數(shù)仍然眾多，因此在提高診斷率和治療率等方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)。本文簡(jiǎn)要綜述我國(guó)在乙型肝炎防治進(jìn)展、挑戰(zhàn)及亟需進(jìn)一步加強(qiáng)的措施。

1中國(guó)乙型肝炎防治進(jìn)展

1.1目前我國(guó)乙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)仍較重世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）最新數(shù)據(jù)顯示，截止至2022年，中國(guó)仍是占全球乙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)2/3的10個(gè)國(guó)家之一，慢性HBV感染人數(shù)79 700 000例，占全球感染人數(shù)的31.5%［1］，與2020年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果推算的75 000 000例很接近［2］。這項(xiàng)最新流行病學(xué)調(diào)查還首次對(duì)我國(guó)慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的臨床分期和醫(yī)療服務(wù)使用情況進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在15歲及以上HBsAg陽(yáng)性者中，慢性HBV攜帶者（包括HbeAg陽(yáng)性和陰性慢性HBV感染者）占78.03%；CHB（包括HbeAg陽(yáng)性和陰性）患者為19.63%；肝硬化和HCC患者分別占0.84%和0.15%。中國(guó)消除乙型肝炎臨床研究平臺(tái)（China Registry of Hepatitis B，CR-HepB）研究結(jié)果顯示，實(shí)際就診患者中CHB患者占71.4%，其次為慢性HBV攜帶者（16.8%）、肝硬化患者（11.8%）和肝癌患者（1.58%）［3］。以上研究提示，我國(guó)乙型肝炎相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)仍然很重，表現(xiàn)為現(xiàn)有需要治療的CHB人群龐大，其中已發(fā)展為肝硬化及HCC的患者人數(shù)眾多。

1.2 HBV感染和抗病毒治療情況2020年我國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的HbsAg陽(yáng)性者中，15～69歲HbsAg陽(yáng)性者的總體自我知曉率僅為41.3%，男性知曉率低于女性；60～69歲年齡段知曉率低于其他年齡段，農(nóng)村地區(qū)知曉率低于城市，人均地區(qū)生產(chǎn)總值在5.4萬(wàn)元以下地區(qū)的知曉率低于5.4萬(wàn)元及以上地區(qū)［4］。

2022年WHO對(duì)全球乙型肝炎檢測(cè)率和治療率統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)HBV感染者的診斷率僅為24.0%，治療率僅為6.4%［1］。我國(guó)2020年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示的治療率高于此值，但仍然屬于較低水平，HbsAg陽(yáng)性者中有59.78%知曉自身感染狀況，有38.25%符合抗病毒治療指征，但實(shí)際接受治療的比例僅為17.33%［2］。2019—2023年全球肝炎疾病負(fù)擔(dān)最重國(guó)家肝炎政策指數(shù)（HPI）變化情況顯示，中國(guó)在肝炎防控政策方面起點(diǎn)較高，但其他國(guó)家進(jìn)步較快，因此，我們?cè)谕晟聘窝追揽卣叻矫嫒杂休^大提升空間［5］。一項(xiàng)建模研究顯示，按目前防治策略，乙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)短期內(nèi)很難下降，到2050年將仍有4 209萬(wàn)～4 542萬(wàn)成人乙型肝炎患者，2022—2050年乙型肝炎相關(guān)死亡人數(shù)累計(jì)將達(dá)到1 104萬(wàn)～1 436萬(wàn)［6］。另有建模研究提示，如果我國(guó)每延遲1年實(shí)現(xiàn)到2030治療80%的目標(biāo)，將導(dǎo)致多花550億美元和334 000例死亡［7］。

1.3抗病毒治療改善CHB患者的臨床結(jié)局，乙型肝炎疫苗接種降低了原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化、肝功能失代償及肝細(xì)胞癌（HCC），抗病毒治療可改善CHB（包括肝硬化）患者的臨床結(jié)局。傳統(tǒng)肝纖維化逆轉(zhuǎn)病理評(píng)價(jià)方法需要治療前后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肝穿刺，肝纖維化評(píng)價(jià)的“北京標(biāo)準(zhǔn)”的建立，將肝纖維化分成進(jìn)展型（progressive）、不確定型（indeterminative）和逆轉(zhuǎn)型（regressive）（P-I-R），實(shí)現(xiàn)了單次肝穿刺即可對(duì)肝纖維化發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行病理定性評(píng)價(jià)，為抗病毒治療肝纖維化逆轉(zhuǎn)提供了簡(jiǎn)便易行、重復(fù)性好的組織學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］。研究顯示，抗病毒治療后P-I-R不僅可以評(píng)估抗病毒治療后肝纖維化轉(zhuǎn)歸，還可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期肝病相關(guān)事件，尤其是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。既往研究提示長(zhǎng)期抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)門(mén)靜脈高壓，我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的全球首個(gè)抗病毒聯(lián)合卡維地洛治療乙型肝炎肝硬化伴門(mén)靜脈高壓的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，對(duì)于伴有中度以上食管胃靜脈曲張的患者，聯(lián)合卡維地洛組相較于單用抗病毒治療能進(jìn)一步延緩食管胃靜脈曲張進(jìn)展［10］。

2022年BavenoⅦ共識(shí)為肝硬化再代償提供了明確定義標(biāo)準(zhǔn)，但未明確肝功能改善標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后分層等內(nèi)容；共識(shí)也提出了對(duì)慢性肝病患者肝臟硬度檢測(cè)（liver stiffness measurement，LSM）分層篩查建議，LSMgt;10 kPa可能處于代償期進(jìn)展期慢性肝?。╟ompensated advanced chronic liver disease，cACLD）階段，LSMgt;15 kPa提示cACLD，LSM 20～25 kPa提示合并臨床顯著門(mén)靜脈高壓［11］。國(guó)家“十三五”傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)資助的研究項(xiàng)目顯示，長(zhǎng)期抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化并減少包括失代償、HCC、肝移植/死亡在內(nèi)的臨床終點(diǎn)事件［12］。我國(guó)研究顯示，120周恩替卡韋抗病毒治療可使56%的失代償期乙型肝炎肝硬化實(shí)現(xiàn)再代償，并確定了肝功能改善的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：肝功能穩(wěn)定好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)為MELDlt;10或肝功能指標(biāo)在Child-Pugh A級(jí)（Albgt;35 g/L，INRlt;1.50，Tbillt;34μmol/L）［13］。初治HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者中，抗病毒治療后腹水患者可獲得比出血患者更高的再代償率，且腹水患者再代償患者發(fā)生二次失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)低于出血患者［14］。研究顯示抗病毒治療半年內(nèi)LSM的下降幅度可以預(yù)測(cè)肝纖維化的組織病理學(xué)逆轉(zhuǎn)［15］，而且LSM的變化趨勢(shì)可以預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件［16］。

另一項(xiàng)研究顯示，長(zhǎng)期抗病毒治療還可以減少整合HBV DNA的轉(zhuǎn)錄活性［17］，因此有助于降低發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。得益于在CHB預(yù)防和治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展，近20年來(lái)我國(guó)HCC年齡標(biāo)化發(fā)病率和死亡率均有下降趨勢(shì)，新發(fā)HCC病例占全球的比例由2020年的45%降至2022年的42%［18］。我國(guó)一項(xiàng)30年隨訪數(shù)據(jù)顯示，新生兒接種乙型肝炎疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）可顯著降低兒童至青年期HbsAg流行率，進(jìn)而降低中國(guó)農(nóng)村青年患原發(fā)性肝癌和其他肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，新生兒期接種過(guò)HepB的30歲以下人群，原發(fā)性肝癌的患病率降低了84%［19］。

1.4 CHB預(yù)防和治療指南不斷更新在CHB治療領(lǐng)域，我國(guó)開(kāi)展的相關(guān)臨床研究為CHB指南提供了高質(zhì)量證據(jù)。在過(guò)去的20年中，我國(guó)肝病臨床研究和發(fā)表文章數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)。為提高CHB治療率，中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2005年頒布了我國(guó)首個(gè)《慢性乙型肝炎防治指南》，并在2010、2015、2019、2022年陸續(xù)進(jìn)行了更新。2022年新版指南大幅擴(kuò)大了抗病毒治療的適應(yīng)證，強(qiáng)調(diào)應(yīng)治療所有具有可量化HBV DNA且伴有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者［20］。與此同時(shí)，在我國(guó)西部和邊遠(yuǎn)地區(qū)開(kāi)展的一系列公眾科普宣傳、醫(yī)生專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)項(xiàng)目，對(duì)于規(guī)范和普及抗病毒治療起到了重要推動(dòng)作用［21］。

1.5抗HBV藥物大幅度降價(jià)并納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄恩替卡韋、替諾福酯和富馬酸丙酚替諾福韋是國(guó)內(nèi)外指南推薦使用的一線抗HBV藥物。2015年替諾福韋酯被納入第一批國(guó)家試點(diǎn)藥品價(jià)談判。2018年替諾福韋酯、恩替卡韋已納入國(guó)家基本藥品目錄。2022年替諾福韋酯、恩替卡韋和富馬酸丙酚替諾被列入我國(guó)第七批全國(guó)藥品集中采購(gòu)名單。國(guó)家醫(yī)保局主導(dǎo)的“4+7”城市藥品集中采購(gòu)中標(biāo)結(jié)果于2018年12月6日公布，其中一線抗HBV藥物恩替卡韋和替諾福韋酯的降價(jià)幅度超過(guò)了90%［22］，并于2019年推廣到全國(guó)。來(lái)自CR-HepB研究顯示一線抗病毒藥物的使用率從2013年的50%到2022年已接近100%［3］。藥物可及性及可支付性的提高為我國(guó)擴(kuò)大抗病毒治療、降低乙型肝炎相關(guān)死亡率奠定了良好基礎(chǔ)。

2我國(guó)消除乙型肝炎所亟需采取的行動(dòng)

2.1啟動(dòng)大規(guī)模HBV篩查2022年一項(xiàng)有關(guān)全民HBV篩查成本效益模型分析發(fā)現(xiàn)，在2021、2026或2031年啟動(dòng)全民乙型肝炎篩查（即針對(duì)18～70歲人群，進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)）的策略，較現(xiàn)狀可有效提升篩查率、診斷率與治療率；在不同年份啟動(dòng)全民乙型肝炎篩查策略均可減少乙型肝炎相關(guān)疾病死亡；與現(xiàn)狀相比，在2021、2026或2031年啟動(dòng)全民篩查，均符合成本效益比，其中對(duì)18～70歲人群的篩查策略最具成本效益［23］。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［12］提出擴(kuò)大篩查范圍，對(duì)一般人群均應(yīng)進(jìn)行HbsAg篩查；應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線性范圍大的HBV DNA檢測(cè)方法（定量下限為10～20 IU/mL）。此外，最近發(fā)布的2024年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)《成人乙型肝炎病毒感染篩查、檢測(cè)及管理專(zhuān)家建議》和《成人乙型肝炎疫苗接種專(zhuān)家建議》［24-25］均提出應(yīng)在大范圍人群中篩查HbsAg、抗-HBs、抗-HBc以及成人接種HepB。目前，我國(guó)已有部分省份試點(diǎn)開(kāi)展基于社區(qū)的人群乙型肝炎篩查并取得較大進(jìn)展，并為制定國(guó)家病毒性肝炎防控行動(dòng)計(jì)劃提供了重要數(shù)據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

2.2提高抗病毒治療率為提高CHB治療率，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》進(jìn)一步擴(kuò)大了抗病毒適應(yīng)證。對(duì)于可定量檢測(cè)到HBV DNA者，只要年齡gt;30歲，或有轉(zhuǎn)氨酶任何程度的升高、肝活檢或無(wú)創(chuàng)顯示有中度以上肝纖維化或肝硬化，或有CHB肝硬化或HCC家族史，即可啟動(dòng)抗病毒治療；對(duì)于臨床診斷代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無(wú)論其ALT和HBV DNA水平及HbeAg陽(yáng)性與否，只要HbsAg陽(yáng)性均推薦啟動(dòng)抗病毒治療［20］。新版指南通過(guò)擴(kuò)大治療標(biāo)準(zhǔn)，將絕大多數(shù)HBV DNA陽(yáng)性患者納入抗病毒范圍，這將是從基于ALT閾值的傳統(tǒng)治療指征過(guò)渡到“全治療”策略的重要一步。

北京和中國(guó)香港學(xué)者的研究均提示，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推薦的治療適應(yīng)證比WHO 2024指南推薦的治療適應(yīng)證所涵蓋的人群比例更高（分別為85%～90%和50％～70%）［26-27］。我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型研究顯示，對(duì)HbsAg陽(yáng)性進(jìn)行全治策略的成本效益比最高，如果將男性ALT起始治療閾值降低至30 U/L、女性降低至19 U/L，并將18～80歲患者的治療覆蓋率提高至80%，到2043年乙型肝炎相關(guān)疾病死亡率有望降低65%［28］，為進(jìn)一步提高抗病毒治療率提供了參考。

2.3定期監(jiān)測(cè)HCC全球各地區(qū)HCC總體存活率差異較大，我國(guó)HCC患者長(zhǎng)期存活率仍較低［29］。中國(guó)臺(tái)灣和日本HCC患者臨床治療效果最佳，這主要得益于其廣泛開(kāi)展的全面強(qiáng)化監(jiān)測(cè)計(jì)劃，使得大量HCC在早期就被發(fā)現(xiàn)；而其他東亞國(guó)家和地區(qū)，更多患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期，因此存活率較低。

定期監(jiān)測(cè)是早發(fā)現(xiàn)、早治療從而提高HCC患者生存率的關(guān)鍵。我國(guó)在2017—2021年間開(kāi)展的一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，采用腹部超聲檢查和血清甲胎蛋白測(cè)定，對(duì)14 426例HbsAg陽(yáng)性者進(jìn)行年度HCC篩查；經(jīng)過(guò)4輪篩查和隨訪，篩查發(fā)現(xiàn)的HCC患者死亡校正風(fēng)險(xiǎn)比未經(jīng)篩查而臨床診斷為HCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，多因素分析表明，HCC篩查與生存期提高相關(guān)［30］。

3展望

（1）應(yīng)大力推廣乙型肝炎檢測(cè)，在不涉及入托、入學(xué)及入職的健康體檢及各類(lèi)醫(yī)療活動(dòng)中積極進(jìn)行乙型肝炎篩查。

（2）建立并完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部的乙型肝炎轉(zhuǎn)診體系，確保乙型肝炎檢測(cè)陽(yáng)性者能夠及時(shí)獲得感染科或肝病科的專(zhuān)業(yè)診療建議。同時(shí)，感染科與肝病科應(yīng)承擔(dān)起對(duì)乙型肝炎患者的及時(shí)診斷及規(guī)范治療職責(zé)，提高治療效果。

（3）通過(guò)信息技術(shù)手段，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)患雙方進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)的提醒，確保每6個(gè)月至少進(jìn)行一次甲胎蛋白和超聲檢測(cè)，以實(shí)現(xiàn)HCC的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

（4）積極探索并推廣基于社區(qū)的全人群乙型肝炎檢測(cè)、轉(zhuǎn)診、規(guī)范化治療及監(jiān)測(cè)的創(chuàng)新模式，構(gòu)建更加完善、高效的乙型肝炎防控體系，為人民群眾的健康保駕護(hù)航。

（5）衛(wèi)生行政部門(mén)與疾控機(jī)構(gòu)采用信息化手段，對(duì)各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的乙型肝炎檢測(cè)率、規(guī)范化治療率及長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)率進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估與考核，以確保防控措施的有效實(shí)施。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：?jiǎn)螉欂?fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；賈繼東負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)論文撰寫(xiě)并修改論文。

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收稿日期：2025-01-03；錄用日期：2025-01-10

本文編輯：王亞南