妊娠期糖尿病患者血清連蛋白、水通道蛋白9與糖脂代謝及母嬰不良結(jié)局的關(guān)系

［摘 要］目的 探討連蛋白（zonulin）、水通道蛋白9（AQP9）在妊娠期糖尿?。℅DM）患者血清中的表達(dá)水平，以及與糖脂代謝、母嬰不良結(jié)局的關(guān)系。方法 選擇2020年6月至2023年3月期間在青島市婦女兒童醫(yī)院進(jìn)行治療的120例GDM患者（GDM組）作為研究對(duì)象，根據(jù)母嬰結(jié)局將其分為良好組（n=64）和不良組（n=56）；另選取120例健康孕婦作為對(duì)照組。比較各組間血清zonulin、AQP9、糖脂代謝水平；Pearson相關(guān)法分析血清zonulin、AQP9水平分別與空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的相關(guān)性；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清zonulin、AQP9水平對(duì)GDM患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 與對(duì)照組相比，GDM組血清zonulin、AQP9、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值介于8.645～33.532之間，P＜0.05）；母嬰結(jié)局不良組血清zonulin、AQP9、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平高于良好組，HDL-C水平低于良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值介于5.327～9.452之間，P＜0.05）；血清zonulin、AQP9水平分別與FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)性（r值介于0.442～0.684之間，P＜0.05）；血清zonulin、AQP9水平分別與HDL-C呈負(fù)相關(guān)性（r值分別為-0.582、-0.494，P＜0.05）；血清zonulin、AQP9聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者母嬰不良結(jié)局的曲線下面積（AUC）為0.947，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z值分別為3.098、2.131，P＜0.05）。結(jié)論 GDM患者血清zonulin、AQP9水平顯著升高，與糖脂代謝密切相關(guān)，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者母嬰不良結(jié)局具有較高的價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］連蛋白；水通道蛋白9；妊娠期糖尿病；糖脂代謝；母嬰不良結(jié)局

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.002

［中圖分類號(hào)］R173""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2025）03-0007-06

The relationship between serum zonulin，aquaporin 9 levels and glycolipid metabolism，adverse maternal

and infant outcomes in pregnant women with gestational diabetes mellitus

SONG Zhenxia，ZHANG Jingwen，SUN Yue

（Department of Obstetrical，Qingdao Women and Children’s Hospital，Shandong Qingdao 266000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the serum expression levels of zonulin and aquaporin 9 （AQP9） in patients with gestational diabetes mellitus （GDM） and the relationship with glycolipid metabolism and adverse maternal and neonatal outcomes. Methods A total of 120 GDM patients treated at Qingdao Women and Children’s Hospital from June 2020 to March 2023 were enrolled as the GDM group.Based on maternal and neonatal outcomes，they were further divided into the favorable outcome group （n=64） and the adverse outcome group （n=56）.Additionally，120 healthy pregnant women were included as the control group.Serum levels of zonulin，AQP9，and glycolipid metabolism indicators were compared among groups.Pearson correlation analysis was used to assess the correlations of serum zonulin and AQP9 levels with fasting blood glucose （FBG），fasting insulin （FINS），homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR），glycated hemoglobin （HbA1c），total cholesterol （TC），triglycerides （TG），high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C），and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）.Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis was performed to evaluate the predictive value of serum zonulin and AQP9 levels for adverse maternal and neonatal outcomes in GDM patients. Results Compared with the control group，the GDM group showed significantly elevated serum levels of zonulin，AQP9，F(xiàn)BG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，HbA1c，TC，TG，and LDL-C，while HDL-C levels were significantly decreased （t value ranged from 8.645 to 33.532，P＜0.05）.The adverse outcome group exhibited higher serum levels of zonulin，AQP9，F(xiàn)BG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，HbA1c，TC，TG，and LDL-C，and lower HDL-C levels than the favorable outcome group，with statistically significant differences （t value ranged from 5.327 to 9.452，P＜0.05）.Serum zonulin and AQP9 levels were positively correlated with FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，TC，TG，and LDL-C （r value ranged from 0.442 to 0.684，P＜0.05），and negatively correlated with HDL-C （r=-0.582 and -0.494，respectively，P＜0.05）.The combined prediction of adverse maternal and neonatal outcomes using serum zonulin and AQP9 levels had an area under the curve （AUC） of 0.947，which was superior to the predictive ability of either marker alone （Z=3.098 and 2.131，respectively，P＜0.05）. Conclusion Serum levels of zonulin and AQP9 are significantly elevated in GDM patients and are closely associated with glycolipid metabolism.The combined detection of zonulin and AQP9 provides high predictive value for adverse maternal and neonatal outcomes in GDM patients.

［Key words］ "zonulin;aquaporin 9;gestational diabetes mellitus;glycolipid metabolism;adverse maternal and infant outcome

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期起病或首次發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常，在妊娠期嚴(yán)重的代謝壓力下，當(dāng)機(jī)體無(wú)法維持足夠的糖耐量水平時(shí)，胎盤釋放的一些激素阻止身體利用胰島素，此時(shí)葡萄糖不是被細(xì)胞吸收，而是在血液中積聚^［1-2］。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的最新估計(jì)，GDM影響全球超過(guò)14%的妊娠者，每年受GDM影響的新生兒約18萬(wàn)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)^［3］。GDM不僅會(huì)增加早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒窒息、巨大兒等母嬰不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，且從長(zhǎng)期來(lái)看，GDM孕婦所生孩子在以后的生活中發(fā)生肥胖和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的風(fēng)險(xiǎn)更高，給患者帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)^［4］。因此，尋找與GDM患者發(fā)生，以及糖脂代謝、母嬰不良結(jié)局相關(guān)的血清生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)及時(shí)調(diào)整臨床治療策略、改善患者預(yù)后具有重要意義。連蛋白（zonulin）是一種前結(jié)合球蛋白，屬于細(xì)胞間緊密連接的調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)由局部炎癥或全身亞臨床炎癥觸發(fā)，在過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等多種慢性炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用^［5］。水通道蛋白9（aquaporin 9，AQP9）是一種具有廣泛選擇性的水甘油通道蛋白，允許水、甘油、尿素、嘌呤、嘧啶等多種非荷電溶質(zhì)跨膜運(yùn)動(dòng)，主要由包括單核細(xì)胞在內(nèi)的血液白細(xì)胞表達(dá)，參與葡萄糖、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、能量平衡、炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)進(jìn)程^［6］。然而，目前zonulin、AQP9在GDM患者血清中的表達(dá)水平，以及與糖脂代謝、母嬰不良結(jié)局的關(guān)系尚不清晰。因此，本研究通過(guò)檢測(cè)GDM患者血清中zonulin、AQP9的表達(dá)水平，分析其表達(dá)與糖脂代謝、母嬰不良結(jié)局的關(guān)系，為GDM患者的臨床治療和預(yù)后改善提供一定的參考依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2020年6月至2023年3月期間在青島市婦女兒童醫(yī)院進(jìn)行治療的120例GDM患者（GDM組）作為研究對(duì)象，根據(jù)母嬰結(jié)局將其分為良好組（n=64）和不良組（n=56）。另選取120例的健康孕婦作為對(duì)照組。GDM組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)^［7］；②自然受孕、單胎妊娠；③研究對(duì)象本人詳知此項(xiàng)研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有干擾糖脂代謝疾病的患者；②近期服用過(guò)影響糖脂代謝的相關(guān)藥物患者；③存在糖尿病史患者；④伴子癇前期等其他妊娠期并發(fā)癥患者；⑤不良孕產(chǎn)史患者；⑥病歷資料不完全者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（審批號(hào)：LY2020-155-02），遵循《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》。

1.2研究方法

1.2.1樣本收集

GDM組和對(duì)照組孕婦，孕27周左右產(chǎn)前檢查時(shí)，清晨空腹，靜脈采血約3～5mL于干燥試管，離心半徑為12cm，時(shí)間為10min，取上清，放入-80℃冰箱中保存，待檢。

1.2.2檢測(cè)血清zonulin、AQP9水平

利用Varioskan LUX多功能酶標(biāo)儀，使用zonulin酶聯(lián)免疫試劑盒（貨號(hào)：ml063112，上海酶聯(lián)生物科技有限公司），AQP9酶聯(lián)免疫試劑盒（貨號(hào)：CB16541-Hu，上?？瓢┥锛夹g(shù)有限公司），檢測(cè)GDM組和對(duì)照組患者血清zonulin、AQP9水平。

1.2.3檢測(cè)糖脂代謝指標(biāo)水平

采用東芝120FR全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）含量。采用美國(guó)伯樂(lè)D-10糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)血清糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。采用血糖儀檢測(cè)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）的含量，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平，胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）的計(jì)算公式為FBG×FINS/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)zonulin、AQP9等均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Pearson相關(guān)法分析血清zonulin、AQP9水平分別與FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C的相關(guān)性；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清zonulin、AQP9水平對(duì)GDM患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料和血清指標(biāo)比較

2.4血清zonulin、AQP9水平與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)法分析顯示，血清zonulin、AQP9水平分別與FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)性（r值介于0.442～0.684之間，P＜0.05）；血清zonulin、AQP9水平分別與HDL-C呈負(fù)相關(guān)性（r值分別為-0.582、-0.494，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.5血清zonulin、AQP9水平對(duì)GDM患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清zonulin、AQP9預(yù)測(cè)GDM患者母嬰不良結(jié)局的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.859、0.864，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者母嬰不良結(jié)局的AUC為0.947，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z值分別為3.098、2.131，P＜0.05），見(jiàn)圖1和表4。

3討論

隨著我國(guó)對(duì)GDM篩查的重視及GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，我國(guó)GDM的患病率大幅增加，已達(dá)11.91%。我國(guó)幅員遼闊，人口眾多，GDM患病率在我國(guó)的不同城市和地區(qū)各不相同，東部和南部地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對(duì)較好，GDM的患病率遠(yuǎn)高于北部和西部^［8］。GDM涉及糖脂代謝紊亂，糖脂代謝指標(biāo)異常是GDM患者的主要臨床表現(xiàn)，且與產(chǎn)科和新生兒并發(fā)癥有關(guān)，造成了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^［9］。因此，盡早找到識(shí)別GDM發(fā)生、糖脂代謝相關(guān)、預(yù)測(cè)患者母嬰不良結(jié)局的生物標(biāo)志物，對(duì)患者治療及預(yù)后具有重要意義。

3.1 zonulin與GDM患者糖脂代謝及母嬰不良結(jié)局的關(guān)系

zonulin是腸細(xì)胞通透性的少數(shù)生理性介質(zhì)之一，其表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致上皮屏障功能喪失，耐受性被打破，進(jìn)而導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生^［10］。Carpes等^［11］發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血清zonulin表達(dá)水平顯著升高，zonulin可以作為腎功能正常的2型糖尿病患者腸道通透性受損的標(biāo)志物。Olivieri等^［12］發(fā)現(xiàn)，在超重和肥胖的兒童及青少年中zonulin表達(dá)水平顯著升高，zonulin激活生物體的防御機(jī)制，促進(jìn)宿主對(duì)微生物的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致細(xì)菌物質(zhì)、代謝產(chǎn)物在體循環(huán)中發(fā)生移位，最終導(dǎo)致患者代謝失調(diào)和炎癥反應(yīng)。zonulin不僅可以作為超重肥胖兒童及青少年腸道通透性改變的標(biāo)志物，還可以作為葡萄糖代謝失調(diào)的指標(biāo)，幫助識(shí)別潛在T2DM患者，以便對(duì)其有針對(duì)性地盡早預(yù)防和干預(yù)治療。Demir等^［13］發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿zonulin水平升高，且與血糖、HbA1C、HOMA-IR、血脂異常、炎癥相關(guān)，zonulin升高不僅反映腸道通透性，還可能反映GDM患者的炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗情況，可用作GDM患者風(fēng)險(xiǎn)分層和治療結(jié)果預(yù)測(cè)的非侵入性生物標(biāo)志物。Yilmaz等^［14］發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿zonulin水平顯著升高，其表達(dá)水平對(duì)預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生具有良好的敏感度和特異度，可作為GDM篩查和早期診斷的工具。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清zonulin水平顯著升高，母嬰結(jié)局不良組的表達(dá)水平顯著高于良好組，提示zonulin可能通過(guò)調(diào)節(jié)GDM患者的腸道通透性，進(jìn)而影響患者的糖脂代謝、炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)GDM疾病和母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。

3.2 AQP9與GDM患者糖脂代謝及母嬰不良結(jié)局的關(guān)系

AQP9是水選擇性膜通道家族的成員，可以通過(guò)廣泛的無(wú)電荷溶質(zhì)，刺激尿素轉(zhuǎn)運(yùn)和水滲透性，也是肝細(xì)胞輸入甘油的主要促進(jìn)途徑，可促進(jìn)甘油從門靜脈血導(dǎo)入，再轉(zhuǎn)化為甘油-3-磷酸，后通過(guò)糖異生合成產(chǎn)生葡萄糖，調(diào)控糖脂穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)等過(guò)程^［15］。Trinches等^［16］發(fā)現(xiàn)，牛奶喂養(yǎng)大鼠的肝臟脂肪含量增加，AQP9和甘油通透性增加，以提高甘油的肝臟攝取。Pérez-Pérez等^［17］發(fā)現(xiàn)，AQP9在正常滋養(yǎng)細(xì)胞中正常表達(dá)，而AQP9在異常妊娠中表達(dá)上調(diào)，AQP9是調(diào)節(jié)胎兒水和溶質(zhì)流動(dòng)的基礎(chǔ)，包括膜內(nèi)吸收和母親到胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以為妊娠的病理治療提供新的潛在靶點(diǎn)。曾玲娟等^［18］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者AQP9水平顯著升高，其高表達(dá)抑制細(xì)胞分化和融合，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤組織缺血缺氧。Sezer等^［19］發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦母體血清AQP9水平顯著升高，與HbA1C呈顯著正相關(guān)性，可以作為GDM患者特異性代謝環(huán)境不良的標(biāo)志，參與GDM的病理生理過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)，AQP9在GDM組血清中顯著高表達(dá)，在結(jié)局不良組顯著高表達(dá)，提示AQP9可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的表達(dá)，影響患者的糖脂穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)，與GDM的發(fā)生和不良母嬰結(jié)局密切相關(guān)。進(jìn)一步Pearson法分析顯示，血清zonulin、AQP9水平分別與FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)性，與HDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)性。ROC曲線顯示，血清zonulin、AQP9二者聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者母嬰不良結(jié)局的效能優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測(cè)，提示血清zonulin、AQP9均可能影響患者的血糖、血脂穩(wěn)態(tài)進(jìn)而導(dǎo)致GDM患者的不良妊娠，兩者均可作為診斷GDM患者母嬰不良結(jié)局的血清生物學(xué)標(biāo)志物。

綜上所述，GDM患者血清zonulin、AQP9水平顯著升高，與糖脂代謝密切相關(guān)，兩者聯(lián)合對(duì)GDM患者母嬰不良結(jié)局的預(yù)測(cè)具有較高的價(jià)值。然而zonulin、AQP9參與GDM的具體機(jī)制仍需未來(lái)進(jìn)一步研究。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：馮 玲］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：方 柳］