以醫(yī)工之“通”破解疾病之“痛”

在探索生命的奧秘和疾病的診療過程中，類器官技術(shù)正逐漸成為一顆璀璨的明星。類器官，顧名思義，是指一類由干細胞或器官祖細胞在體外通過特定方法培養(yǎng)出來的、具有類似真實器官結(jié)構(gòu)和功能的微型組織。它們由多種細胞類型組成，能夠自我更新和自我組織，從而在一定程度上模擬體內(nèi)器官的發(fā)育、功能和病理過程。與傳統(tǒng)2D細胞培養(yǎng)和動物實驗相比，類器官能更好地模擬細胞自然生理過程，提供更精確的人類疾病發(fā)育模型和更具臨床價值的研究結(jié)果。

“其實用最簡單的話來說，類器官技術(shù)就是為我們提供了一次實時觀測疾病發(fā)生過程的機會。試問，當有一天，我們能夠?qū)⒛[瘤侵襲人體的過程完全還原在世人面前，那么距離攻克它還會遙遠嗎？”中山大學附屬第一醫(yī)院精準醫(yī)學研究院副研究員劉純說道。而在數(shù)年如一日的時光里，她是這么說的，也是這么做的。自博士期間走進生物材料構(gòu)建腫瘤微環(huán)境等研究起，她便開始針對生物水凝膠的成膠機理展開了系統(tǒng)研究，不僅先后提出了以納米粒子主導(dǎo)水凝膠成膠的新概念，實現(xiàn)了對微環(huán)境內(nèi)（ECM）微觀結(jié)構(gòu)的精確控制，還另外創(chuàng)新發(fā)展了3D生物打印活細胞與類器官構(gòu)建技術(shù)，解決了傳統(tǒng)3D生物打印墨水機械性能與成膠過程難以調(diào)控的技術(shù)難題。

醫(yī)院走廊的小路蜿蜒，卻連接起實驗室與劉純心中彼岸。正是她及團隊每日的來往穿梭，才令一個個看起來到達不了的未來逐步被實現(xiàn)。

“走出去”，感受前沿底色

“這條賽道我真的是誤打誤撞‘闖’進來的！”劉純身為新時代科研的骨干力量，不經(jīng)意間散發(fā)出的自信與通達體現(xiàn)在其言談的方方面面。介紹起自己與醫(yī)工行業(yè)結(jié)緣的過程，她更是一度不吝拿出自己的肺腑之言：“其實我高考后擇校時故意選了離家很遠的一所學校，就是想‘走出去’，靠個人力量闖一闖、看一看，暫時‘逃離’父母的‘管轄圈’。所以我就注意到了坐落廣州的華南理工大學，再加上制藥工程又是當時的新興專業(yè)，我從專業(yè)名字覺得這應(yīng)該是能制出‘救命藥’的學科，能通過自己的雙手為大眾生命健康帶去些福利，沒有什么是比這個更具吸引力的了。”一番“深思熟慮”使她從我國最北邊跨越山海來到幾乎最南邊，一腳踏入醫(yī)工結(jié)合研究的道路。

“真正念了制藥工程專業(yè)之后我才發(fā)現(xiàn)跟我之前設(shè)想的完全不一樣，它是很面向工業(yè)的，連我們的學科都直接設(shè)在了化工學院，平常上課就像在讀一門徹頭徹尾的工科。”雖然被現(xiàn)實給予過一些小小震撼，但劉純多年之后也坦言：“其實仔細回想，我特別感謝這個時期。因為與工程學科的接觸其實對我來講是一次很好的訓(xùn)練，為我之后的職業(yè)生涯打下了非常牢固的地基?！辈粌H如此，在這段痛并快樂著的黃金歲月里，讓劉純深深感恩的，還有與“引路人”——時任華南理工大學研究生院常務(wù)副院長李忠教授——的相遇。“李老師真的是出現(xiàn)在我人生關(guān)鍵節(jié)點的一個人，可以說某種程度上他改變了我的職業(yè)發(fā)展軌跡?！眲⒓冋f。

2009年，本科生涯的結(jié)束同時為成績優(yōu)秀的劉純帶來了令旁人艷羨的保研機會。她也完全明白名額金貴且來之不易，但心底總有個“走出國門”的念頭暗暗驅(qū)動自己向著更大的世界、更遠的遠方探索尋覓。怎么辦？放棄意味著風險加劇，接受又一時間無法完全說服自己，揣著一份不知道哪里來的勇氣，劉純在這時找到了李忠教授詢問建議。令她完全沒有想到的是，李忠教授的態(tài)度沒有絲毫猶疑：“語言考試都考完了，你自己又有這個動力，有什么理由不去？”這時劉純才知道，李老師終其一生在做的一件事就是鼓勵所有有愿望、有動力的學生“走出去”，“因為只有這樣，才能更直觀地看到我國科技與國際最前沿的差距。這不是什么壞事。只有直面不足，才是彌補、解決它的第一步。而當留外學子帶著知識與技術(shù)回來的時候，就是大家振興中華、報效國家的時候”。這段發(fā)生于多年以前的懇談，至今仍然盤桓在劉純心中，化作慰藉疲憊的一股清泉。

書桌上沒有虛度的光陰，對劉純而言，留美的10年是砥礪前行的10年，也是快速成長的10年?！皣獾呐囵B(yǎng)模式確實跟國內(nèi)不太一樣，基本就是放養(yǎng)狀態(tài)，導(dǎo)師更像是‘老板’，提出方向之后就等著檢驗成果?！庇谑?，在獨自攻關(guān)、精益求精的錘煉下，醫(yī)工結(jié)合的種子通過浸潤、流傳，在劉純的心里深深扎根開了花。2016年，一份博士后招聘的廣告單徹底將她的命運與3D腫瘤模型，即類器官技術(shù)研究聯(lián)系在了一起。

“當時我的博士后導(dǎo)師拿到了一個體量很大的科研任務(wù)，與腫瘤病理相關(guān)。其中有一個環(huán)節(jié)就是要構(gòu)建體外類器官模型，但他是腫瘤研究出身，完全不懂工程方面的事。恰巧，我是偏工程背景，完全不懂腫瘤。他聽完我的經(jīng)歷之后表示對合作非常有信心，我也就抱著試一試的心態(tài)開啟了我的博士后研究?！贝舜魏献鞯某晒秋@而易見的：僅用了一年時間，他們便發(fā)表了項目相關(guān)的第一篇學術(shù)文章，直接指出了腫瘤入侵的關(guān)鍵性機理，即轉(zhuǎn)移是從腫瘤相關(guān)成纖維細胞開始的。

也是從這時起，劉純開始系統(tǒng)性思索生物材料構(gòu)建腫瘤微環(huán)境、組織工程支架及類器官等研究脈絡(luò)，“我覺得這個方向非常有趣，前景定然如日之升”。

“融起來”，實踐檢驗成色

2018年應(yīng)邀參加中山大學的招聘面試，2019年正式歸國，劉純對于祖國與家鄉(xiāng)的想念早已溢于言表，因此此間節(jié)奏被她刻意加快?！霸诤Ｍ饣貋硪淮伪容^麻煩，所以10年間我回來的次數(shù)屈指可數(shù)。”當她重新踏上祖國熱土，卻驚喜地發(fā)現(xiàn)我國科技已經(jīng)取得了長足進步，但憑借敏銳洞察力，她同時很快意識到，盡管科學家們付出了大量努力，但是現(xiàn)有生物3D打印技術(shù)仍然難以同時構(gòu)建復(fù)雜的宏觀結(jié)構(gòu)和可精細調(diào)控的微觀結(jié)構(gòu)。

群眾的痛點難點，就是劉純科研事業(yè)的發(fā)力點。在最近的一項國家自然科學基金青年項目中，她同團隊便將目光投向了排在中國女性癌癥發(fā)病率第一位的乳腺癌?！坝捎谀壳叭橄侔┕寝D(zhuǎn)移的機制尚不明確，它的臨床治療方案仍未有突破性進展，是亟待解決的臨床問題。其實并不是所有的骨轉(zhuǎn)移都會立即暴發(fā)二次腫瘤。臨床上，有20%～40%的患者在根治性切除原位腫瘤的幾年，甚至十幾年以后，出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移瘤。這是因為有一些乳腺癌細胞入侵骨微環(huán)境之后并沒有立即擴增形成轉(zhuǎn)移瘤，而是進入了一種增殖停滯的休眠狀態(tài)。這些休眠的癌細胞無法被目前的診斷手段識別，并且能夠逃避傳統(tǒng)化療的殺傷，像‘不定時炸彈’般潛伏幾個月到十幾年。越來越多的證據(jù)表明，這些在骨微環(huán)境中休眠癌細胞的激活，正是導(dǎo)致乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生和復(fù)發(fā)的元兇。然而，目前對于轉(zhuǎn)移癌細胞在骨微環(huán)境發(fā)生休眠的機制研究尚少，其關(guān)鍵的調(diào)控因素及調(diào)控機制尚不明確。也就是說，癌細胞進入骨微環(huán)境后的命運轉(zhuǎn)歸，究竟是增殖還是休眠，在此過程中骨微環(huán)境里的各種細胞起到了何種關(guān)鍵作用，目前尚未有明確答案?！眲⒓儗⒘㈨棻尘版告傅纴怼?/p>

基于此，劉純協(xié)同團隊在體外建立了仿生動態(tài)骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境模型，既包含了骨微環(huán)境中的各種細胞和基質(zhì)組成，又再現(xiàn)了組織3D微觀結(jié)構(gòu)，還能模擬微環(huán)境內(nèi)的血液流動，進而從時間和空間維度上，為深入研究早期骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中細胞間的相互作用及癌細胞休眠機制，提供一個組織仿生系統(tǒng)，實現(xiàn)細胞與微環(huán)境交互機制的可視化。研究將為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供新的治療靶點及體外篩藥平臺，對優(yōu)化骨轉(zhuǎn)移前期診斷和治療方法具有極其重要的臨床意義。此外，與中山大學第一附屬醫(yī)院肝外科合作，劉純還根據(jù)熱消融肝癌細胞的復(fù)發(fā)問題提供了相關(guān)的體外模型，以探究亞致死區(qū)細胞的復(fù)發(fā)機制。

“我很滿意現(xiàn)在的工作節(jié)奏。未來，我依舊想把團隊控制在‘五六個人、七八條槍’的狀態(tài)之下，規(guī)模雖小，合作卻要廣。只要有需求，我就愿意將技術(shù)貢獻到每一處增進大眾健康事業(yè)的關(guān)口之上?！闭缢辉缣と肟蒲械缆分畷r的所思所想：發(fā)文章是“面子”，謀福利才是“里子”，以醫(yī)工之“通”破解疾病之“痛”則是永恒的信仰。