黃褐斑的發(fā)病機制及中藥干預治療進展

[摘要]黃褐斑是臨床常見、易診難治的損容性皮膚疾病之一，中醫(yī)認為黃褐斑與肝、脾、腎密切相關，氣血不能上榮于面為主要病機。西醫(yī)認為與遺傳易感性、光損傷、激素水平變化等有關，但尚不完全明確。目前西醫(yī)治療方法眾多，常采用藥物治療、化學換膚及光電治療等。此外，中醫(yī)藥治法療效也可觀，主要有中藥內(nèi)服及外用、針刺及面部刮痧等。研究表明，中藥療法主要以調(diào)控體內(nèi)抗氧化、內(nèi)分泌及黑色素代謝為主，雖在一定程度上可以解釋部分作用機理，但仍未完全明確。因此，本文就近年來中藥對黃褐斑干預治療作用機制的研究做一綜述，以期對黃褐斑的治療提供新思路。

[關鍵詞]黃褐斑；發(fā)病機制；西醫(yī)治療；中藥干預治療

[中圖分類號]R758.4+2" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）03-0184-04

Pathogenesis of Chloasma and Progress of Chinese Medicine Intervention Treatment

BAI Xue， TANG Zhikun

（ Department of Cosmetic Dermatology， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， Shandong， China ）

Abstract： Chloasma is one of the common and difficult dermatological diseases. According to Traditional Chinese medicine， chloasma is closely related to liver， spleen and kidney， and qi and blood can not bloom on the surface as the main pathogenesis. Western medicine believes that it is related to genetic susceptibility， light damage， hormone level changes and so on， but it is not completely clear. At present， there are many treatment methods in western medicine， such as drug therapy， chemical skin changing and photoelectric therapy. In addition， the therapeutic effect of traditional Chinese medicine is also considerable， mainly including internal and external use of Traditional Chinese medicine， acupuncture and facial scraping， etc. Studies have shown that TCM therapy mainly regulates antioxidant， endocrine and melanin metabolism in vivo. Although the mechanism of action is explained to some extent， it is still not completely clear. Therefore， the author summarized the research on the mechanism of Chinese medicine intervention on chloasma in recent years in order to provide new ideas for the treatment of chloasma.

Key words： chloasma; pathogenesis; treatment of western medicine; Chinese medicine intervention treatment; summary

黃褐斑是一種慢性、獲得性面部色素增加性皮膚病，對稱分布于面頰、前額及下頜，深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片，易復發(fā)，難治愈［1］。雖治療方法繁多，但缺乏特效療法，并且該病發(fā)病率逐年上升，不僅影響外觀，對工作和生活也帶來一定影響。本文基于大量文獻研究，對黃褐斑發(fā)病機制及中藥干預治療進行如下綜述。

1" 中醫(yī)對黃褐斑的認識

1.1 中醫(yī)對黃褐斑發(fā)病機制的研究：黃褐斑中醫(yī)稱為“黧黑斑”“肝斑”，《難經(jīng)·二十四難》云：“手少陰氣絕，則脈不通…故面黑如黧，此血先死?！碧岢霾∫驗檠?。明代《外科正宗》云：“黧黑斑者，水虧不能制火，血弱不能華肉，以致火燥結成黑斑”，認為本病主要是由于水不能制火所致，即腎陰不足，肝腎同源，肝陰虛則肝陽上亢化火，虛火焦灼顏面，燥結成黑斑。清代《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》云：“黧黑如塵久始暗，原于憂思惱怒成?！闭J為憂思傷脾，惱怒傷肝，脾氣虛，無法化生水谷精微上榮于面，肝失疏泄，氣機郁滯，久郁化火，灼傷陰液，血行不暢，致顏面氣血失和，故成斑。

現(xiàn)代醫(yī)家基于古代醫(yī)家對本病認識的基礎上又提出了許多新的觀點，段亞亭認為黃褐斑的發(fā)生以脾虛為根本，脾虛則氣血化生不足，不能榮養(yǎng)顏面，可生黃褐斑［2］。艾儒棣提出臟腑、氣血功能失調(diào)是產(chǎn)生黃褐斑的根本原因，氣血虧虛，肌膚失養(yǎng)，肝腎之陰受損，肝郁氣滯，氣血阻于肌膚所致［3］。張豐川提出腎虛血瘀為黃褐斑的核心病機。腎虛水虧，火燥內(nèi)結成黑斑，血行不暢致瘀，瘀血內(nèi)停新血不生，肌表失養(yǎng)，故成斑［4］。范瑞強認為本病因肝郁導致氣滯、血瘀為主要病機，氣滯血瘀致顏面氣血失和而生斑［5］。唐志坤等［6］認為黃褐斑發(fā)病本于肝腎陰虛，水不制火，血弱不能榮華于肌膚，則生斑。

1.2 中醫(yī)治療黃褐斑的進展：中醫(yī)治療黃褐斑的方法較多，如中藥干預療法（內(nèi)服和外用）、除藥物以外的其他療法，在中醫(yī)辨證論治的指導下，結合患者體質(zhì)及伴隨癥狀，選用適宜的治療方法，以下簡單贅述一下臨床常用的除藥物以外的治療方法。

1.2.1 針刺療法：在治療黃褐斑中醫(yī)外治法中針刺療法應用最廣泛，蔡俊安選取60例黃褐斑患者，治療組30例患者予以局部圍刺皮損處，配合針灸合谷、曲池、三陰交、梁丘、太沖、血海、足三里等穴位，治療組總有效率達92.85%［7］。針刺局部能夠疏通經(jīng)絡之氣，促進氣血運行而淡斑，配合辨證遠端取穴，調(diào)和所在臟腑經(jīng)絡的氣血。

1.2.2 面部刮痧：面部刮痧是在經(jīng)絡學說的指導下，用刮痧板對面部色斑及穴位處進行規(guī)律的手法刮擦，起到通經(jīng)絡，活血化瘀的作用。丁一帆［8］將黃褐斑患者隨機分為兩組，對照組單純予口服維生素C和維生素E，觀察組在此基礎上添加面部刮痧治療，結果顯示對照組總有效率為77.78%，觀察組為95.56%，表明面部刮痧治療黃褐斑臨床效果顯著。

1.2.3 穴位注射：穴位注射是穴位中注射藥物（中藥提取物、維生素、氯化鈉等西藥）來刺激穴位、經(jīng)脈起到治療疾病的作用。楊彥茹等［9］研究發(fā)現(xiàn)，給予黃褐斑患者足三里、三陰交、曲池穴分別注射丹參注射液，同時口服血府逐瘀湯加減方。結果總有效率可達86.11%，治療效果明顯優(yōu)于單用中藥口服，可達到陰陽平衡、氣血貫通、榮養(yǎng)頭面、清除色斑的作用。

2" 西醫(yī)對黃褐斑的認識

2.1 西醫(yī)對黃褐斑發(fā)病機制的研究：西醫(yī)對黃褐斑病因及發(fā)病機制的研究不斷更新，據(jù)目前的研究表明，與光損傷、遺傳易感性、激素水平變化、皮膚屏障功能受損、血管因素、炎癥反應、精神因素及氧化應激等有一定關系。

2.1.1 光損傷：日光照射被認為是誘發(fā)和（或）加重黃褐斑的重要因素之一［10］。UVB照射影響原代黑素細胞和Hacat細胞黑色素表達水平，進一步研究發(fā)現(xiàn)UVB通過激活酪氨酸酶活性和引起黑素細胞刺激素蛋白高表達進而增加黑色素合成，最終引起皮膚色素沉著［11］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，可見光同樣也可引起黃褐斑的發(fā)生。在深膚色人群中，持續(xù)的藍光照射通過刺激視蛋白3誘導小眼畸形相關轉錄因子的磷酸化，增加酪氨酸酶和多巴色素互變異構酶等黑色素合成酶，最終引起黑色素沉著［12］。

2.1.2 遺傳易感性：黃褐斑有一定的家族和種族的遺傳易感性，研究發(fā)現(xiàn)所有種族均有罹患黃褐斑的風險，但亞裔、印度裔、拉丁美洲和非裔美國人患病率更高［13］。在巴西研究的302例患者中，56%的患者有家族史［14］。新近研究發(fā)現(xiàn)，microRNA參與黃褐斑的形成，其通過與mRNA特異性結合后阻斷翻譯過程或促進轉錄物降解來發(fā)揮作用。發(fā)現(xiàn)miR-675低表達，表達升高的有小眼畸形相關轉錄因子及鈣黏蛋白11，促使黑色素生成及基底膜帶破壞［15］。

2.1.3 激素水平變化：性激素水平的變化是黃褐斑發(fā)病的重要因素，其中雌激素與孕激素水平與之關系最密切。研究顯示，服用長效避孕藥的女性中有8%～34%會出現(xiàn)黃褐斑［16］。張偉龍等［17］提出妊娠時，體內(nèi)雌激素、孕激素、垂體黑素細胞刺激素分泌增多，黑素細胞分泌黑素顆粒受雌激素刺激，黑素顆粒轉運和擴散受孕激素推動，黑素細胞的功能活躍受垂體黑素細胞刺激素推動。

2.1.4 皮膚屏障功能受損：本葛西健一郎提出黃褐斑的形成與皮膚屏障受損存在很大的聯(lián)系。皮膚屏障包括表皮屏障、基底膜屏障和真皮層屏障［18］。當基底膜屏障受損后，真皮彈力纖維變性，血管增生，黑色素顆粒滲透增加，進而進入真皮堆積而誘發(fā)黃褐斑［19］。

2.1.5 血管因素：近年來的研究發(fā)現(xiàn)，血管改變可能是黃褐斑的發(fā)病原因之一。黃駿等發(fā)現(xiàn)大部分黃褐斑患者伴有血管改變，包括血管數(shù)量和血管形態(tài)改變，認為血管改變和黑色素改變共同參與黃褐斑的發(fā)病過程［20］。朱麗萍等［21］選取8例黃褐斑患者的皮損組織用透射電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)8例患者均在真皮淺層觀察到輕中度的毛細血管擴張，提示毛細血管擴張可能引發(fā)或加重黃褐斑。

2.1.6 炎癥反應：局部炎癥反應參與黃褐斑發(fā)病越來越引起人們關注。國外有研究者調(diào)查了197例黃褐斑患者，分為炎癥組和非炎癥組，炎癥組占25.4%，選取其中10例炎癥組、9例非炎癥組皮損處和相鄰正常皮膚CD68、CD117和白細胞共同抗原（LCA）等表達，炎癥組基底層色素沉著明顯，噬黑素細胞數(shù)目及炎性細胞浸潤程度顯著升高，提示炎癥反應參與黃褐斑發(fā)?。?2］。UV可誘導黑素細胞旁分泌腫瘤壞死因子-a、白細胞介素-1等因子，影響黑素細胞存活的微環(huán)境，通過炎癥途徑誘發(fā)色素沉著［23］。

2.1.7 精神因素：現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑的發(fā)生與人的情緒反應密切相關。陳勁琳［24］對咸寧地區(qū)120例黃褐斑患者進行問卷調(diào)查并分析，發(fā)現(xiàn)負面情緒相關患者103例（85.8%）。不良情緒可能刺激下丘腦-垂體而引起黑素聚集激素，a-促黑素細胞激素的釋放增多，導致黑素細胞分化增殖［25］。

2.1.8 氧化應激：近年來，氧化應激即體內(nèi)的氧化與抗氧化失衡，在黃褐斑發(fā)病機制中的作用越來越引起學者們的關注。正常情況下，細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡中，當皮膚暴露在紫外線下過長時間或者過于強烈地照射時，細胞氧化應激失衡，氧自由基過量生成、抗氧化酶活性降低，導致色素積累，直接影響黃褐斑的形成［26］。氧化應激反應血清中的MDA水平增高從而對細胞膜造成損傷，破壞局部細胞結構進一步促進皮膚損傷的發(fā)展［27］。

此外，還與化妝品、皮膚表面的微量元素及微生態(tài)等相關，這些因素都能誘發(fā)或加重黃褐斑。

2.2 西醫(yī)治療黃褐斑的進展：基于黃褐斑的發(fā)病機制復雜及易復發(fā)的特性，治療仍具挑戰(zhàn)性。治療方法包括藥物治療、化學換膚、光電治療等，臨床比較常用的是藥物療法和光電療法。

藥物治療主要是影響色素形成相關酶的作用，使黑色素生成減少，達到治療目的。包括系統(tǒng)藥物治療及外用藥物治療等。單獨使用療效欠佳，通常作為輔助療法治療黃褐斑。系統(tǒng)藥物包括氨甲環(huán)酸、谷胱甘肽、維生素類等，氨甲環(huán)酸屬于抗纖溶止血的一種，可競爭性抑制酪氨酸酶，減少黑色素合成，緩解色素沉著，研究顯示其可顯著降低性激素水平及改善氧化應激水平，是重要的治療黃褐斑的輔助藥物［1，28］，但是其有腸道反應，也會影響女性黃褐斑患者的月經(jīng)量。谷胱甘肽中的活性巰基結合酪氨酸酶的銅離子后，可抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，也可對細胞的代謝過程造成影響，加快色素細胞的代謝［29-30］。可清除患者體內(nèi)自由基，可有效調(diào)節(jié)機體氧化應激反應，抑制疾病進展［31］。但是有口腔不適、皮疹、胃腸道反應等不良反應［32］。維生素C與維生素E都屬于抗氧化劑，兩者聯(lián)合應用可增強療效［1］。外用藥物常用的有氫醌乳膏，是競爭性酪氨酸酶抑制劑，可抑制黑色素生成并改善黃褐斑皮損［15］。具有一定的抗氧化作用，但是它對皮膚有一定的刺激作用，會導致患者皮膚的屏障功能受損［33］。

隨著醫(yī)療技術的進步，光電療法治療黃褐斑已成為目前的研究熱點，臨床比較常用的有無針水光、強脈沖光等，起效快、不留瘢痕，逐漸成為黃褐斑的常規(guī)治療方法。無針水光是應用短波電磁脈沖技術，將透明質(zhì)酸、維生素C等物質(zhì)瞬間爆破成納米的微滴，將納米級液體以220 m/s的速度通過皮膚自然通道直接注入皮膚真皮層，以達到顯著的臨床療效；維生素C導入，可使局部得到較高濃度的維生素C，大大提高了皮膚增白的效果；透明質(zhì)酸可以改善皮膚營養(yǎng)代謝，在保濕的同時又是良好的透皮吸收促進劑，與維生素C配合使用，可以促進維生素C的吸收［34］。強脈沖光又稱光子嫩膚，通過光熱解原理對皮膚表面黑色素結構進行損毀，使黑色素降解、脫落，且還能有效改善真皮的炎癥，凝固擴張的毛細血管，促進組織的修復［35-36］。但上述治療都有改善當前癥狀的特點，中醫(yī)上稱為“治標不治本”，并不能改變復發(fā)的特點。

3" 中藥干預治療

近年來，中藥干預治療黃褐斑發(fā)揮著舉足輕重的作用。在中醫(yī)理論的指導下，臨床醫(yī)生認為黃褐斑多與肝、脾、腎及氣血失和等密切相關，治療方法眾多，常用桃紅四物湯加減、參苓白術散、六味地黃丸、逍遙散等內(nèi)服［37］、中藥面膜外用或聯(lián)合療法。中藥干預治療黃褐斑的作用機制主要有抗皮膚光老化、調(diào)節(jié)性激素、修復皮膚屏障、調(diào)節(jié)血管因素、改善炎癥反應、調(diào)控精神因素、干預氧化應激及黑色素代謝等。

3.1 抗皮膚光老化：皮膚光老化是指長期日光紫外線照射導致皮膚干燥松弛、皺紋增多、色素沉著異常等皮膚衰老癥狀［38］。中藥主要通過調(diào)節(jié)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3在真皮中的含量發(fā)揮抗光老化的作用，研究顯示六味地黃加味湯（丹參、益母草、冬瓜子、白蒺藜、黃芩、白芷、熟地黃、山茱萸、澤瀉、山藥、牡丹皮、白茯苓）可補腎滋陰，化瘀生新消斑。西醫(yī)認為通過降低真皮中MMP-1、MMP-3的含量來治療黃褐斑，方中黃芩中的黃芩苷可抑制UVB引起的小鼠皮膚增厚和MMP-1、MMP-3異常表達，抗光老化；地黃中的毛地黃酮可調(diào)節(jié)MAPKs通路AP-1的活化，從而抑制MMP-1表達，對光老化有抑制作用［39-40］。

3.2 調(diào)節(jié)性激素：中醫(yī)學認為肝藏血主疏泄，肝瘀則血瘀，血瘀生斑，所以治療需要疏肝理氣，化瘀消斑。中藥通過調(diào)節(jié)性激素水平來發(fā)揮療效，主要調(diào)節(jié)促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）孕激素（P）等。當歸芍藥散中醫(yī)認為有養(yǎng)血調(diào)肝的作用，西醫(yī)認為其可通過刺激濾泡殘余分泌功能來增加T含量，通過促進排卵前黃體酮分泌，來降低FSH、LH、E2的分泌含量，起到治療效果［41］?？诜叻郊訙p（柴胡、香附、當歸、益母草、赤芍、郁金、絲瓜絡、陳皮）疏肝理氣，調(diào)沖消斑，西醫(yī)通過降低血清中E2、FSH，提高T水平治療黃褐斑，其中因香附提取物中含有的揮發(fā)油有雌激素樣活性，可協(xié)助內(nèi)源性激素產(chǎn)生反饋機制進行調(diào)節(jié)，益母草中含生物堿可產(chǎn)生與垂體后葉素類似生理作用［42］。

3.3 修復皮膚屏障：中藥通過外用修復皮膚屏障治療黃褐斑，療效甚佳。丹白涂膜劑（丹參、白芷、白附子、茯苓、白鮮皮、白及、僵蠶、白薇、白蒺藜、防風）具有活血化瘀消斑，祛風潤膚的功效，丹參活血化瘀，白芷、白附子、茯苓、白鮮皮等外用具有美白祛斑作用?，F(xiàn)在藥理研究顯示其能夠明顯增加皮膚角質(zhì)層含水量，降低經(jīng)皮失水量，修復皮膚屏障功能，并且減少皮損處黑色素含量，方中白芷、白及等成分可促進角質(zhì)細胞生長分化，修復皮膚屏障［43］。

3.4 調(diào)節(jié)血管因素：中藥通過降低血液黏度、減小紅細胞壓積、降低紅細胞聚集指數(shù)，調(diào)節(jié)血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等發(fā)揮治療作用。消斑飲（菟絲子、山藥、熟地黃、枸杞子、當歸、桃仁、紅花、丹參、茯苓、澤瀉、桂枝、浮萍）具有補腎活血、化瘀消斑的功效，枸杞子、熟地黃、山藥都具有補腎作用，菟絲子、當歸、桃仁具有補腎養(yǎng)血活血，桃仁、紅花可活血化瘀。而藥理顯示其可有效減輕皮損，上調(diào)血清VEGF水平，降低血液黏稠度，其中當歸、丹參可擴張血管，降低血液黏度，改善血流狀況［43-45］。

3.5 改善炎癥反應：中藥在改善皮膚炎癥反應方面也很突出，研究發(fā)現(xiàn)COX-2是誘導皮膚炎癥反應重要的細胞因子，與黃褐斑皮膚疾病的發(fā)病相關。加味當歸芍藥散可調(diào)節(jié)黃褐斑患者COX-2的表達，進而減輕皮膚的炎癥反應［46］。段亞亭教授認為黃褐斑的病因是脾臟功能減退，或兼肝腎功能失調(diào)［2］。方中白術益氣健脾，減少水濕生成，茯苓、澤瀉可利水滲濕減少水濕停蘊肌膚，當歸、川芎、益母草、紅花活血祛瘀，熟地、枸杞子益腎養(yǎng)血。通過治療使患者脾胃臟腑氣機調(diào)和，水濕、瘀血消除，肌膚氣血、津液運行順暢，肌膚得到氣血津液滋養(yǎng)則面斑漸除。

3.6 調(diào)控精神因素：調(diào)查發(fā)現(xiàn)包括肝郁氣滯型黃褐斑患者的發(fā)病與焦慮、抑郁相關，逍遙散加減對此型患者效果好［47］。逍遙散具有疏肝解郁，健脾祛濕的功效，其中柴胡為君，疏理肝氣使其條達舒暢。抑郁癥患者存在下丘腦—垂體—腎上腺軸功能的持續(xù)亢進，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮濃度增高，加味逍遙散能下調(diào)上述激素水平，改善抑郁癥狀［48］。

3.7 干預氧化應激：中藥通過干預體內(nèi)氧化應激發(fā)揮治療黃褐斑的作用，主要涉及干預體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、過氧化物酶（CAT）、過氧化脂（LPO）、總巰基（-SH）、一氧化氮（NO）及體表谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等。桃紅四物湯通過降低血清中MDA含量，提高SOD，CAT活力發(fā)揮治療黃褐斑的作用，其中當歸具有降低MDA水平的作用［49］。

3.8 調(diào)控黑色素代謝：中藥能抑制酪氨酸酶活性，控制黑色素的代謝。祛斑湯（柴胡、當歸、菟絲子、益母草、川芎、丹參、白茯苓、白芷、白僵蠶、枸杞子、制首烏、桑白皮）可疏肝解郁，活血化瘀，方中柴胡疏肝理氣，川芎、當歸、丹參、益母草養(yǎng)血活血。研究證實可抑制人表皮角質(zhì)永生化細胞（HaCat）、黑素細胞增殖，抑制 HaCat 細胞干細胞因子（SCF）蛋白的表達和黑素細胞（C-kit）受體蛋白的表達，下調(diào)紫外線對HaCat細胞、黑素細胞SCF、C-kit蛋白表達的促進作用［50］。

4" 小結

黃褐斑發(fā)病機制目前尚未完全清楚。中醫(yī)認為與肝、脾、腎及氣血不和關系密切。現(xiàn)有的西醫(yī)治療方法眾多但效果欠佳，復發(fā)率高，存在不良反應。近年來中藥干預治療黃褐斑已被廣泛關注與研究，無論中藥內(nèi)服與外用，均以探究對體內(nèi)抗氧化、性激素及黑色素代謝相關指標的影響為主，其他方面還未有進一步涉足，如對網(wǎng)絡藥理學的深入研究，以便做到中藥對疾病的靶向、精準治療。

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[收稿日期]2023-06-14

本文引用格式：白雪，唐志坤.黃褐斑的發(fā)病機制及中藥干預治療進展[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（3）：184-188.